Buprenorphin

Buprenorphin

Buprenorphin er en mu-opioid partiel agonist, der er godkendt af den amerikanske Food and Drug Administration (FDA) til behandling af opioidbrugsforstyrrelser og smerter. Buprenorphin fås i sublinguale og bukkale formuleringer af buprenorphin/naloxon og nyligt godkendte langtidsvirkende buprenorphin-depotformuleringer til behandling af opioidbrugsforstyrrelser samt transdermale, bukkale og intravenøse buprenorphinformuleringer, der er godkendt til behandling af smerter. Tilføjelsen af naloxon til buprenorphin skal forhindre intravenøs brug af buprenorphin, da naloxon absorberes dårligt, når det indgives sublingualt, men fremskynder opioidafvænning, hvis buprenorphin/naloxon injiceres. Som en partiel opioidagonist har buprenorphin en loftseffekt for respirationsdepression, hvilket gør det mere sikkert end metadon, selv om der stadig er risiko for overdosering, når buprenorphin kombineres med beroligende midler som benzodiazepiner eller alkohol. Risikoen for hjertearytmier og QT-forlængelse med buprenorphin er meget lavere end med metadon.43,78,79 Den forbedrede sikkerhedsprofil og den lavere risiko for misbrug og overdosering med buprenorphin i forhold til metadon førte til godkendelsen i USA af buprenorphin til behandling af opioidbrugsforstyrrelser i kontorbaserede omgivelser af certificerede læger i modsætning til de stærkt regulerede og kontrollerede metadonklinikker. Buprenorphin reducerer heroinforbruget sammenlignet med placebo, men kan være mindre effektivt end højdosis metadon i tilfælde af alvorlig opioidbrugsforstyrrelse.40

Buprenorphin er mere effektivt til behandling af kroniske smerter end placebo og svarer i analgetisk effekt til fulde opioidagonister i flere kliniske forsøg med hensyn til kræftsmerter og ikke-kræftsmerter, herunder lændesmerter, ledsmerter og neuropatiske smerter.80 Størstedelen af disse undersøgelser evaluerede transdermale og bukkale buprenorphinformuleringer, der er godkendt til smerter, i modsætning til den sublinguale buprenorphin/naloxon-formulering, der er godkendt til behandling af opioidbrugsforstyrrelser, og kun få undersøgelser omfattede patienter med opioidafhængighed. I et stort, klinisk forsøg (N = 653) på flere steder med buprenorphin/naloxonbehandling af receptpligtig opioidbrugsforstyrrelse, hvor 42 % af deltagerne rapporterede kroniske smerter ved baseline, faldt prævalensen af kroniske smerter samt scorer for smerteintensitet og interferens signifikant med buprenorphin/naloxon.81,82 En tidligere historie med heroinbrug, men ikke kroniske smerter ved baseline, blandt deltagere med receptpligtig opioidbrugsforstyrrelse var forbundet med øget opioidbrug under buprenorphin/naloxonbehandling,82 selv om højere smertesværhedsgrad ved baseline forudsagde en højere buprenorphin/naloxondosis under den indledende stabilisering.83 Størstedelen af deltagerne med receptpligtig opioidbrugsforstyrrelse og kroniske smerter ved undersøgelsens baseline rapporterede, at deres første kilde til receptpligtige opioider var en lovlig recept, som de havde fået for fysiske smerter.84 Højere smerteværdighedsscore i en given uge under buprenorphin/naloxon-behandling var signifikant forbundet med opioidbrug i den efterfølgende uge, idet en stigning fra en smerteværdighedskategori til den næste (f.eks. fra let til moderat smerte) var forbundet med en stigning på 32 %-52 % i oddsene for opioidbrug i den efterfølgende uge.84 Tilsammen tyder disse resultater på, at buprenorphin er et effektivt analgetikum med en forbedret sikkerhedsprofil sammenlignet med fuld opioidagonister hos patienter med og uden opioidbrugsforstyrrelse, og at forværring af smerter under buprenorphin/naloxonbehandling for opioidbrugsforstyrrelse er en risikofaktor for opioidtilbagefald.

I lighed med metadon kan patienter med opioidbrugsforstyrrelse og smerter kræve forskellig dosering af buprenorphin til behandling af smerter i forhold til opioidbrugsforstyrrelse. Mens buprenorfindosering én gang dagligt anbefales til behandling af opioidbrugsforstyrrelse, kan der opnås bedre analgesi ved at opdele den daglige dosis til tre eller fire gange dagligt.85 Der har været uenighed om, hvorvidt buprenorphins partielle agonist-“loftseffekt” kan begrænse den analgesi, der opnås ved buprenorphin. Tidlige gnaverundersøgelser tydede på en loftseffekt på analgesien, som antoges at skyldes buprenorphins virkninger på den antinociceptive ORL1-receptor, men kliniske undersøgelser har ikke kunnet påvise et analgetisk loft for buprenorphin hos mennesker.86 Buprenorphin har en meget høj affinitet for mu-opioidreceptoren og en lang halveringstid, og som følge heraf vil doser, der er tilstrækkelige til at mætte de tilgængelige mu-receptorer (>16 mg sublingualt buprenorphin), blokere de euforiserende og analgetiske virkninger af andre opioider87 . Det skal bemærkes, at patienter undertiden fejlagtigt tilskriver denne opioidantagoniserende virkning af buprenorphin til naloxon i buprenorphin/naloxon-formuleringen, men når det tages sublingualt, absorberes naloxon dårligt. Mens blokering af opioidagonistvirkninger er en fordel ved buprenorphin ved behandling af opioidbrugsforstyrrelser, kan høje doser af buprenorphin også modvirke de analgetiske virkninger af andre opioider og dermed komplicere smertebehandlingen hos patienter, der holdes på buprenorphin i høje doser. Transdermale og buccale buprenorphinformuleringer, der er godkendt til smertebehandling, kan anvendes sammen med korttidsvirkende opioidfuldagonister til behandling af “gennembrudssmerter”, selv om brugen af disse formuleringer hos patienter med opioidbrugsforstyrrelse bør ske med forsigtighed, da analgetiske doser af buprenorphin muligvis ikke antagoniserer euforiserende opioideffekter eller forhindrer samtidig brug af opioider, herunder heroin88 .

Håndtering af kirurgisk eller proceduremæssig analgesi hos patienter, der vedligeholdes på opioidblokerende doser af buprenorphin, er kompliceret. Der mangler randomiserede forsøg til bestemmelse af den optimale behandlingsstrategi, men den nuværende konsensus er, at buprenorphin til mindre kirurgiske eller diagnostiske procedurer kan fortsætte med buprenorphin og tilføjes nonopioide analgetika, men der er uenighed om den bedste plan for større kirurgi eller procedurer, der forventes at resultere i betydelige smerter. Nogle eksperter anbefaler, at buprenorphin afbrydes mindst 72 timer før en større operation/procedure for at undgå, at buprenorphin antagoniserer andre opioidanalgetika, efterfulgt af nøje overvågning med henblik på potentielt opioidtilbagefald uden buprenorphin og smertebehandling med fuld opioidagonister med høj affinitet (f.eks, fentanyl) og nonopioide modaliteter.89 Andre anbefaler, at man fortsætter med buprenorphin og supplerer med fuld opioidagonister med høj affinitet, der kan konkurrere med buprenorphin og derved give yderligere analgesi, samtidig med at man reducerer risikoen for opioidabstinenser og tilbagefald i forbindelse med ophør af buprenorphin.90,91 Selv om potentiel antagonisme af opioidanalgetiske virkninger ikke blev undersøgt, er buprenorfinblokering af andre opioidagonistvirkninger (subjektive, forstærkende og fysiologiske virkninger) dosisafhængig, og der kræves høje doser (>24-32 mg sublingualt) for at opnå en betydelig antagonisering af andre opioider88 . Der er behov for kontrollerede kliniske forsøg for at identificere den optimale strategi for håndtering af kirurgiske/procedurelle smerter hos patienter, der vedligeholdes med buprenorphin, især i lyset af de nyligt godkendte buprenorphin-depotformuleringer, som i nogle tilfælde vil gøre det umuligt at afbryde buprenorphin før kirurgi/procedure.

Buprenorphin kan være mindre tilbøjeligt til at inducere opioidinduceret hyperalgesi end fulde opioidagonister, herunder metadon. Der var ingen forskel i hyperalgesi mellem buprenorphin-behandlede (N = 18) og metadon-behandlede (N = 18) patienter med opioidbrugsforstyrrelse, men i undergruppen af patienter, der var abstinente fra ulovlige opioider, var hyperalgesien mindre med buprenorphin end med metadonbehandling, hvilket tyder på, at ulovlig opioidbrug kan have modvirket de antihyperalgetiske virkninger af buprenorphin53 . En lille undersøgelse fandt reduktioner i smertesværhedsgrad og -interferens og forbedringer i humør blandt kroniske smertepatienter på mere end 100 mg morfinækvivalent efter overgang til buprenorphin, selv om ændringer i smertetolerance og smertetærskel vurderet via kvantitativ sensorisk testning ikke var statistisk signifikante, og mange af forbedringerne i smerte og humør var gået tilbage efter 6 måneder.92 En lignende lille undersøgelse fandt signifikante reduktioner i smerteintensitetsscore og forbedringer i livskvalitetsmål blandt kroniske smertepatienter, der blev overført fra højdosisopioider (gennemsnitlig daglig morfinækvivalent 550 mg) til buprenorphin.93 I et randomiseret, dobbeltblindet klinisk forsøg havde perioperativ buprenorphin lavere forekomst af postoperativ hyperalgesi målt ved kvantitativ sensorisk testning og lavere postoperativ smertescore sammenlignet med morfin hos patienter, der fik remifentanil-infusion under generel anæstesi i forbindelse med større lungekirurgi.94 Buprenorphin er en kappa-opioidreceptorantagonist og kan reducere hyperalgesi ved at blokere spinal dynorphin, en endogen nociceptiv kappa-opioidagonist.95

Smerter, især det kroniske smertesyndrom, omfatter stærke affektive og motiverende komponenter, og depression og angstlidelser ledsager ofte smertetilstande.24 Buprenorphin har antidepressive virkninger, som menes at være medieret af kappa-opioidantagonisme, der kan være nyttige til behandling af de affektive og motiverende aspekter af smerter. Lave doser af buprenorphin (0,2-2 mg pr. dag sublingualt) har vist sig lovende med hensyn til at forbedre humøret og reducere selvmordstanker hos opioid-naive patienter med behandlingsresistent depression, selv om der er behov for yderligere randomiserede, placebokontrollerede forsøg for at bestemme effektiviteten af buprenorphin ved depression.96 Buprenorphin øgede fremkaldte funktionelle MRI-reaktioner på noxisk varme i limbiske/mesolimbiske kredsløb, hjerneområder, der er vigtige for den affektive komponent af smertebehandling, blandt raske frivillige.97 Høje niveauer af negativ affekt er forbundet med lavere analgetisk effekt og øget hyperalgesi under opioidbehandling for kroniske lænderygsmerter.21,22 Ud over at behandle opioidbrugsforstyrrelse og give analgesi hos patienter med smerter og opioidbrugsforstyrrelse kan buprenorphin også reducere de affektive aspekter af smerte og depressive symptomer.

Induktion af buprenorphin fra høje doser af receptpligtige opioider og/eller langtidsvirkende opioider kan være en udfordring. Som en partiel opioidagonist med en høj affinitet for mu-opioidreceptoren vil buprenorphin fortrænge andre mu-opioidagonister og derved fremskynde opioidabstinenser. For at undgå at fremskynde abstinenserne skal andre opioider afbrydes i 12-72 timer, og der skal være mindst moderate fysiske opioidabstinenssymptomer, inden den første dosis buprenorphin indgives. Manglende fuldførelse af buprenorfininduktion kan forekomme ved induktion fra høje opioiddoser, på grund af alvorlige opioidabstinenssymptomer, eller ved induktion fra langtidsvirkende opioider på grund af behovet for at vente 48-72 timer eller mere før buprenorfinstart for at undgå at fremskynde abstinenser. Flere investigatorer har vist, at meget lave doser af sublingualt eller transdermal buprenorphin kan startes umiddelbart efter ophør med fuldagonistiske opioider uden at fremskynde abstinens og dermed lette buprenorfininduktion.98,99 Yderligere undersøgelser, der vurderer denne metode samt andre nye buprenorfininduktionsstrategier, ville være af stor klinisk nytte, især for patienter med smerter og opioidbrugsforstyrrelser.