Cobimetinib

Hvad er cobimetinib?

Cobimetinib (Cotellic™, Genentech Inc. Californien, USA) er et receptpligtigt lægemiddel, der i kombination med vemurafenib anvendes til behandling af patienter med melanom.

Cobimetinib blev godkendt af den amerikanske Food and Drug Administration (FDA) i USA i 2015. I april 2017 godkendte Medsafe cobimetinib til behandling af patienter med melanom i New Zealand.

Metastatisk melanom

Hvem skal tage cobimetinib?

Cobimetinib i kombination med vemurafenib er indiceret til behandling af patienter med uopretteligt eller metastatisk melanom, hvor kræft, der har spredt sig til andre dele af kroppen eller ikke kan fjernes ved operation. En indikator for dette melanom er et unormalt gen kaldet BRAF V600E- eller V600K-mutation, som skal bekræftes i tumorprøver før behandlingsstart.

Cobimetinib er ikke indiceret til behandling af patienter med et normalt BRAF-gen eller et BRAF-gen af wild-type.

Hvordan virker cobimetinib?

Cobimetinib er en lille molekylhæmmer, der blokerer MEK-enzymet, en komponent af kinaskaskaden i den mitogen-aktiverede proteinkinase (MAPK) -vej. Komponenter i MAPK-banerne er ofte muteret hos patienter med malignt melanom, især RAF-isoformen BRAF. Mutationer i BRAF medfører en konstitutiv aktivering af disse signalveje, hvilket kan føre til kræft.

Cobimetinib og vemurafenib er rettet mod to forskellige kinaser i MAPK-vejen. Kliniske forsøg har vist, at kombinationen af cobimetinib med vemurafenib resulterer i forbedringer i overlevelsen hos patienter med melanom, der har BRAF V600-mutationen.

Hvordan administreres cobimetinib?

Anbefalet dosis

Cobimetinib fås i 20 mg tabletter under varemærket Cotellic.

• Den anbefalede dosis er 60 mg en gang dagligt i de første 21 dage af hver 28-dages cyklus, fortsat indtil sygdomsprogression eller intolerabel toksicitet opstår.
• Cobimetinib kan tages med eller uden mad.
• Hvis en dosis overses, eller hvis der opstår opkastninger, når dosis tages, skal doseringen genoptages med den næste planlagte dosis.

Vemurafenib (ZELBORAF™) skal tages hver 12. time for hver dag i 28-dages cyklusen (ingen hvileperiode). Hvis en dosis vemurafenib overses, skal den tages så hurtigt som muligt, så snart man husker det. Den glemte dosis må ikke indhentes, hvis den glemte dosis er inden for 4 timer fra den næste planlagte dosis.

Anvendelse af cobimetinib i specifikke populationer

Gravid kvinde

Der foreligger ingen data for anvendelse af cobimetinib hos gravide kvinder til at informere om en lægemiddelassocieret risiko for større fødselsdefekter og abort. Baseret på resultater fra reproduktionsstudier på dyr og dets virkningsmekanisme kan cobimetinib forårsage fosterskader. Gravide kvinder bør informeres om den potentielle risiko for et foster.

Aldrende kvinder

Der findes ingen oplysninger om tilstedeværelsen af cobimetinib i modermælk eller dets virkninger på et ammet spædbarn. Risiko-/benefit-potentialet bør overvejes, når cobimetinib ordineres til moderen. Ammende kvinder bør rådes til ikke at amme under behandling med cobimetinib og i 2 uger efter den sidste dosis.

Børn

Sikkerheden og effektiviteten af cobimetinib er ikke blevet vurderet hos børn.

Kvinder og mænd med reproduktivt potentiale

Kvindelige patienter med reproduktivt potentiale bør rådes til at anvende effektiv prævention under behandling med cobimetinib og i 2 uger efter den sidste dosis. Baseret på fund hos dyr kan cobimetinib reducere fertiliteten hos kvinder og mænd med reproduktivt potentiale.

Ældre personer

Kliniske undersøgelser med cobimetinib omfattede ikke et tilstrækkeligt antal personer på 65 år og derover til at afgøre, om de reagerer anderledes end yngre personer.

Personer med nedsat lever- eller nyrefunktion

Dosisjustering af cobimetinib er ikke påkrævet hos patienter med let (Child-Pugh score A), moderat (Child-Pugh B) eller svær (Child-Pugh C) leverfunktionsnedsættelse. Der er ikke gennemført noget dedikeret farmakokinetisk forsøg hos patienter med nedsat nyrefunktion. Dosisjustering anbefales ikke til let til moderat nedsat nyrefunktionsevne (kreatininclearance 30-89 ml/minut) på baggrund af resultaterne af den populationsfarmakokinetiske analyse. Der er ikke fastlagt en anbefalet dosis til patienter med svært nedsat nyrefunktion.

Hvad er de mulige bivirkninger af cobimetinib?

Hyppige bivirkninger omfatter:

• Diarré
• Udslæt
• Fotooverfølsomhed
• Nausea
• Stomatitis
• Feber
• Alopeci
• Trombocytopeni.

Ualmindelige, men potentielt alvorlige bivirkninger omfatter:

• Svær diarré, der fører til dehydrering og nyresvigt
• Rhabdomyolyse
• Kardialtoksicitet
• Retinal afløsning
• Embryo-føtal toksicitet
• Ledsmerter (artralgi).

Hepatotoksicitet

Stigninger i serumaminotransferase- og alkalisk fosfatase-niveauerne er almindelige under vemurafenib-behandling og er endnu mere almindelige, når det kombineres med cobimetinib.

Indfald af klinisk tydelig leverskade med gulsot er blevet rapporteret under de kliniske forsøg med cobimetinib- og vemurafenibbehandling, men de kliniske træk, forløbet og resultaterne af disse episoder er ikke blevet beskrevet i detaljer.

MAPK-vejsinhibitorer som klasse er ofte forbundet med forbigående serumenzymforhøjelser og mere sjældent med tilfælde af klinisk tydelig leverskade, men de kliniske træk er ikke beskrevet, og forbindelsen med cobimetinib er ikke klart defineret.

Hyppigheden af klinisk signifikante leverskader og leversvigt i forbindelse med proteinkinasehæmmere er øget hos patienter med allerede eksisterende cirrose eller leverforringelse på grund af levertumorbelastning. Produktets etiket for cobimetinib anbefaler overvågning af rutinemæssige leverfunktionstest under behandlingen.

Serumaminotransferaseforhøjelser over fem gange den øvre grænse for normalen (hvis bekræftet) bør føre til midlertidig seponering, som bør blive permanent, hvis disse laboratorieværdier ikke forbedres væsentligt eller forsvinder inden for få uger.

Der synes ikke at være krydsreaktivitet med andre tyrosinkinase-receptorhæmmere. I nogle situationer kan det være hensigtsmæssigt at skifte til en anden proteinkinasehæmmer.

Risiko for nye kræftformer

Cobimetinib i kombination med vemurafenib kan forårsage nye hudkræftformer. Disse kan omfatte:

• Kutant pladecellekarcinom
• Keratoacanthom
• Basalcellekarcinom.

Hjerteproblemer

Kardiomyopati, defineret som symptomatisk og asymptomatisk fald i venstre ventrikels ejektionsfraktion (LVEF), kan forekomme med cobimetinib.

Sikkerheden ved cobimetinib er ikke blevet fastslået hos patienter med en baseline LVEF, der enten er under den institutionelle nedre grænse for normalværdi eller under 50 %.

LVEF skal evalueres før initiering af cobimetinib, 1 måned efter initiering og derefter hver 3. måned indtil ophør af lægemidlet. Hændelser med venstre ventrikulær dysfunktion bør håndteres gennem afbrydelse, reduktion eller ophør af behandlingen.

Lægemiddelinteraktioner

Cobimetinib metaboliseres i leveren via cytokrom P450-systemet, overvejende CYP3A, og er modtagelig for lægemiddelinteraktioner med stærke inhibitorer eller induktorer af dette mikrosomale enzym.

Ko-administration af cobimetinib med itraconazol (en stærk CYP3A4-hæmmer) øgede cobimetinibs systemiske eksponering med 6,7 gange.

Samtidig brug af cobimetinib og stærke eller moderate CYP3A-hæmmere bør undgås. Hvis samtidig kortvarig brug (14 dage eller mindre) af moderate CYP3A-hæmmere, herunder visse antibiotika (f.eks. erythromycin, ciprofloxacin), er uundgåelig (14 dage eller mindre), bør dosis af cobimetinib reduceres fra 60 til 20 mg.

Et alternativ til en stærk eller moderat CYP3A-hæmmer bør anvendes hos patienter, som tager en reduceret dosis cobimetinib (40 eller 20 mg dagligt). Efter ophør med en moderat CYP3A-hæmmer skal cobimetinib genoptages med den tidligere dosis.

Ko-administration af cobimetinib med en stærk CYP3A-inducer kan nedsætte den systemiske eksponering af cobimetinib med mere end 80 % og reducere dets effekt. Samtidig brug af cobimetinib og stærke eller moderate CYP3A-induktorer, herunder, men ikke begrænset til, carbamazepin, efavirenz, phenytoin, rifampicin og johannesurt bør undgås.

Kontraindikationer

Cobimetinib bør tilbageholdes under følgende omstændigheder:

• En fortid med psykiske problemer, herunder selvmordstanker, depression, angst, eller humørproblemer
• Samtidig infektion, der ikke forsvinder eller som bliver ved med at komme tilbage
• Tuberkulose (TB) eller tæt kontakt med en person med TB
• Nyligt modtaget eller planlagt at modtage en vaccine
• Planer om at blive gravid
• At amme eller planlægger at amme.