Clofazimin til behandling af hurtigt voksende ikke-tuberkuløse mykobakterieinfektioner

ABSTRACT: Behandlingen af infektioner forårsaget af ikke-tuberkuløse mykobakterier (NTM) kan være en vanskelighed for patienterne og en udfordring for klinikerne på grund af variationer i de kliniske laboratoriers evne til at identificere de forårsagende organismer; inducerbar antibiotikaresistens blandt mange mykobakterieisolater; lange forløb med til tider toksiske antimikrobielle midler; og potentialet for ufuldstændig bakteriel udryddelse med sygdomsrecidiv. Farmaceuten kan spille en afgørende rolle ved at bistå med antibiotikavalg og overvåge effektiviteten af lægemiddelbehandling til patienter med NTM-infektioner, især når behandlingsmulighederne er begrænset til vanskeligt tilgængelige midler som clofazimin.

USPharm. 2020:45(5)(Specialty& Oncology suppl):9-12.

Infektioner forårsaget af ikke-tuberkuløse mykobakterier (NTM) er relativt ualmindelige og er historisk set forbundet med patienter, der har en erhvervet, arvelig eller farmakologisk induceret immunsupprimeret tilstand; som har hæmatologiske kræftformer (såsom leukæmi); eller som har kronisk lungesygdom.1 For nylig har forekomsten af infektioner forårsaget af NTM været stigende med en observeret stigning i lunge- og hudinfektioner hos både immunkompromitterede og ikke-immunkompromitterede personer; disse betragtes nu som en ny trussel mod folkesundheden2-6 .

Disse infektioner er ofte langvarige, og langtidsfølger er almindelige blandt patienterne, især hos dem med komplicerede eller dybtliggende hudstrukturinfektioner, som ofte kræver kirurgisk indgreb for at blive løst.2,3

Valg af antimikrobielle regimer kan være meget specifikt baseret på mykobakteriearten og kan forvirres af de kliniske laboratoriers begrænsninger med hensyn til at identificere en genvundet organisme ud over slægts- eller gruppeniveauet. Desuden er mange af de mest effektive lægemidler til behandling af alvorlige NTM-infektioner, f.eks. aminoglykosider, forbundet med uacceptable eller uacceptable bivirkninger, som kan begrænse deres anvendelighed i de ofte langvarige behandlingsforløb2,3,7 . En farmaceut, der er involveret i behandlingen af patienter med alvorlige NTM-infektioner, bør være opmærksom på potentielle ikke-standardiserede alternativer til de primære behandlingsregimer.

Nontuberkuløse mykobakterier

NTM er allestedsnærværende, syrefaste bakterier, der findes over hele verden i jord og vand. Der findes i øjeblikket mere end 120 identificerede arter af NTM, hvoraf mere end halvdelen er anerkendt som patogener.3,7,8 Blandt disse NTM er de hurtigt voksende mykobakterier (RGM) nogle af de mest almindeligt involverede i lungeinfektioner og kutane infektioner.2 Mycobacterium chelonae, Mycobacterium abscessus-gruppen og Mycobacterium fortuitum anses generelt for at være de vigtigste af disse, idet M abscessus er ansvarlig for ca. 80 % af lungesygdomme, der skyldes RGM, og M chelonae og M fortuitum er ansvarlige for størstedelen af RGM-relaterede ekstrapulmonale infektioner2,7,9 . M chelonae er blevet identificeret som årsag til kutane og dybe vævsinfektioner hos immunkompetente og immunsvækkede patienter i forbindelse med forurenede vandkilder, traumer og kirurgi.3 For nylig blev der konstateret et udbrud af NTM-infektioner i flere stater, hvor administration af forkert opbevarede vacciner førte til mere end 100 infektioner på injektionsstedet.10

Identificering af NTM til artsniveauet kan være en udfordring for mange kliniske laboratorier. M chelonae og M abscessus er historisk set blevet identificeret som M chelonae abscessus-gruppen uden yderligere differentiering.11 Efterhånden som forståelsen af disse organismers patologi udvikler sig, er der behov for større specificitet i identifikationen af organismen for at kunne tilbyde effektiv behandling af patienterne, men tilgængeligheden af teknologi til at levere dette niveau af artsbestemmelse er stadig inkonsekvent. Behovet for en mere detaljeret identifikation bliver tydeligt, når man tager i betragtning, at i modsætning til M chelonae er nogle underarter af M abscessus kendt for at have et inducerbart erythromycin ribosommethyleringsgen (erm), som kan gøre makrolidantibiotika, der anses for at være den første behandling for NTM-infektioner, ineffektive.8,12

Antibiotiske regimer

Regimer til behandling af hurtigt voksende NTM-infektioner bør så vidt muligt skræddersys til mykobakteriearten og justeres til det enkelte isolats følsomhedsmønster. Ved milde infektioner, især infektioner af kutan karakter, kan oral behandling være en rimelig mulighed. Monoterapi bør generelt undgås på grund af det store potentiale for udvikling af resistens, især når de individuelle arts- og følsomhedsrapporter ikke er tilgængelige2,8 . Makrolider som clarithromycin betragtes som centrale terapeutiske muligheder, men hvis M abscessus subspecies abscessus eller M abscessus bolletii identificeres, eller hvis M abscessus ikke kan udelukkes som den inficerende organisme, bør der foretages en gentagelseskultur med sensitivitet mindst 2 uger efter påbegyndelse af et makrolid for at vurdere inducerbar makrolidresistens.2,8,13 Andre orale lægemidler, der kan have aktivitet mod RGM, omfatter fluoroquinoloner som f.eks. moxifloxacin, sulfonamider, linezolid, doxycyclin og clofazimin. Mindst to midler i mindst 4 måneder bør overvejes ved ukomplicerede infektioner.2,8,14

Med kompleks eller alvorlig sygdom eller en infektiøs proces, der ikke forsvinder med orale midler, anbefales parenterale antibiotika. Effektive midler omfatter aminoglykosider såsom amikacin (eller tobramycin ved M chelonae-infektioner), imipenem, cefoxitin, linezolid og tigecyclin. Ved alvorlig sygdom er det ofte nødvendigt med en parenteral behandling med flere lægemidler i mindst 6 måneder. Ved infektioner forårsaget af isolater med komplekse resistensmønstre eller for patienter, der ikke kan tåle visse antibiotika på grund af bivirkninger eller overfølsomhed, kan det være nødvendigt med kombinationer af orale og parenterale valg. Konsultation af en specialist i infektionssygdomme bør overvejes for enhver patient med kompleks NMT-infektion, når det er muligt.2,15-17

Clofazimin Farmakologi

Clofazimin beskrives som et phenazinfarvestof, der har en svag baktericid aktivitet mod forskellige mykobakteriearter. Siden 1982 er det af Verdenssundhedsorganisationen blevet betragtet som et førstelinjemiddel til behandling af Hansens sygdom (spedalskhed), hvis forårsagende agens er Mycobacterium leprae, og for nylig som et andenlinjemiddel i gruppe B til behandling af multiresistent tuberkulose.4,18,19 Desuden udviser det god aktivitet mod forskellige NTM, såsom M chelonae, M abscessus-gruppen og M fortuitum.4,20,21

Clofazimins virkningsmekanisme er ikke velforstået, men lægemidlets antibakterielle aktivitet kan delvist formidles af dets evne til at binde mykobakterielt DNA.8,22 Alternativt er det blevet postuleret, at clofazimin kan interagere med den bakterielle cellemembran for at forstyrre den cellulære integritet og funktion.4,23,24

Absorptionen af clofazimin efter oral indtagelse er meget variabel, med estimater, der spænder fra 45 % til næsten 70 %. Indtagelse af clofazimin med mad kan øge absorptionen og forbedre tolerabiliteten.4,8,18,25

Clofazimin anses for at være meget lipofilt og ophobes let i makrofager og fedtvæv, hvilket bidrager til lægemidlets bemærkelsesværdigt lange halveringstid, der skønnes at være fra 10 til 70 dage. Det fordeles i stor udstrækning i binyrerne, knoglemarven, hjertet, nyrerne, leveren, lungerne og bugspytkirtlen, og det koncentreres godt i hudlæsioner. Tiden til steady state er blevet postuleret til at være op til 70 dage, men dette er mest teoretisk, og der er kun få videnskabelige beviser til støtte herfor.4,8,23,25

Metaboliseringen af clofazimin er minimal og sker primært ved glucuronidering i leveren; den vigtigste udskillelsesvej er den biliære. Derudover udskilles en lille mængde clofazimin i urinen samt i sputum, sved og modermælk.8,25,26

Der er flere bemærkelsesværdige bivirkninger forbundet med clofazimin, hvoraf de mest fremtrædende kan være misfarvning af hud, hår, konjunktiva og kropsvæsker såsom tårer, sputum, sved, urin og fæces. Denne misfarvning er blevet bemærket at forekomme hos op til 75 % til 100 % af patienter, der modtager clofazimin, og beskrives som rødlig til brunlig sort eller orange-rosa og forekommer hyppigst hos patienter med lys hud eller ved udsættelse for sollys. Selv om den anses for at være mindst delvist reversibel, kan det tage måneder til år efter ophør af behandlingen at forsvinde; der har været nogle rapporter om permanente misfarvninger.8,18,23,26 Foruroligende nok er denne hudmisfarvning blevet forbundet med negative psykologiske virkninger, herunder alvorlig depression og selvmord; producenten anbefaler overvågning for depression eller selvmordstanker, mens patienterne er i behandling.18,26

Bidlægssedlen indeholder en advarsel vedrørende QT-forlængelse og torsades de pointes. Som med andre lægemidler, der bærer denne advarsel, øges potentialet for QT-forlængelse, når man modtager flere QT-forlængende lægemidler, og et EKG bør overvåges regelmæssigt med ophør af behandlingen, hvis QTc-intervallet når eller overstiger 500 ms.26

Andre bivirkninger omfatter gastrointestinale (GI) ubehag – mave- og epigastriske smerter, kvalme, opkastning og diarré. Mindre hyppigt er der forekommet tarmobstruktion, GI-blødning og hepatiske symptomer. Nogle patienter har rapporteret irritation af øjnene, fototoksicitet og, sjældent, neurologiske symptomer, herunder svimmelhed, døsighed, hovedpine og neuralgi.26

Opnåelse af Clofazimine

Clofazimine er kun godkendt af FDA til behandling af lepra og er ikke kommercielt tilgængeligt i USA. Den proces, der er forbundet med at få fat i stoffet, kan være forvirrende, især da processen har undergået ændringer for nylig. Udbydere, der har brug for patientadgang til clofazimin, skal typisk gå gennem en af to kanaler. For patienter med spedalskhed er det National Hansen’s Disease Program (NHDP) i Baton Rouge i Louisiana, Louisiana, der administrerer ansøgningen om et forsøgsdokument for et nyt lægemiddel. En læge skal registrere sig som investigator hos NHDP, og efter godkendelse til brug udleveres medicinen fra NHDP til den ordinerende læge.27 For alle off-label-anvendelser skal lægerne indsende en anmodning om et enkelt patientforsøg med et nyt lægemiddel direkte til FDA (TABEL 1).28

Når det er godkendt af FDA, skal yderligere behandlingsoplysninger indsendes til Novartis Pharmaceuticals Managed Access Program (MAP) (TABEL 2), som efter godkendelse udleverer medicinen direkte til den ordinerende læge. Det er tilrådeligt at kontakte FDA og Novartis Pharmaceuticals Corporation tidligt i processen for at bekræfte de specifikke krav og formularer, der skal udfyldes før godkendelse af brugen, og for at forhøre sig om eventuelle nye ændringer i processen (TABEL 3). Novartis MAP-indberetningsprocessen ændrede sig til brug af portalen Grants, External Studies and Managed Access System i december 2019. Den planlagte daglige dosis, den forventede varighed af behandlingen og en plan for patientovervågning for både opløsning af infektion og for bivirkninger bør overvejes inden indsendelse af materiale.29

Ved udlevering af clofazimin bør der gives rådgivning, der understreger bivirkninger samt kontaktoplysninger for spørgsmål eller bekymringer under behandlingen. I løbet af behandlingen bør patienten regelmæssigt vurderes for fysiske og psykologiske ændringer.

Slutning

Infektioner forårsaget af hurtigt voksende ikke-tuberkuløse mykobakterielle organismer bliver mere og mere udbredte. Diagnosen og behandlingen af disse infektioner kan udgøre en udfordring på grund af vanskelighederne med at identificere specifikke patogener og vælge effektiv antimikrobiel behandling på grund af variable resistensmønstre. Patienterne kan kræve langvarig behandling og opleve dårlige resultater med langvarige eller permanente følgevirkninger af den infektiøse proces samt bivirkninger af antimikrobielle stoffer og eventuelt kirurgiske indgreb. Apotekeren er særdeles velegnet til at rådgive patienterne om identifikation og håndtering af medicineringsrelaterede bivirkninger samt til overvågning af medicinske interaktioner, som potentielt kan mindske antibiotikabehandlingens effektivitet eller føre til medicineringsforstærket skade. Desuden kan farmaceuten være en ressource i forbindelse med udvælgelse og indkøb af vanskeligt håndterbare antimikrobielle stoffer som f.eks. clofazimin.

1. Adjemian J, Olivier KN, Seitz AE, et al. Prævalens af ikke-tuberkuløs mykobakteriel lungesygdom hos amerikanske Medicare-modtagere. Am J Respir Crit Care Med. 2012;185(8):881-886.
2. Philips RC, Hoyer PE, White SM, et al. Cutaneous nontuberculous mycobacteria infections: a retrospective case series of 78 patients from the Texas Gulf Coast region. J Am Acad Dermatol. 2019;81(3):730-739.
3. Gonzalez-Santiago TM, Drage LA. Ikke-tuberkuløse mykobakterier: infektioner i hud og blødt væv. Dermatol Clin. 2015;33(3):563-577.
4. McGuffin SA, Pottinger PS, Harnisch JP. Clofazimin i ikke-tuberkuløse mykobakterielle infektioner: en voksende niche. Open Forum Infect Dis. 2017;4(3):ofx147.
5. Obregon-Henao A, Arnett KA, Henao-Tamayo M, et al. Mycobacterium abscessus’ modtagelighed over for antimykobakterielle lægemidler i prækliniske modeller. Antimicrob Agents Chemother. 2015;59(11):6904-6912.
6. Brown-Elliot BA, Nash KA, Nash KA, Wallace RJ Jr. Antimikrobiel modtagelighedstest, lægemiddelresistensmekanismer og behandling af infektioner med ikke-tuberkuløse mykobakterier. Clin Microbiol Rev. 2012;25(3):545-582.
7. Shen Y, Wang X, Jin J, et al. In vitro-modtagelighed for Mycobacterium abscessus- og Mycobacterium fortuitum-isolater over for 30 antibiotika. Biomed Res Int. 2018;2018;2018:4902941.
8. Mandell GL, Bennett JE, Mandell DR, Dolin R. Mandell, Douglas, and Bennett’s Principles and Practice of Infectious Diseases. 7th ed. Philadelphia, PA: Churchill Livingstone/Elsevier.
9. Kasperbauer SH, De Groote MA. Behandling af hurtigt voksende mykobakterielle infektioner. Clin Chest Med. 2015;36(1):67-78.
10. Blau E. A series of unfortunate events-how one company’s mishandling of vaccine led to a Mycobacterium fortuitum outbreak in three U.S. States. 2019; CDC Epidemic Intelligence Service. www.cdc.gov/eis/conference/dpk/Mishandling_of_Vaccine_Led_to_Outbreak.html. Tilgået den 8. april 2020.
11. Simmon KE, Brown-Elliott BA, Ridge PG, et al. Mycobacterium chelonae-abscessus-kompleks forbundet med sinopulmonal sygdom, det nordøstlige USA. Emerg Infect Dis. 2011;17(9):1692-1700.
12. Brown-Elliott BA, Vasireddy S, Vasireddy R, et al. Nytten af sekventering af erm(41)-genet i isolater af Mycobacterium abscessus subsp. abscessus med lav og intermediær MIC-værdi for clarithromycin. J Clin Microbiol. 2015;53(4):1211-1215.
13. Esteban J, Garcıa-Pedrazuela M, Munoz-Egea MC, Alcaide F. Current treatment of nontuberculous mycobacteriosis: an update. Expert Opin Pharmacother. 2012;13(7):967-986.
14. Halpern J, Biswas A, Cadwgan A, Tan BB. Dissemineret kutan Mycobacterium chelonae-infektion hos en immunokompetent vært. Clin Exp Dermatol. 2010;35(3):269-271.
15. Wallace RJ Jr, Brown BA, Onyi GO. Infektioner af hud, blødt væv og knogleinfektioner forårsaget af Mycobacterium chelonae: betydning af forudgående kortikosteroidbehandling, hyppighed af disseminerede infektioner og resistens over for andre orale antimikrobielle stoffer end clarithromycin. J Infect Dis. 1992;166(2):405-412.
16. Stone MS, Wallace RJ Jr., Swenson JM, et al. Agar disk elutionsmetode til modtagelighedstest af Mycobacterium marinum og Mycobacterium fortuitum kompleks for sulfonamider og antibiotika. Antimicrob Agents Chemother. 1983;24(4):486-493.
17. Swenson JM, Wallace RJ Jr, Silcox VA, Thornsberry C. Antimikrobiel følsomhed hos fem undergrupper af Mycobacterium fortuitum og Mycobacterium chelonae. Antimicrob Agents Chemother. 1985;28(6):807-811.
18. Legendre DP, Muzny CA, Swiatlo E. Hansen’s sygdom (spedalskhed): nuværende og fremtidig farmakoterapi og behandling af sygdomsrelaterede immunologiske reaktioner. Farmakoterapi. 2012;32(1):27-37.
19. WHO’s konsoliderede retningslinjer for behandling af lægemiddelresistent tuberkulose. Genève: Schweiz. Verdenssundhedsorganisationen; 2019. www.who.int/tb/publications/2019/ consolidated-guidelines-drug-resistant-TB-treatment/en/. Tilgået den 22. april 2020.
20. Shen GH, Wu BD, Wu BD, Hu ST, et al. Høj effektivitet af clofazimin og dets synergistiske effekt med amikacin mod hurtigt voksende mykobakterier. Int J Antimicrob Agents. 2010;35(4):400-404.
21. Singh S, Bouzinbi N, Chaturvedi V, et al. In vitro-evaluering af en ny lægemiddelkombination mod kliniske isolater tilhørende Mycobacterium abscessus-komplekset. Clin Microbiol Infect. 2014;20(12):1124-1127.
22. Levy L, Shepard CC, Fasal P. Clofazimine therapy of lepromatous leprosy caused by dapsone-resistant Mycobacterium leprae. Am J Trop Med Hyg. 1972;21(3):315-321.
23. Cholo MC, Steel HC, Fourie PB, et al. Clofazimine: nuværende status og fremtidsudsigter. J Antimicrob Chemother. 2012;67(2):290-298.
24. Cholo MC, Mothiba MT, Fourie B, Anderson R. Virkningsmekanismer og terapeutisk effektivitet af de lipofile antimycobakterielle midler clofazimine og bedaquiline. J Antimicrob Chemother. 2017;72(2):338-353.
25. Holdiness MR. Klinisk farmakokinetik af clofazimin: en gennemgang. Clin Pharmacokinetics. 1989;16(2):74-85.
26. Lamprene (clofazimine) ordineringsinformation. East Hanover, NJ: Novartis Pharmaceuticals Corporation; 2016.
27. Health Resources and Services Administration. National Hansen’s Disease (Leprosy) Program. www.hrsa.gov/hansens-disease/index.html. Tilgået den 9. april 2020.
28. FDA. For physicians: How to request single-patient expanded access (“compassionate use”). www.fda.gov/drugs/investigational-new-drug-ind-application/physicians-how-request-single-patient-expanded-access-compassionate-use. Tilgået den 9. april 2020.
29. Novartis. Managed access programs. www.novartis.com/our-focus/healthcare-professionals/managed-access-programs. Tilgået den 9. april 2020.

Indholdet i denne artikel er kun til orientering. Indholdet er ikke ment som en erstatning for professionel rådgivning. Tillid til oplysninger i denne artikel er udelukkende på egen risiko.