Degludec: den nye ultralange insulinanalog

På trods af de mange beviser, der viser vigtigheden af en stram glykæmisk kontrol i forebyggelsen af kroniske komplikationer ved diabetes mellitus (DM), er det fortsat en vanskelig opgave at nå de mål, der anbefales i Diabetesforeningernes retningslinjer. Blandt de årsager, der foreslås som forklaring på denne kliniske udfordring, er faktorer relateret til sygdommen, såsom DM’s progressive karakter, og faktorer relateret til patienterne, såsom mangel på ordentlig diabetesuddannelse og følgelig dårlig overholdelse af behandlingen og selvforvaltning. Desuden har insulinadministration ad subkutan vej i sig selv begrænsninger, som sammen med insulinformuleringernes farmakokinetiske (PK) profil ikke gengiver de fysiologiske mønstre for insulinsekretion .

Insulinbehandling har udviklet sig meget i de sidste ca. 40 år; startende med urene insulinpræparater fra kvæg og svin til de meget rensede (monokomponentinsuliner) og til humaniseret svineinsulin, var det først i slutningen af 70’erne, med fremkomsten af rekombinant DNA-teknologien, at insulin kunne biosyntetiseres. Rekombinant-DNA-teknologien banede vejen for syntese af insulinanaloger, molekyler, der indeholder omlægninger i aminosyrernes position for at ændre insulinets PK-profil og bedre efterligne prandial (hurtigtvirkende insulinanaloger) og basal (insulinanaloger med forlænget virkning) insulinsekretion .

Det første vellykkede forsøg på at forlænge virkningen af opløseligt korttidsinsulin var dets ikke-kovalente binding til protamin, hvilket mindskede dets opløselighed ved fysiologisk pH og forsinkede dets absorption fra det subkutane væv, hvilket resulterede i mellemvirkende NPH-insulin (neutralt protamin Hagedorn) med mellemvirkning. Tilsætning af varierende mængder zinksalte uden protamin reducerer også insulinets opløselighed og gav anledning til Lente-familien af insulin . De største ulemper ved disse langtidsvirkende formuleringer er den betydelige inter- og intrapatientvariabilitet, som tegner sig for en stor del af de daglige glykæmiske udsving fra dag til dag, deres markante sted- og dosisafhængige effektvariation og variationen i forbindelse med omfanget af resuspension før injektion . Alle disse begrænsninger kombineret med insulinbehandlingens iboende evne til at forårsage hypoglykæmi og vægtøgning stimulerede udviklingen af de nye insulinanaloger, glargin og detemir. Glargin (IGlar) er en di-arginylinsulinanalog, hvis isoeletriske punkt steg fra 5,4 til en neutral pH-værdi med deraf følgende udfældning på injektionsstedet, forsinket absorption og forlænget virkning. Detemirs forlængelsesmekanisme indebærer sletning af Thr B30 og kovalent acylering af Lys B29, hvilket bestemmer insulins reversible binding af insulin til albumin, forsinket absorption og forlænget virkning .

Struktur og egenskaber, der ligger til grund for mekanismen for insulinprotraktion i degludec-formuleringen

Under synteseprocessen i pancreatiske β-celler associerer insulinmolekyler sig selv til dimerer, der i tilstedeværelse af zink samles til hexamerer (bestående af tre dimerer arrangeret omkring to zinkioner), hvilket muliggør en effektiv lagring i de sekretoriske granula. Efter exocytose dissocierer fortynding straks hexamerne i dimmere og derefter i de biologisk aktive monomerer . Disse egenskaber ved dannelse og dissociation af hexamere udnyttes til farmaceutisk udvikling af insulinanaloger med henblik på at fremskynde eller nedsætte den hastighed, hvormed insulin forlader det subkutane injektionssted til blodbanen .

Den nye ultralange insulinanalog Degludec (IDeg) har samme aminosyresekvens som humant insulin bortset fra fjernelse af threonin i position 30 i B-kæden (Des-B30, “De”) og tilknytning, via en glutaminsyre-linker (“glu”), af en 16-carbon fedtsyre (hexadecanoic diacid, “dec”) til lysin i position 29 i B-kæden (fig. 1). I IDeg-formuleringen bestemmer tilstedeværelsen af zink og resorcinol dannelsen af hexamere, og tilstedeværelsen af zink og phenol bestemmer dannelsen af dihexamere. Efter IDeg-injektion fremmer phenoludtømning selvassocieringen af dihexamere til lineære multihexamere, som udfældes i det subkutane væv (fig. 2). Acyleringen af lysin B29 deltager også i protraktionsmekanismen og muliggør binding til albumin i blodbanen, ligesom insulin detemir . Langsom dispersion af zinkioner fra det subkutane depot giver mulighed for en meget forudsigelig gradvis dissociation til insulinmonomerer, som opfører sig nøjagtigt som humant insulin med hensyn til insulinreceptorbinding og -aktivering og de efterfølgende metaboliske virkninger. Efter IDeg-injektion stiger insulinkoncentrationerne straks, men svagt, og den maksimale plasmakoncentration (Cmax) opnås efter 10-12 timer; den gennemsnitlige terminale halveringstid (t1/2) på 17-25 timer er næsten dobbelt så lang som for IGlar, som hidtil har været den længst virkende insulinanalog (fig. 1) .

Strukturformlen for insulin degludec. Tilpasset fra Reference

I opløsningsmiddelforholdene i insulin degludec-formuleringen bestemmer tilstedeværelsen af zink og resorcinol dannelsen af hexamere, og tilstedeværelsen af zink og phenol bestemmer dannelsen af dihexamer (øverste panel). I det subkutane væv efter injektion af insulin degludec fremmer phenoludtømning selvassocieringen af dihexamere til dannelse af lineære multihexamere, som vil udfælde (nederste panel). De sorte søjler mellem degludec-hexamere repræsenterer acylmodifikationen af LysB29. Tilpasset fra Reference (Steensgaard et al.)

IDeg-koncentrationer opnår steady state efter 2-3 dage med en gang daglig administration uden yderligere akkumulation derefter, fordi den dagligt injicerede dosis fra dette tidspunkt er lig med den dagligt eliminerede mængde insulin, når gentagne tilsvarende doser administreres med passende intervaller .

Med hensyn til intraindividuel variabilitet har insulinanalogerne IGlar og detemir allerede en lavere variabilitet inden for en forsøgsperson end NPH, som påvist af Heise et al. hos patienter med type 1-diabetes (T1D) fordelt i tre grupper, der fik hver af disse langtidsvirkende formuleringer (0,4 U/kg en gang dagligt på fire identiske forsøgsdage) under euglykæmiske clamp-betingelser. Variationskoefficienten (CV) for det farmakodynamiske endepunkt GIR-AUC (0-24h) (areal under kurven for glukoseinfusionshastigheder fra 0-24h) var 68 % for NPH, 48 % for IGlar og 27 % for detemir . Heise et al. sammenlignede også den intraindividuelle variabilitet mellem IDeg og IGlar hos T1D-patienter, nu under steady-state-betingelser (hvilket kan forklare de forskellige resultater, der er observeret for IGlar), i 24-timers euglykæmiske clamps udført på den 6., 9. og 12. behandlingsdag med 0,4 U/kg af hvert af insulinpræparaterne. CV for GIR-AUC (0-24 timer) var 20 % for IDeg og 82 % for IGlar (fig. 3); denne forskel hænger sandsynligvis sammen med deres forskellige protraktionsmekanisme; IDeg multihexamere på injektionsstedet dissocieres langsomt for at frigive monomerer, mens IGlar mikroudfældninger dannet på injektionsstedet skal opløses igen før absorption, en proces, der i sagens natur er variabel.

Dag-til-dag variabilitet i den glukose – sænkende effekt af insulin degludec (IDeg) og insulin glargin (IGlar) over 24 timer ved steady state som vist ved variationskoefficienten (CV) for det farmakodynamiske endepunkt (areal under kurven for glukoseinfusionshastigheder fra 0-24 timer). Tilpasset fra Reference (Heise et al.)

De kliniske implikationer af ovennævnte farmakodynamiske og PK-egenskaber for IDeg ved steady-state er dosering én gang dagligt, hvilket resulterer i et lavt peak: nadir-forhold og deraf følgende mindre variabilitet i virkningen og plasmakoncentrationer, der er mindre kritisk afhængige af tidspunktet for injektionerne, hvilket giver mulighed for fleksibilitet i dosistiming .

Klinisk udviklingsprogram (BEGIN)

Det kliniske udviklingsprogram for IDeg omfattede 3 terapeutiske eksplorative forsøg af kort varighed (6-16 uger) og 9 terapeutiske konfirmationsforsøg af længere varighed (26-52 uger). De primære mål med forsøgene var at bekræfte effektiviteten af IDeg administreret en gang dagligt med hensyn til at kontrollere glykæmien (ændring fra baseline i HbA1c). Tabel 1 opsummerer de undersøgelser, der er gennemført med T2D (6 undersøgelser; n =2733, der modtog IDeg, og n =1343, der modtog aktive komparatorer) og med T1D (3 undersøgelser; n =1104, der modtog IDeg, og n =474, der modtog aktive komparatorer). Alle konfirmationsforsøg var randomiserede, kontrollerede, parallelgruppe-, åbne, multicenter-, multinationale og treat-to-target-forsøg, hvor IDeg blev sammenlignet med en aktiv komparator; 5 af de konfirmationsforsøg (3 i T1D og 2 i T2D) blev forlænget i yderligere perioder på 26 eller 52 uger for at evaluere langtidssikkerheden. Et forsøg med T1D og et forsøg med T2D omfattede en tredje behandlingsarm, hvor IDeg blev administreret om morgenen og om aftenen på skiftende dage (Fixed Flexible dose schedule) med det formål at evaluere virkningen af ekstreme dag-til-dag-variationer i doseringsintervallerne (fra 8-12 timer til 36-40 timer).

Inklusionskriterierne vedrørende antidiabetisk behandling og sygdomsvarighed (gennemsnit på 17,3 år for T1D og 10,5 år for T2D) sikrede, at alle forsøgspersoner var berettigede til intensiveret behandling. Grænserne for HbA1c var 7,0 eller 7,5 til 10 eller 11,0 % (gennemsnit 7,8 % for T1D og 8,4 % for T2D), og de øvre grænser for kropsmasseindeks (BMI) var 35,0 for T1D og 40,0 kg/m2 for T2D (undtagen i forsøg 3586, der omfattede asiatiske forsøgspersoner, for hvem den øvre grænse var 35,0 kg/m2, og forsøg 3672, hvor den øvre grænse var 45,0 kg/m2). Insulin-naive patienter med T2D startede en gang daglig basalinsulin i en dosis på 10 U/dag, mens der hos insulinbehandlede forsøgspersoner blev anbefalet en overførsel fra enhed til enhed, med justeringer udført efter investigators skøn.

De ændringer i HbA1c, der blev observeret i de terapeutiske konfirmationsforsøg, er vist i fig. 4. IDegs effektivitet blev påvist hos T1D- og T2D-patienter på tværs af forskellige alders-, BMI- og etniske grupper og i kombination med forskellige OAD’er. Den faste fleksible doseringsskema var lige så effektivt som IDeg doseret hver dag om aftenen både hos T1D- og T2D-patienter. Hyppigheden af bekræftet natlig hypoglykæmi var lavere med IDeg end med IGlar hos T2D (fig. 5), mens der ikke blev observeret nogen signifikante forskelle hos T1D-patienter, denne analyse blev sandsynligvis påvirket af det lave antal alvorlige natlige episoder observeret langs de kliniske forsøg .

Middelværdier for HbA1c observeret i de 9 terapeutiske konfirmationsforsøg ved baseline og ved forsøgets afslutning (EOT) for insulin degludec (IDeg) og sammenlignelige stoffer (insulin glargin, undtagen i forsøg 3585 og 3580 ). FF: fast fleksibelt skema; OAD’er: orale antidiabetiske lægemidler; T1D: type 1-diabetes; T2D: type 2-diabetes. Tilpasset fra Reference

Frekvensen af bekræftet natlig hypoglykæmi (mellem 00:01 og 5:59 om morgenen) med insulin degludec (IDeg) og komparatorer (insulin glargin, undtagen i forsøg 3580 ) hos type 2-diabetespatienter, der deltog i 6 terapeutiske konfirmationsforsøg. FF: fast-fleksibel tidsplan; PYE: patientår af eksponering; T1D: type 1-diabetes; T2D: type 2-diabetes. Tilpasset fra Reference

Risikoen for hypoglykæmi hos T2D-patienter blev desuden evalueret i en metaanalyse af 5 konfirmatoriske forsøg (3582, 3579, 3672, 3672, 3586, 3668), der tog hensyn til den undergruppe af forsøgspersoner, der havde brug for høje basalinsulindoser (>60 U) ved undersøgelsernes afslutning (n = 795 patienter, der modtog IDeg, versus n = 374, der modtog IGlar i 26 eller 52 uger). Patienterne i de to behandlingsarme opnåede lignende gennemsnitlige HbA1c-værdier (7,2 %), mens det gennemsnitlige fastende plasmaglukose var signifikant lavere med IDeg (115,4 mg/dL) end med IGlar (119,8 mg/dL, P = .04). Der blev observeret lavere rater af samlede bekræftede hypoglykæmiske episoder og natlige bekræftede hypoglykæmiske episoder med IDeg sammenlignet med IGlar (P .01) .

Resultaterne af 3 konfirmatoriske forsøgsudvidelser er for nylig blevet offentliggjort. I forsøg 3579 (BEGIN Once Long) gennemførte 505 af de 773 randomiserede insulin-naive T2D-patienter med insulin 104 ugers undersøgelse (52 ugers hovedundersøgelse + 52 ugers forlængelsesperiode). Det gennemsnitlige HbA1c faldt fra 8,1 ± 0,8 % og 8,2 ± 0,8 % ved baseline til 7,0 ± 0,9 % og 6,9 ± 0,8 % efter 104 uger med henholdsvis IDeg og IGlar. De samlede bekræftede hypoglykæmierater var ens mellem IDeg og IGlar, når man betragter hele forsøgsperioden, men natlig bekræftet hypoglykæmi var 43 % lavere med IDeg ved udgangen af 104 uger (rate ratio på 0,57, 95 % konfidensinterval 0,40-0.81, P = .002) samt alvorlig hypoglykæmi (RR på 0,31, 95 % CI 0,11-0,85, P = .023) .

I forsøg 3583 (BEGIN Basal-Bolus Type 1) gennemførte 469 af de 629 randomiserede T1D-patienter 104 uger af undersøgelsen (52 ugers hovedundersøgelse + 52 ugers forlængelsesperiode). Det gennemsnitlige HbA1c faldt fra 7,7 % ved baseline i begge grupper til 7,4 % og 7,5 % efter 104 uger med henholdsvis IDeg og IGlar; disse resultater blev opnået med patienter i IDeg-behandlingsarmen, der modtog 12 % mindre basalinsulin og 9 % mindre samlet daglig insulin end patienter i IGlar-behandlingsarmen (P < .01). De samlede bekræftede hypoglykæmierater var ens mellem IDeg og IGlar, når man betragter hele forsøgsperioden, men natlig bekræftet hypoglykæmi var 25 % lavere med IDeg ved udgangen af 104 uger (RR på 0.75, 95 % CI 0,59-0,95, P = .02) .

Sidst i forsøg 3770 (BEGIN: Flex T1) blev den faste fleksible dosisplan for IDeg sammenlignet med IDeg eller med IGlar, begge givet på samme tidspunkt dagligt i 26 uger til T1D-patienter. I forlængelsesperioden på 26 uger blev alle IDeg-patienter overført til et frit fleksibelt skema (Free-Flex; dosering tilladt på et hvilket som helst tidspunkt af dagen) og sammenlignet med patienter, der fortsatte med IGlar. Det gennemsnitlige HbA1c faldt fra 7,7 % ved baseline i alle tre grupper med henholdsvis -0,40 %, -0,41 % og -0,58 %-point med IDeg Fixed Flexible, IDeg og IGlar ved uge 26. Ved afslutningen af forlængelsesperioden var HbA1c 7,6 % i IDeg Free Flex-behandlingsarmen og 7,5 % i IGlar-behandlingsarmen, og de gennemsnitlige daglige basal-, bolus- og samlede insulindoser var lavere med henholdsvis 4 %, 18 % og 11 % med IDeg Free Flex. Raterne af bekræftet og alvorlig hypoglykæmi var ens i de tre grupper efter 26 uger, men natlig bekræftet hypoglykæmi var lavere med IDeg Fixed Flex end med IGlar (med 40 %) og IDeg (med 37 %). Ved uge 52 var natlig bekræftet hypoglykæmi 25 % lavere med IDeg Free-Flex end med IGlar (P = .026) .

Selv med hensyn til IDeg og hypoglykæmi har en dobbeltblind randomiseret crossover-undersøgelse med trinvis hypoglykæmisk clamp vist, at symptomatiske og kognitive reaktioner på induceret hypoglykæmi samt den tid, der kræves til glykæmisk genopretning, er ens mellem IDeg og IGlar, hvilket bekræfter IDegs sikkerhedsprofil med hensyn til hypoglykæmisk opmærksomhed .

Anvendelse i særlige populationer

Evalueringen af PK-profilen af IDeg efter en enkelt dosis hos diabetiske og ikke-diabetiske personer med normal leverfunktion og let (Child-Pugh grad A), moderat (Child-Pugh grad B) eller svær (Child-Pugh grad C) leverfunktionsnedsættelse viste ingen forskelle i AUC120-h af plasmatisk IDeg-koncentrationstidskurve, i Cmax og i den tilsyneladende clearance (CL/F) for personer med nedsat i forhold til normal leverfunktion. Forskelle i serumalbuminkoncentrationer forstyrrede ikke AUC 120-h .

PK af en enkelt dosis IDeg blev også evalueret hos personer med nedsat nyrefunktion med eller uden DM (kreatininclearance estimeret ved Cockcroft og Gault-formlen: CLCR 50-80 mL/min , CLCR 30-49 mL/min , CLCR <30 mL/min eller nyresygdom i slutstadiet, der kræver hæmodialyse) i sammenligning med forsøgspersoner med normal nyrefunktion (CLCR >80 mL/min). Igen blev der ikke observeret nogen forskelle i AUC120-h, i Cmax og i CL/F for personer med nedsat versus normal nyrefunktion . En mulig forklaring på disse resultater er, at selv om leveren og nyrerne deltager i insulinclearance, kræver det også internalisering af insulinreceptoren i målcellerne, en proces, der måske er mere fremherskende i albuminbundne insuliner, som ikke filtreres af nyrerne lige så let som ubundne insuliner. Lever- og nyreforringelser påvirker således ikke disse insulinanalogers PK-egenskaber i væsentlig grad .

Med hensyn til den ældre befolkning var der kun mindre forskelle i PK-egenskaberne for IDeg mellem unge og ældre personer . En nyere metaanalyse vurderede hyppigheden af hypoglykæmi hos 917 T1D- og T2D-patienter ≥ 65 år, som deltog i 7 konfirmatoriske forsøg, der sammenlignede IDeg og IGlar (3582, 3579, 3672, 3672, 3586, 3668, 3583, 3770). I den puljede population af T1D + T2D-patienter var antallet af bekræftede natlige hypoglykæmier 35 % lavere med IDeg end med IGlar i den samlede behandlingsperiode (OR 0,65, CI 95 % 0,46-0,93, P < .05) .

Baseret på resultaterne fra de kliniske undersøgelser adskiller typen, hyppigheden og alvorligheden af bivirkninger, der er observeret hos ældre patienter og hos patienter med nedsat nyre- eller leverfunktion, sig ikke fra den generelle befolkning .