Daunorubicin

2.13.8 Cytotoksiske anthracyklin-antibiotika

Daunorubicin griber ind i DNA-syntesen. Daunorubicins molekylære størrelse og relative hydrofilitet begrænser og forsinker i betydelig grad dets overførsel til placenta. Ifølge Germann (2004) er koncentrationerne i fostervæv mellem 100 gange og 1000 gange lavere end i henholdsvis voksenvæv og tumorvæv.

I sin gennemgang beskriver Briggs (2005) 29 gravide kvinder, hvoraf 4 var blevet eksponeret i første trimester (Feliu 1988, Alegre 1982). De 22 børn, der blev født levende, viste ingen misdannelser. Hos 2 af disse børn blev der konstateret forbigående neutropeni i en alder af 2 måneder. En fornyet undersøgelse af 13 børn fra denne gruppe i alderen 6 måneder til 9 år viste, at deres udvikling var normal. Zuazu (1991) beskriver to andre graviditeter, der blev eksponeret i første trimester; den ene endte med en spontan abort 20 dage efter afslutningen af kemoterapien med flere midler, og den anden førte til fødsel af et sundt for tidligt født barn i uge 34. Artlich (1994) beskriver en patient, der blev behandlet med daunorubicin og cytarabin på befrugtningstidspunktet og fik cytarabin og thioguanin 5 uger senere. Barnet havde kraniosynostose og radial aplasi. Ved indgift i andet/tredje trimester kan daunorubicin lejlighedsvis fremkalde myelosuppression.

Doxorubicin, også kaldet adriamycin, er beskrevet i talrige graviditeter, herunder mindst 12, hvor det blev indgivet i første trimester (Garcia 1981, Blatt 1980, Hassenstein 1978). Et barn, hvis mor samtidig havde modtaget cyklofosfamid og koboltbestråling af venstre aksilla og supraklavikulær region i uge 8-13, viste analatresi med rektovaginal fistel (Murray 1984). Kim (1996) beskriver et for tidligt født barn med blefarofimose, mikrocefali, hydrocephalus og en balanceret autosomal translokation arvet fra moderen, som havde modtaget to cyklusser med cyklofosfamid, doxorubicin og cisplatin i løbet af første trimester. De andre nyfødte viste ingen anomalier.

I en gennemgang analyserede Germann (2004) 160 caserapporter offentliggjort mellem 1976 og 2001. 50 tilfælde vedrørte daunorubicin og 99 tilfælde vedrørte doxorubicin. Nogle af disse er blevet citeret ovenfor. Ca. 30 af de 160 patienter fik behandling i første trimester og fødte 20 sunde børn; 3 nyfødte børn viste misdannelser.

En case report (Nakajima 2004) viste igen, at cytotoksisk behandling (doxorubicin og ifosfamid) i andet/tredje trimester kan føre til sunde, men væksthæmmede børn. Dette gælder også for en undersøgelse af 57 gravide brystkræftpatienter, som blev behandlet med FAC (5-fluorouracil, doxorubicin, cyclophosphamid) (Hahn 2006). Doxorubicin er imidlertid kendt for at have kardiotoksiske bivirkninger: Der er tre tilfælderapporter om unge gravide kvinder, der havde modtaget doxorubicinbehandling i deres barndom eller ungdom, og selv om deres hjertefunktion virkede normal før graviditeten, var de dekompenserende ved slutningen af graviditeten (Pan 2002).

Der er mindst 20 tilfælderapporter om epirubicin i kombinationsbehandling, herunder to eksponeringer i første trimester, som endte med spontan abort. Med hensyn til de øvrige graviditeter var der 1 abort, 1 dødfødsel og 1 barn, der døde kort efter fødslen. Desuden var der tilfælde af intrauterin væksthæmning, for tidlig fødsel og forbigående leukopeni (Ring 2005, Gadducci 2003, Giacalone 1999, Müller 1996, Goldwasser 1995). Placentaoverførslen af epirubicin er lav, men lidt højere end for doxorubicin (Gaillard 1995).

Fem tilfældebeskrivelser beskriver kombinationsbehandling med idarubicin efter det første trimester (Claahsen 1998, Reynoso 1994). I det første tilfælde indtraf fosterdøden efter behandlingens begyndelse, mens den anden rapport beskriver fødslen af et væksthæmmet, men ellers sundt barn. Det tredje barn blev født i uge 28 og led af akut hjertesvigt, der varede i 3 dage, hvilket forfatterne tilskrev idarubicin (Achtari 2000). Endvidere blev der rapporteret om forbigående dilateret kardiomyopati hos to andre børn (Niedermeier 2005, Siu 2002). Et af disse børn udviste også en moderat stor membranøs ventrikelseptumdefekt, korte fingre og lemmer, akrocyanose, en lav sacral dimple og en fremtrædende frontalskalle med mild makrognathi, som ikke kan forklares ved eksponering for idarubicin og cytarabin udelukkende i andet og tredje trimester (Niedermeier 2005). Selv om idarubicin er mindre kardiotoksisk end traditionelle anthracykliner, gør dets højere lipofilicitet det lettere at overføre det til placenta. Dette kunne forklare, hvorfor de fostre, der er beskrevet i de få tilgængelige rapporter, ofte udviste kardiale komplikationer.

For mitoxantron foreligger der fire case reports. En af disse beskriver en graviditet med idarubicin-eksponering i kombination med andre lægemidler, hvilket resulterede i fosterdød (Reynoso 1994). Der blev rapporteret om en tilsyneladende normal nyfødt efter intrauterin eksponering for kemoterapi i uge 24-34 (Azuno 1995). Giacalone (1999) rapporterer om et sundt barn og et væksthæmmet spædbarn efter behandling i andet trimester. Mitoxantron har immunmodulerende egenskaber og anvendes derfor til visse former for multipel sklerose.

Der er intet kendt om virkningerne af behandling af gravide kvinder med aclarubicin og pirarubicin.