Clinical Index of Stable Febrile Neutropenia (CISNE)

Interview foretaget af Dr. Carmona-Bayonas og Dr. Jiménez Fonseca.

Hvorfor har I udviklet CISNE? Var der en særlig klinisk erfaring eller et særligt patientmøde, der inspirerede jer til at skabe dette værktøj til klinikere?

CISNE betyder “svane” på spansk, og faktisk er metaforen i Nassim Nicholas Talebs teori om den sorte svane anvendelig på dette kliniske scenarie, da komplikationer hos patienter med tilsyneladende stabil febril neutropeni har stor betydning. Disse komplikationer er vanskelige at forudsige ved rutinemæssig klinisk inspektion på grund af det hyppige fravær af symptomer og/eller tegn. Når de allerede er opstået, kan man i bakspejlet tænke, at de kunne have været undgået med en passende klassifikation. Det er derfor et inspirerende filosofisk argument.

Ideen til CISNE-score opstod på skadestuen på et hospital med stor volumen. Vi stillede den hypotese, at ikke alle tilfælde med febril neutropeni havde samme grad af prognostisk usikkerhed. Døende patienter eller patienter med meget alvorlige infektioner havde ikke rigtig brug for et stratificeringsværktøj til at give yderligere oplysninger om et klinisk billede, der allerede var udtryksfuldt nok til at styre indlæggelsen.

Som følge af immunosuppression er den menneskelige krop imidlertid midlertidigt ude af stand til at generere inflammatoriske reaktioner. Som følge heraf kan nogle patienter i de tidlige faser af neutropeniske infektioner udvise en bedragerisk sundhedstilstand. Formålet med CISNE-scoren er at give en større grad af sikkerhed for, om den tilsyneladende stabilitet er reel eller ej, hvilket kan forhindre tidlig udskrivning fra hospitalet hos risikopatienter og kan hjælpe lægen med at træffe beslutninger, hvilket andre modeller ikke kan.

Hvilke perler, faldgruber og/eller tips har du til brugere af CISNE? Kender du til tilfælde, hvor den er blevet anvendt, fortolket eller brugt uhensigtsmæssigt?

Misbrug af CISNE bør resultere i fejl i beslutningstagningen, og vi har opdaget nogle eksempler af denne art. For det første bør patienterne ikke kun vurderes med en numerisk score – det er vigtigt at tage fuldt hensyn til de generelle principper for febrile syndromer hos immunkompromitterede patienter. Det er nødvendigt at se på det samlede billede og ikke kun på et tal. Det virker indlysende, men når man gennemgår litteraturen, er der en stærk tendens til at tro, at beslutninger træffes alene ud fra tal. I den forstand er CISNE sikker, fordi den er baseret på lavrisikokriterier, der er forud fastlagt i litteraturen (f.eks. ASCO’s kliniske vejledning om febril neutropeni, Flowers 2013). I modsætning til andre scoringer styrker CISNE sikkerheden af disse vurderinger, idet den giver yderligere oplysninger, men den modsiger dem ikke, da den er udviklet specifikt til patienter, der anses for tilsyneladende stabile ved andre metoder, herunder vitale tegn og fysisk undersøgelse.

Det andet problem, som vi har observeret, er, at nogle forskere er fristet til også at anvende CISNE på gruppen af ustabile patienter, men modellen er ikke udviklet til dem. Faktisk er der ingen grund til at bruge CISNE til at vurdere prognosen for immunsupprimerede patienter, som vi allerede ved, at de er i høj risiko, før vi anvender modellen. Det har intet med CISNE’s filosofi at gøre, og det er klart, at modellen ikke vil give de rigtige resultater efter et dårligt formuleret spørgsmål.

Endeligt er CISNE’s mål at udskyde den for tidlige udskrivning af patienter med potentiel risiko, indtil den tilsyneladende stabilitet er blevet bekræftet som reel. I stedet forsøger nogle forfattere at bruge den til direkte at udvælge lavrisikopersoner til nedsættelse af niveauet af understøttende behandling, hvilket ikke er beregnerens fokus.

Hvilke anbefalinger har du til læger, når de har anvendt CISNE? Er der nogen justeringer eller opdateringer, du ville foretage af scoren på baggrund af nye data eller praksisændringer?

Først skal du huske på, at febril neutropeni involverer to forskellige problemer. Du skal danne dig et overblik over risikoen for uventede alvorlige komplikationer, men på den anden side skal du også overveje sandsynligheden for stammer af resistente eller usædvanlige patogener. Det er to helt forskellige faktorer, men de skal integreres i beslutningsprocessen på samme tid, da der er risiko for at forvandle en lavrisikoperson til en højrisikopatient som følge af manglende kategorisering af en af dem.

For det andet anbefaler jeg, at udgangspunktet bør være de generelle principper for vurdering af febrilt syndrom hos den immunsupprimerede patient på skadestuen. For mig er den bedste vejledning ASCO’s kliniske praksisvejledning (Flowers 2013), som har en kortfattet tabel med alle de kliniske kriterier til systematisk at overveje, om en patient er i høj eller lav risiko.

For det tredje kan CISNE bruges som en klinisk hjælp, men ikke som et enestående beslutningsværktøj. Det skal også bemærkes, at CISNE-beregneren ikke er designet til at udvælge patienter til ambulant behandling, men snarere til at udskyde tidlig udskrivning af tvivlsomme patienter, indtil den tilsyneladende stabilitet er bekræftet som reel.

Hvordan bruger du CISNE i din egen kliniske praksis? Kan du give et eksempel på et scenarie, hvor du bruger den?

I min rutinemæssige praksis bruger jeg CISNE-scoren, når jeg gennem andre kriterier er kommet frem til den konklusion, at patienten kan være kandidat til en eller anden form for reduktion af den understøttende behandling. I det tilfælde bruger jeg CISNE’s højrisikokriterium som et screeningsværktøj til at udskyde den tidlige beslutning om udskrivning, indtil jeg har kontrolleret negativiteten af blodkulturer og gennem hospitalsobservation i en rimelig periode har sikret mig, at den tilsyneladende stabilitet ikke er fiktiv. Tværtimod ville jeg aldrig bruge det som et eksklusivt kriterium for beslutningstagning eller hos patienter, der af andre grunde ikke ville være kandidater til reduktion af støtten.

Hvad mener du om at bruge CISNE frem for MASCC-risikoindekset for febril neutropeni?

Min personlige tanke er, at folk evaluerer MASCC-modellen og lader den stå skrevet i journalen, men der træffes næsten aldrig beslutninger på baggrund af dens forudsigelse. MASCC-scoren er blevet valideret ved flere lejligheder, og den anbefales af de fleste internationale videnskabelige selskaber. Den er imidlertid stort set ubrugelig, når det gælder om at give yderligere oplysninger om disse patienter, fordi den ikke er designet til at være nyttig. Blandt dens anerkendte begrænsninger er den tungeste prædiktor hypotension, som falder nøjagtigt sammen med det hyppigste slutpunkt (også hypotension), hvilket gør forudsigelsesresultatet ubrugeligt (variablen forudsiger på mærkværdig vis sig selv). Hvis hypotensive personer elimineres, falder følsomheden til ca. 30 %.

Som om det ikke var nok, er to andre prædiktorer (solid tumor og ambulant episode) ikke nyttige for medicinske onkologer, der evaluerer emner på skadestuen, da variablerne altid er til stede. MASCC-prøven var ikke virkelig repræsentativ for patienter med solide tumorer, fordi den omfattede en meget høj andel af patienter med knoglemarvstransplantation eller akut leukæmi i induktionsbehandling. Den tjener heller ikke til at udvælge kandidater til ambulant behandling, fordi mange af dem havde meget alvorlige kliniske tilstande fra begyndelsen, så de ville aldrig have været kandidater til den terapeutiske strategi, som modellen i sidste ende hævder.

Variablen “sygdomsbyrde” er subjektiv; mellem en 59- og 60-årig patient mener vi ikke, at der er nogen reel forskel osv. Med disse forudsætninger giver det ikke engang mening at overveje denne models prædiktive værdier. I stedet forsøger CISNE at give nyttige oplysninger, som faktisk ikke kan opnås på anden måde på nuværende tidspunkt, og omfatter variabler, der kan give mening, f.eks. stresshyperglykæmi, en biomarkør for dårlige kliniske resultater, der har været kendt siden Claude Bernard’s tid.

Risikoprocenterne for komplikationer, der er anført i FINITE-undersøgelsen, er lidt anderledes end dem på den officielle CISNE-beregner. Hvor kommer disse data fra?

Den metode, der er fulgt ved opbygningen af den officielle CISNE-beregner, er forklaret i en artikel i British Journal of Cancer, der er offentliggjort efter offentliggørelsen i Journal of Clinical Oncology, med data fra den oprindelige FINITE-undersøgelse.

De små forskelle skyldes grundlæggende, at man for at opbygge nomogrammet har opdateret og omtrænet modellernes koefficienter under hensyntagen til hele FINITE-serien (n = 1.133). Efterfølgende blev resultaterne valideret af Dr. Ignacio Matos i et eksternt register fra Complejo Asistencial Universitario de Salamanca. Denne model giver en kontinuerlig sandsynlighed for risiko. Men forudsigelserne er grundlæggende de samme. En sandsynlighed for alvorlige komplikationer på over 12-13 % i den officielle beregner svarer til det forenklede højrisikokriterium i MDCalc, og beslutningstagningen bør være ækvivalent.

Er der anden forskning i støbeskeen, som du er særligt begejstret for?

På ESMO 2017 erfarede vi, at en britisk gruppe forsøger at evaluere en algoritme baseret på pragmatiske udvælgelseskriterier, som kun baserer sig på CISNE-scoren som klinisk hjælpemiddel for beslutningen. Vi er enige i dette kriterium og mener, at som ethvert andet værktøj vil graden af sikkerhed afhænge af, at andre uafhængige grupper gradvist bidrager med deres erfaringer i denne henseende. Under alle omstændigheder er alle erfaringer interessante, hvis man kan lære af dem, og de vil blive hilst velkommen.