Deferoxamin

Antidot

Deferoxamin er en relativt selektiv chelator af jern, der produceres af organismen Streptomyces pilosus, og er den foretrukne antidot ved alvorlige jernforgiftninger. Retningslinjer for DFO’s anvendelse, indgiftsvej, behandlingsvarighed og dosering er ikke entydige, selv om der kan uddrages generelle anbefalinger fra klinisk erfaring og flere undersøgelser30,31,36 (boks 72-1).

DFO kombineres med jern for at danne jern-DFO-komplekset kendt som ferrioxamin, som derefter udskilles gennem nyrerne. Ferrioxamin giver urinen den klassisk beskrevne “vinrosa” farve, som i virkeligheden er orange til rødbrun. DFO har et fordelingsvolumen på 0,6 L/kg og en halveringstid på 10 til 30 minutter og metaboliseres hurtigt i leveren til inaktive produkter. Det binder jern i et molforhold på 1:1, idet 100 mg DFO binder 9 mg jern. Ferrioxamin har et fordelingsvolumen på 0,2 L/kg. DFO binder cirkulerende frit jern i den jernholdige tilstand. DFO chelaterer også jern i ferritisk jern fra ferritin og hæmosiderin. DFO binder ikke jern, der er til stede i hæmoglobin, myoglobin, transferrin eller cytokromer. Der er imidlertid andre mekanismer, der sandsynligvis er ansvarlige for DFO’s beskyttende virkning; da det har et fordelingsvolumen på 0,6 L/kg (hvilket indikerer intracellulær diffusion), binder det sandsynligvis både cytosolisk og intramitokondrieelt jern og forhindrer mitokondriel skade.

Indikationer for DFO-kelationsbehandling er (1) peak serumjernkoncentration større end eller lig med 500 μg/dL; (2) signifikant klinisk toksicitet (dvs, svære GI-symptomer, ændret mental status, metabolisk acidose, hypoperfusion, kardiovaskulær ustabilitet); og (3) historie med betydelig indtagelse og et abdominal røntgenbillede, der påviser et betydeligt antal piller trods forsøg på GI-dekontaminering. Patienter med peak jernkoncentrationer mellem 350 og 500 μg/dL skal vurderes med henblik på chelationsterapi på et individuelt grundlag; tilstedeværelsen af betydelige kliniske symptomer kræver behandling.

Tidligere blev en positiv DFO-udfordringstest foreslået som indikation for chelationsterapi, især i situationer, hvor jernkoncentrationsniveauer ikke umiddelbart kan opnås. Denne test blev udført ved at indgive en intramuskulær dosis DFO og derefter observere urinen for vinrosa farve. Evnen til at påvise denne farveændring i urinen er subjektiv, er kvalitativ og kræver urinprøver fra førchelation til sammenligning. Flere undersøgelser havde fundet, at denne farveændring i urinen var en ufølsom markør for tilstedeværelsen af betydeligt forhøjede serumjernkoncentrationer eller alvorlig jernforgiftning.18,37 Således udelukker fraværet af vinrosa urin ikke alvorlig jernforgiftning. DFO-udfordringstesten anbefales derfor ikke længere som en rettesnor til at afgøre behovet for yderligere chelateringsbehandling.

Og selv om DFO kan administreres intravenøst, intramuskulært eller subkutant, er den foretrukne metode til behandling af akut jernforgiftning en kontinuerlig intravenøs infusion. På grund af DFO’s korte halveringstid, fordelene ved konstant eksponering for både det frie cirkulerende jern og den labile jernpulje, er denne vej mere fordelagtig. Intravenøs administration af DFO har også vist sig at være mere effektiv med hensyn til at fjerne jern end intramuskulær administration.

DFO bør administreres med en starthastighed på 15 mg/kg/time. Der har været betydelig debat om den maksimale dosis af DFO, der bør administreres. Dette skyldes bekymringer om DFO-induceret hypotension og om den mulige sammenhæng med udviklingen af respiratorisk distress syndrom hos voksne.38 Selv om det i indlægssedlen står, at den maksimale dosis bør være 6 g/dag, har der været talrige tilfælde, hvor doser på op til 35-45 mg/kg/time eller 16-20 g/dag er blevet administreret til alvorligt syge patienter uden komplikationer.39 Den begrænsende faktor ved brug af DFO er udvikling af hypotension; doseringen bør titreres i forhold til patientens respons og udviklingen af bivirkninger. Ved alvorlig forgiftning kan det være nødvendigt med blodtryksunderstøttelse med væske og vasopressorer for at give højdosis DFO. Dosering af DFO er baseret på mængden af “frit jern”; teoretisk set bør der således gives højere doser i de første 24 timer. Nogle investigatorer har anbefalet intermitterende boluser af DFO eller en indledende “belastningsdosis” efterfulgt af en reduceret infusionshastighed.40 Tilstrækkelig hydrering før og under DFO-behandling er nødvendig, fordi akut indgivelse af DFO kan sænke den glomerulære filtrationshastighed.41

Durationen af DFO-behandling er varierende, og de offentliggjorte retningslinjer for ophør af DFO-behandling er vage og er undertiden misvisende eller ikke understøttet af videnskabelige data. Rationelle kriterier for ophør af DFO er (1) opløsning af kliniske tegn og symptomer på systemisk jernforgiftning, specielt anion-gap acidose og shock; (2) forsvinden af radiopake jernpiller på gentagne abdominale røntgenbilleder; og (3) tilbagevenden af normal urinfarve, hvis vinroseurin oprindeligt var til stede. Nogle investigatorer havde slået til lyd for brug af et jern/kreatinin-forhold i urinen til bestemmelse af slutpunktet for kelation; denne måling kræver imidlertid yderligere klinisk validering og er ikke tilgængelig i de fleste kliniske omgivelser.42

Potentielle bivirkninger af DFO-administration ved akut jernforgiftning er hypotension, udslæt og Yersinia enterocolitica-sepsis. Selv om mekanismen for hypotension er ukendt, kan den være forårsaget af histaminfrigivelse og er relateret til hastigheden af DFO-infusionen. Den maksimale indgiftshastighed, før der opstår hypotension, rapporteres at være 45 mg/kg/time; rapporter om mennesker har vist infusionshastigheder på op til 35 mg/kg/time uden hypotension.43 Yersinia enterocolitica-sepsis er blevet rapporteret hos patienter, der modtager DFO-behandling.44,45 DFO virker som en siderofor, der tilfører jern til bakterierne og dermed øger deres virulens. Enhver patient, der præsenterer sig med feber, kvalme, diarré eller lungesymptomer under eller efter DFO-behandling, skal have foretaget en vurdering af infektion, herunder blod- og afføringskulturer for dette patogen.

Kontinuerlig DFO-infusion i mere end 24 timer er blevet forbundet med udvikling af respiratorisk distress-syndrom hos voksne.38 Validiteten af denne forbindelse er dog fortsat kontroversiel, da jernforgiftning i sig selv er blevet rapporteret at forårsage lignende lungesekvenser. Virkningsmekanismen for denne skadelige virkning postuleres at være produktion af frie radikaler i lungerne efter langvarig eksponering for DFO. Jern kan imidlertid også generere frie radikaler, som kan forårsage alveolære skader. Muligheden for at fremkalde respiratorisk distress syndrom hos voksne hos en patient med alvorlig jernforgiftning bør ikke begrænse brugen af DFO. Aggressiv understøttende behandling, omhyggelig overvågning og passende afbrydelse af DFO-behandling bør forhindre denne komplikation. En forfatter har foreslået at administrere de første 24 timers kontinuerlig deferoxamininfusion efterfulgt af skiftevis 12 timers DFO-infusion med en 12 timers pause for at give mulighed for udskillelse af ferrioxamin.

De samme retningslinjer for DFO-administration bør anvendes på den gravide patient uden bekymring for skadelige fostervirkninger af DFO. Dyre- og humane undersøgelser har vist, at hverken toksiske mængder jern eller DFO krydser placenta.46,47 Føtal død skyldes moderens død, ikke virkningerne af jern eller DFO på fosteret.

En ny oral jernchelator, 1,2-dimethyl-3-hydroxypyrid-4-on (L1, deferiprone), er ved at blive undersøgt til behandling af kronisk jernoverbelastede patienter.48 Oralt deferipron har for nylig vist sig at være effektivt til at reducere dødeligheden i en gnavermodel af akut jernforgiftning.49 Dets sikkerhed og effektivitet ved jernoverdosering hos mennesker er ikke blevet undersøgt.