Daclizumab: Udvikling, kliniske forsøg og praktiske aspekter af brugen ved multipel sklerose

Sværlige bivirkninger

Daclizumab har i kliniske forsøg været relativt godt tolereret, men der er med tiden opstået visse sikkerhedsproblemer. De alvorligste bivirkninger, der kan være forbundet med behandling med daclizumab, omfatter abnormiteter i leverfunktionstest, kutane reaktioner, infektioner og autoimmune fænomener. Hver af disse kategorier diskuteres i detaljer nedenfor, herunder forekomsten af hver enkelt bivirkning i forhold til sammenlignende stoffer i kliniske forsøg (tabel 4). Det er også vigtigt at overveje formuleringen og administrationsvejen for daclizumab, når man diskuterer bivirkninger, da tidligere undersøgelser anvendte intravenøs daclizumab (DAC-IV; ZenapaxTM), og andre anvendte daclizumab subkutane injektioner .

En nyere artikel offentliggjort af Giovannoni et al. indeholder en samlet analyse af bivirkninger fra SELECT-, DECIDE-, OBSERVE-, SELECTION-, SELECTED- og EXTEND-undersøgelserne, som omfattede 2236 patienter med 5214 patientår med daclizumab-eksponering (maksimalt 6,5 år) . Bivirkninger i forbindelse med brug af daclizumab blev stratificeret efter den dosis, der blev modtaget, enten 150 mg (n = 1943) eller 300 mg (n = 293). Det er vigtigt at bemærke, at data om komparatorer ikke blev medtaget på grund af heterogenitet på tværs af undersøgelserne. Samlet set oplevede 16 % (n = 354) af patienterne, der fik daclizumab, en anden alvorlig bivirkning end MS-recidiv. De fleste bivirkninger var enten af mild (n = 546; 24 %) eller moderat (n = 1080; 48 %) sværhedsgrad, og 13 % af patienterne (n = 299), der modtog daclizumab, måtte afbryde behandlingen på grund af en anden bivirkning end MS-tilbagefald. Resultaterne fra hvert enkelt studie vil blive diskuteret nedenfor.

Afvigelser i leverenzymtestning

Hævninger i leverenzymer er blevet rapporteret med daclizumab i kliniske forsøg, ligesom der er rapporteret om tilfælde af autoimmun hepatitis. I CHOICE-undersøgelsen var procentdelen af patienter, der oplevede toksisk hepatitis (graden af forhøjelse af leverenzymer ikke afgrænset), 0 % i IFN/placebogruppen, 0 % i IFN/lav dosis DAC-SQ1-gruppen og 1,3 % i IFN/høj dosis DAC-SQ1-gruppen . Det blev dog bemærket, at 4 patienter, der modtog DAC-SQ1, afbrød behandlingen på grund af forhøjede leverenzymer, ud over hovedpine, pyrexi og udslæt.

I SELECT-forsøget udviklede en lignende procentdel af patienterne i hver gruppe leverenzymforhøjelser på 1 til 3 og 3 til 5 gange den øvre grænse for normal (ULN) (tabel 4) . Patienter, der fik DAC-β 150 mg eller 300 mg, var imidlertid mere tilbøjelige til at få leverenzymforhøjelser på > 5 gange ULN end med placebo (4 % af patienterne på DAC-β 150 mg, 4 % af patienterne på DAC-β 300 mg vs < 1 % af patienterne på placebo). Det blev bemærket, at de observerede stigninger i leverenzymer indtraf senere i behandlingsperioden (mediandebut på dag 308) og forsvandt i løbet af en mediantid på 62 dage (interval 39,5-98 dage). Derudover er det vigtigt at bemærke, at 2 patienter i DAC-β 150 mg-gruppen havde leverenzymforhøjelser i forbindelse med hepatitis B- og cytomegalovirusinfektioner. Med hensyn til fortsættelse af behandlingen var 7 af de 17 patienter, hos hvem leverenzymerne var > 5 gange ULN, i stand til at fortsætte eller genoptage behandlingen efter opløsning af denne forhøjelse; vigtigt er det, at ingen af disse patienter, der genoptog behandlingen med DAC-β, havde tilbagefald af leverenzymforhøjelsen i de følgende 5 måneder.

SELECTION- og SELECTED-forsøget var som tidligere nævnt udvidelsesundersøgelser af SELECT-forsøget. I SELECTION-undersøgelsen var der lignende procentdele af patienter, der udviklede leverenzymforhøjelse > 5 gange ULN på tværs af alle behandlingsgrupper (både DAC-β 150 mg og 300 mg) i løbet af en 1-årig forlængelse. Andelen af patienter, der fik DAC-β 150 mg (alle grupper), som havde > 5 gange ULN, var dog 1,2 % (n = 3/258) mod 3,1 % (n = 8/259) af patienter, der fik DAC-β 300 mg. Ti af disse 11 patienter, der havde leverenzymforhøjelse > 5 gange ULN, var i stand til at genoptage DAC-β-behandlingen uden tilbagefald. Imidlertid genoptog 1 patient i gruppen med udvaskning/genindledning af DAC-β 300 mg ikke behandlingen på grund af udvikling af autoimmun hepatitis, som desværre førte til døden. I SELECTED-undersøgelsen fik alle patienterne DAC-β 150 mg (n = 410); forekomsten af leverenzymforhøjelser ≥ 3 gange ULN var 9 %, 5 gange ULN var 4 %, og > 10 gange ULN var 3 %. To patienter i SELECTED-undersøgelsen havde leverenzymforhøjelse > 3 gange ULN med forhøjelse af bilirubinniveauer > 2 gange ULN, mens de var på DAC-β. Et tilfælde af leverenzymforhøjelse, der opstod efter ophør af behandlingen, blev anset for at være relateret til valproinsyrebrug, og det andet tilfælde opstod 8 uger efter ophør af behandlingen i forbindelse med urtetilskud og brug af et acetaminophenholdigt lægemiddel .

Den DECIDE-undersøgelse, som sammenlignede subkutan DAC-β 150 mg med IFN-β1a, rapporterede forhøjelse af aspartataminotransferase (AST) eller alaninaminotransferase (ALT) > 5 gange ULN hos 6 % af patienterne på DAC-β sammenlignet med 3 % af patienterne på IFN-β1a . Desuden forekom forhøjede leverenzymer i det første år af IFN-behandlingen sammenlignet med at forekomme ligeligt over det tidsrum, hvor patienterne blev behandlet med DAC-β. En patient i hver behandlingsgruppe havde AST/ALT > 3 gange ULN sammen med et samlet bilirubin på > 2 gange ULN.

Kutane reaktioner

Rapporterede kutane reaktioner i forbindelse med daclizumab omfatter udslæt, eksem, allergisk dermatitis, erytem, lægemiddeludslæt, erythema nodosum, psoriasis, toksisk hududslæt, urticaria, eksfoliativ dermatitis, tilbagevendende granuloma annulare og erhythema multiforme . Der blev også rapporteret tilfælde af DRESS og Stevens-Johnson-syndrom i henholdsvis DECIDE- og SELECTED-forsøgene, men efter vurdering af en central dermatolog blev disse tilfælde anset for at være forsinkede udslæt som følge af overfølsomhed over for lægemidler . Generelt er de fleste kutanreaktioner milde, kan behandles med topiske steroider og udelukker ikke brugen af daclizumab . Med hensyn til ætiologien af de kutane reaktioner, der ses med daclizumab, mener man, at i betragtning af tilstedeværelsen af CD56+ lymfocytære infiltrater på biopsier, er disse kutane reaktioner relateret til de immunmodulerende virkninger af daclizumab, især på NK-celler .

I CHOICE-undersøgelsen var udslæt en ret almindelig bivirkning blandt deltagerne. I IFN/placebogruppen rapporterede 8 % udslæt mod 18 % i IFN/lav dosis DAC-SQ1 og 8 % i IFN/høj dosis DAC-SQ1-grupperne (13,3 % af DAC-SQ1-patienterne i alt) . Som nævnt ovenfor blev det bemærket, at 4 patienter, der modtog DAC-SQ1, afbrød behandlingen på grund af udslæt, ud over hovedpine, pyrexi og forhøjede leverenzymer.

Det blev i SELECT-forsøget konstateret, at flere patienter havde kutane hændelser i daclizumab-grupperne end i placebogruppen. Alvorlige kutane hændelser opstod hos 2 patienter i DAC-β 150 mg-gruppen og 3 i 300 mg-gruppen mod ingen i placebogruppen . Disse alvorlige kutane hændelser bestod af erythema nodosum, atopisk dermatitis, eksfoliativ dermatitis, udslæt og allergisk dermatitis. En patient, der udviklede et alvorligt udslæt på DAC-β, døde som følge af trombotiske komplikationer af en psoasabsces, der resulterede i akut iskæmisk colitis. I SELECTION-forsøget udviklede 6 patienter (1 %) alvorlige kutane hændelser: lægemiddeludslæt og eksem i DAC-β 150 mg-behandlingsinitieringsgruppen, pityriasis rubra piliaris i 150 mg-udvasknings-/geninitieringsgruppen og eksfoliativ dermatitis, urticaria og lægemiddeludslæt med eksem i DAC-β 300 mg-behandlingsgruppen med kontinuerlig behandling . I SELECTED-forsøget rapporterede 2 % af patienterne, der tog DAC-β (n = 8), alvorlige kutane hændelser, herunder urticaria (n = 2), allergisk dermatitis, erytrodermisk psoriasis, Stevens-Johnsons syndrom (men dermatologisk konsultation bekræftede ikke denne diagnose) og toksisk hududslæt. Otteogtyve procent af patienterne rapporterede kutane hændelser, hvoraf de fleste blev betragtet som milde. Kutane bivirkninger resulterede i ophør af DAC-β hos 3 % af patienterne.

DECIDE-forsøget rapporterede forekomsten af kutane hændelser som 37 % af patienterne, der fik DAC-β sammenlignet med 19 % af patienterne, der fik IFN-β1a . Kutane hændelser førte til afbrydelse af behandlingen hos 5 % af patienterne, der fik DAC-β, og 1 % af patienterne, der fik IFN-β1a . De mest almindelige af disse hændelser var udslæt (7 %) og eksem (4 %) (tabel 4). Alvorlige kutane hændelser forekom hos 2 % af DAC-β-gruppen mod < 1 % af IFN-β1a-gruppen og omfattede dermatitis og angioødem .

Krueger et al. offentliggjorde et yderligere arbejde, der undersøgte de kutane bivirkninger, der blev set i DECIDE-undersøgelsen, samt deres efterfølgende håndtering . Det blev bemærket, at kutane bivirkninger udgjorde 30 % (43/142) og 6 % (7/112) af behandlingsafbrydelser i henholdsvis DAC-β- og IFN-β1a-grupperne. De fleste patienter, der oplevede kutane hændelser, var dog i stand til at forblive i behandling (81 % hos DAC-β- og 90 % af IFN-β1a-patienterne). Desuden krævede de fleste patienter med milde eller moderate kutane bivirkninger ikke kortikosteroidbehandling eller blev kun behandlet med topiske kortikosteroider. Imidlertid fik de fleste patienter med alvorlige kutane bivirkninger (17/21 af DAC-β og 1/3 af IFN-β1a-patienterne) systemiske kortikosteroider.

Sværere infektioner

I CHOICE-undersøgelsen var infektioner den mest almindelige grad 3-bivirkning, der forekom hos 3 % (n = 2) af IFN/placebogruppen og 7 % (n = 10) i IFN/DAC-SQ1-grupperne tilsammen . Risikoen for alvorlige infektioner var øget hos patienter på DAC-SQ1 (5 %) sammenlignet med IFN/placebo (1 %). Der var dog ingen rapporter om opportunistiske infektioner eller dødsfald i denne undersøgelse. Samlet set rapporterede SELECT-undersøgelsen, at 2 % af patienterne på DAC-β (n = 9/153) havde alvorlige infektioner sammenlignet med 0 % af patienterne, der fik placebo . Af de patienter, der havde en alvorlig infektion, mens de modtog studiebehandling (n = 7), afbrød 1 patient behandlingen på grund af infektionen, men 6 var i stand til at genoptage behandlingen efter at infektionen var forsvundet. Orale herpesvirusinfektioner var ens på tværs af behandlingsgrupperne: 5 % (n = 10) i placebogruppen, 5 % (n = 10) i DAC-β 150 mg-gruppen og 6 % (n = 13) i DAC-β 300 mg-gruppen, men én patient i hver gruppe udviklede herpes zoster.

Den DECIDE-undersøgelse rapporterede alvorlig infektion hos 4 % af patienterne, der fik DAC-β, mod 2 % af patienterne, der fik IFN-β1a . Sådanne infektioner omfattede UTI, lungebetændelse, blindtarmsbetændelse, cellulitis og virusinfektion. Der blev ikke rapporteret om tilfælde af infektiøs encephalitis eller progressiv multifokal leukoencephalopati (PML) i løbet af undersøgelsen.

Autoimmune fænomener

I CHOICE-undersøgelsen blev der ikke noteret specifikke autoimmune fænomener, der opstod hos patienter, der fik DAC-SQ1 . I SELECT-forsøget blev der imidlertid noteret potentielle immunmedierede alvorlige bivirkninger hos patienter, der fik DAC-β 300 mg (hver n = 1): autoimmun thyroiditis, Crohns sygdom, overfølsomhed og lymfadenopati . I SELECTION-forsøget var der et tilfælde af autoimmun hepatitis hos en patient, der fik DAC-β, som resulterede i døden . Derudover rapporterede SELECTION-undersøgelsen 1 tilfælde af hver af Graves’ sygdom (hyperthyroidisme) og glomerulonefritis samt 2 tilfælde af colitis ulcerosa i gruppen med kontinuerlig behandling 300 mg DAC-β . SELECTED-undersøgelsen rapporterede 3 tilfælde af colitis ulcerosa, 1 tilfælde af Crohns sygdom og 1 tilfælde af autoimmun hepatitis, som alle opstod hos patienter, der fik DAC-β 150 mg. I den største undersøgelse af DAC-β, DECIDE-undersøgelsen, var der ingen specifik identifikation af tilfælde af autoimmune fænomener. Imidlertid angiver den amerikanske receptinformation for DAC-β en forekomst på 32 % af “immunmedierede lidelser” hos patienter, der fik DAC-β, sammenlignet med 12 % af patienter, der fik IFN-β1a. Det er uklart, hvilke tilstande der blev inkluderet i denne tilsyneladende brede kategori, da denne statistik ikke diskuteres i DECIDE-papiret eller uddybes i den amerikanske Prescribing Information .

I Giovannoni et al.’s integrerede analyse af bivirkninger i forbindelse med brug af daclizumab blev det rapporteret, at den kumulative forekomst af potentielle autoimmune lidelser var 1,4 %, og af potentielle alvorlige autoimmune bivirkninger var 0,4 % på tværs af kliniske forsøg . Det blev bemærket, at autoimmun thyreoiditis var den mest almindelige autoimmune tilstand samlet set, da den forekom hos 6 patienter på tværs af kliniske forsøg og med en kumulativ incidens på 0,3 %. Ud af 10 alvorlige uønskede autoimmune hændelser var 3 autoimmun hepatitis, hvoraf 1 resulterede i leversvigt og død. Andre alvorlige autoimmune lidelser omfattede autoimmun thyreoiditis, Graves’ sygdom, cøliaki, lupuslignende syndrom, myasthenia gravis, perniciøs anæmi og Reiters syndrom, som hver blev rapporteret hos 1 patient på tværs af kliniske forsøg. Igen er det vigtigt at bemærke, at denne analyse ikke tog hensyn til sammenligningsdata.

Maligniteter

Risikoen for malignitet er en vigtig overvejelse ved brug af immunmodulerende eller immunosuppressive lægemidler, især på lang sigt. I CHOICE-undersøgelsen udviklede 2 patienter, der tog DAC-SQ1, malignitet. En af dem udviklede brystkræft (ductal carcinoma in situ) > 1 år efter patientens sidste dosis af DAC-SQ1, og 1 patient fik tilbagefald af pseudomyxoma peritonei . I SELECT-forsøget blev der konstateret udvikling af 4 maligniteter: 2 tilfælde af livmoderhalskatarcinom (1 i placebogruppen og 1 i DAC-β 150 mg-gruppen) og 2 melanomtilfælde (begge i DAC-β 300 mg-gruppen). I SELECTION-undersøgelsen var der 1 patient i behandlingsstartgruppen, der modtog DAC-β 300 mg-gruppen, som udviklede brystkræft . I SELECTED-undersøgelsen blev der konstateret 1 tilfælde af hver af brystkræft, basalcellekarcinom, analcancer og lungekarcinoid tumor hos patienter, der modtog DAC-β. I fase III DECIDE-undersøgelsen blev der rapporteret 8 tilfælde af malignitet i IFN-β1a-gruppen (endometriecancer, malignt melanom, metastatisk pancreascarcinom, pladecellekarcinom, pladecellekarcinom i livmoderhalsen, pladecellekarcinom i munden, pladecellekarcinom i munden, seminom i testiklerne, og et malignt tunge neoplasme) og 7 tilfælde af malignitet i DAC-β-gruppen (basalcellekarcinom, malignt hjerne neoplasme, invasivt duktalt brystkarcinom, pladecellekarcinom i læben, skjoldbruskkirtelcancer, overgangscellekarcinom og uteruscancer) (tabel 4) . Selv om disse resultater ikke tyder på øget risiko for malignitet i forbindelse med brug af daclizumab på kort sigt, kan risikoen for malignitet i forbindelse med langtidsbrug ikke udelukkes.

Fælles bivirkninger

Infektioner

I CHOICE-undersøgelsen udviklede 16% af patienterne i IFN/placebogruppen en infektion i de øvre luftveje mod 15% og 23% i henholdsvis lav- og højdosis DAC-SQ1-grupperne . Desuden udviklede 18 % af patienterne i IFN/placebogruppen øvre luftvejsinfektion mod henholdsvis 22 % og 13 % i lav- og højdosis DAC-SQ1-gruppen . SELECT-forsøget bemærkede en lignende forekomst af infektion i de øvre luftveje (7 % i placebo mod henholdsvis 9 % og 11 % i DAC-β 150 mg- og 300 mg-grupperne) og nasopharyngitis (15 % i placebo mod 14 % i begge DAC-β-grupper) på tværs af undersøgelsesgrupperne . Forekomsten af nasopharyngitis (12,8 % i DAC-β 150 mg- og 12,7 % i DAC-β 300 mg-grupperne) og infektion i de øvre luftveje (8,6 % i DAC-β 150 mg- og 6,6 % i DAC-β 300 mg-grupperne) forblev også stabil i hele SELECTION-undersøgelsen. I DECIDE-undersøgelsen udviklede 13 % (n = 124/922) af de patienter, der modtog IFN-β1a, og 16 % (n = 149/919) af de patienter, der modtog DAC-β 150 mg, infektion i de øvre luftveje; 21 % (n = 197/922) af de patienter, der modtog IFN-β1a, og 25 % (n = 226/919) af de patienter, der modtog DAC-β 150 mg, udviklede nasopharyngitis. Selv om statistisk testning af forskelle i forekomsten af disse infektioner ikke er rapporteret på tværs af de tidligere nævnte kliniske forsøg, ser det ud til, at daclizumab er forbundet med en let forhøjet risiko for øvre luftvejsinfektioner og nasopharyngitis; denne observerede stigning er dog ikke uventet i betragtning af den formodede øgede risiko for infektion generelt i forbindelse med immunosuppressiv behandling (tabel 4).

Med hensyn til UTI’er blev det rapporteret i CHOICE-undersøgelsen, at 16 % af patienterne i IFN/placebogruppen udviklede UTI mod henholdsvis 17 % og 23 % i lav- og højdosis DAC-SQ1-grupperne . I SELECT/SELECTION-undersøgelserne blev der ikke specifikt rapporteret om forekomsten af UTI. I SELECTED-undersøgelsen (n = 410) blev der imidlertid konstateret udvikling af UTI hos 3 patienter, der fik DAC-β (< 1 %) . I DECIDE-undersøgelsen udviklede 11 % (n = 98/922) af de patienter, der fik IFN-β1a, og 10 % (n = 96/919) af de patienter, der fik DAC-β, UTI. Samlet set synes der ikke at være en væsentlig forhøjet risiko for UTI hos patienter, der modtager daclizumab i forhold til IFN-β1a.

Reaktioner eller smerter på injektionsstedet

Gastrointestinale bivirkninger

Med hensyn til gastrointestinale (GI) bivirkninger har der været bekymring for potentielle inflammatoriske GI-bivirkninger i forbindelse med daclizumab. Ifølge Giovannoni et al. er den kumulative forekomst af inflammatoriske GI-bivirkninger hos patienter på tværs af kliniske forsøg 1 % (n = 26/2236), med en højere forekomst bemærket hos patienter, der fik daclizumab 300 mg (2 % vs < 1 % i 150 mg dosis) . Rapporterede alvorlige bivirkninger omfatter ulcerøs colitis (n = 6/2236), colitis (n = 2/2236), Crohns sygdom (n = 2/2236), iskæmisk colitis (n = 1/2236), mikroskopisk colitis (n = 1/2236) og hæmorrhagisk enterocolitis (n = 1/2236). Den rapporterede kumulative incidens af enhver GI-bivirkning blev imidlertid rapporteret til at være 25 %, og enhver alvorlig GI-bivirkning blev rapporteret til 2 % . Derudover er kvalme og opkastninger blevet rapporteret hos 3 % af den kliniske forsøgspopulation, der modtog daclizumab. Diarré er blevet rapporteret hos 7 % og forstoppelse hos 3 % .

I SELECTED-forsøget rapporterede 6 patienter (1 %) alvorlige inflammatoriske gastrointestinale hændelser, mens de fik DAC-β, herunder colitis ulcerosa, colitis, Crohns sygdom og hæmorrhagisk enterocolitis. Disse patienter afbrød behandlingen og blev behandlet i overensstemmelse hermed, og størstedelen af dem stabiliserede sig uden udbrud efter ophør af studiebehandlingen og/eller passende standardbehandling for colitis .

Andre laboratorieafvigelser

Afhængig af forhøjede leverenzymer blev der ikke rapporteret om væsentlige laboratorieafvigelser i forbindelse med daclizumab i CHOICE-, SELECT- eller DECIDE-undersøgelserne . Der blev rapporteret nogle tilfælde af lymfopeni (< 0,8 × 109 celler/l) og leukopeni (< 3,0 × 109 celler/l) på tværs af de kliniske forsøg, men den samlede forekomst er fortsat lav (henholdsvis 7 % og 4 %) .

Resumé af bivirkninger

Overordnet set havde patienter, der fik DAC-SQ1 (CHOICE) eller DAC-β (SELECT og DECIDE), en lignende risiko for enhver bivirkning som placebo- eller aktive komparatorgrupper i hvert klinisk forsøg. Der syntes dog at være en let øget risiko (1-10 %) for nogen alvorlig bivirkning hos patienter, der fik daclizumab, i forhold til sammenligningsgrupperne (placebo eller IFN). Bivirkninger er opsummeret på tværs af de enkelte kliniske forsøg i tabel 4.

Kutane hændelser er et problem ved brug af daclizumab, og det blev rapporteret, at på tværs af de kliniske forsøg var forekomsten af enhver kutan bivirkning 33 % hos patienter, der fik daclizumab . Derudover rapporterede 1 undersøgelse af 31 patienter, der var indskrevet i en fase I-undersøgelse af daclizumab (både intravenøse og subkutane formuleringer), at denne incidens var så høj som 77 %, hvor størstedelen af tilfældene var relateret til eksem . Alvorlige kutane hændelser opstod hos < 1 % til 2 % af patienterne, der fik daclizumab sammenlignet med 0 % med placebo eller < 1 % med IFN-β1a på tværs af kliniske forsøg; Giovannoni et al.’s integrerede analyse rapporterede denne forekomst som 2 % på tværs af kliniske forsøg (tabel 4) . I DECIDE-undersøgelsens erfaringer var de fleste af de kutane bivirkninger, selv om de var hyppigere med DAC-β, milde eller moderate, krævede ikke systemisk kortikosteroidbehandling og nødvendiggjorde ikke ophør af daclizumab . Karakteren af disse bivirkninger er diskuteret tidligere, men det vurderes, at de er relateret til de immunmodulerende virkninger af daclizumab på lymfoide celler, herunder NK-celler .

Med hensyn til forhøjelser i leverfunktionstest var den samlede forekomst af forhøjelser ens på tværs af behandlingsgrupperne, men patienter, der fik daclizumab, havde højere grader af AST/ALT-forhøjelse. Der var en lille stigning i infektioner i de øvre luftveje (2-4 % i forhold til sammenlignende behandling) ved brug af DAC-β i SELECT- og DECIDE-undersøgelserne. Derudover var der øget forekomst af nasopharyngitis (4-5 % vs. komparator) i CHOICE- og DECIDE-undersøgelserne, men denne forskel blev ikke observeret i SELECT-undersøgelsen. Der synes ikke at være en signifikant øget risiko for malignitet eller lymfopeni med daclizumab sammenlignet med placebo eller IFN-β1a. Disse undersøgelsers kortvarige karakter udelukker dog ikke en risiko for malignitet ved langvarig brug af daclizumab.