Apomorfin

Den farmakologiske virkning af den naturligt forekommende analoge aporfin i den blå lotus (N. caerulea) var kendt af de gamle egyptere og mayaer, idet planten optræder på kalkmalerier i gravene og forbindes med entheogene ritualer. Den er også observeret i egyptiske erotiske tegninger, hvilket tyder på, at de var klar over dens erektogene egenskaber.

Den moderne medicinske historie om apomorfin begynder med Arppes syntese af det i 1845 af morfin og svovlsyre, selv om det i første omgang blev kaldt sulfomorphid. Matthiesen og Wright (1869) anvendte saltsyre i stedet for svovlsyre i processen og navngav den resulterende forbindelse apomorfin. Den første interesse for forbindelsen var som et brækmiddel, der blev afprøvet og bekræftet sikkert af London-lægen Samuel Gee, og til behandling af stereotypier hos husdyr. Nøglen til brugen af apomorfin som adfærdsmodifikator var Erich Harnacks forskning, hvis forsøg med kaniner (som ikke kaster op) viste, at apomorfin havde stærke virkninger på kaninernes aktivitet, idet det fremkaldte slikning, gnavning og i meget høje doser kramper og død.

Behandling af alkoholismeRediger

Apomorfin var en af de tidligst anvendte farmakoterapier mod alkoholisme. Keeley-kuren (1870’erne til 1900) indeholdt bl.a. apomorfin, men de første medicinske rapporter om dets anvendelse til andet end ren opkastning stammer fra James Tompkins og Charles Douglas. Tompkins rapporterede efter injektion af 6,5 mg (“en tiendedel af et korn”):

I løbet af fire minutter fulgte fri emesis, stivhed gav plads til afslapning, ophidselse til somnolens, og uden yderligere medicinering gik patienten, som før havde været vild og delirisk, i en rolig søvn.

Douglas så to formål med apomorfin:

en paroxysme af dipsomani …. i små doser er det meget hurtigere effektivt til at dæmpe dipsomaniens trang end stryknin eller atropin … Fire eller endog 3 m af opløsningen dæmper normalt i nogle timer patientens uophørlige krav … når han vågner fra apomorphinsøvnen, kan han stadig kræve alkohol, selv om han aldrig er så insisterende som før. Derfor kan det være nødvendigt at gentage dosis, og endda at fortsætte med at give den to eller tre gange om dagen. Sådanne gentagne doser behøver dog ikke at være så store: 4 eller endog 3 m er normalt tilstrækkeligt.

Denne anvendelse af små, kontinuerlige doser (1/30 af et korn, eller 2,16 mg ved Douglas) af apomorfin til at reducere alkoholtrangen kommer nogen tid før Pavlovs opdagelse og offentliggørelse af ideen om den “betingede refleks” i 1903. Denne metode var ikke begrænset til Douglas; den irske læge Francis Hare, der arbejdede på et sanatorium uden for London fra 1905 og fremefter, brugte også apomorfin i lave doser som behandling og beskrev det som “det mest nyttige enkeltmiddel i terapien mod beruselse”. Han skrev:

I (sanatoriet) anvendes det under tre forskellige sæt omstændigheder: (1) ved maniakalsk eller hysterisk beruselse: (2) under dipsomaniens paroxysme, for at dæmpe trangen til alkohol; og (3) ved essentiel søvnløshed af en særlig art… patientens mentale tilstand er fuldstændig ændret. Han kan være ædru: han er for tiden fri for enhver trang til alkohol. Trangen kan imidlertid vende tilbage, og så er det nødvendigt at gentage injektionen, det kan være flere gange med få timers mellemrum. Disse efterfølgende injektioner bør være ganske små, 3 til 6 min. er tilstrækkeligt. Doser af denne størrelse er sjældent emetiske. Der er en lille bleghed i ansigtet, en fornemmelse som ved begyndende søsyge, måske en let utilpashed med en pludselig aftagende trang til alkohol, efterfulgt af en let og kort døs.

Han bemærkede også, at der tilsyneladende var en betydelig fordom mod brugen af apomorfin, både på grund af de associationer, der knytter sig til navnet, og fordi læger er tilbageholdende med at give hypodermiske injektioner til alkoholikere. I USA gjorde Harrison Narcotics Tax Act det ekstremt svært at arbejde med alle morfinderivater, selv om apomorfin i sig selv ikke er et opiat.

I 1950’erne blev neurotransmitteren dopamin opdaget i hjernen af Kathleen Montagu og karakteriseret som en neurotransmitter et år senere af Arvid Carlsson, hvilket han fik Nobelprisen for. A. N. Ernst opdagede derefter i 1965, at apomorfin var en kraftig stimulator af dopaminreceptorer. Dette, sammen med brugen af sublinguale apomorfintabletter, førte til en fornyet interesse for brugen af apomorfin som behandling af alkoholisme. Der blev offentliggjort en række undersøgelser af ikke-emetisk apomorfin til behandling af alkoholisme med overvejende positive resultater. Der var dog kun ringe klinisk konsekvens.

Parkinsons sygdomRediger

Brug af apomorfin til behandling af “rystelserne” blev først foreslået af Weil i Frankrig i 1884, men blev tilsyneladende ikke videreført før 1951. Den kliniske anvendelse blev første gang rapporteret i 1970 af Cotzias et al., selv om dets emetiske egenskaber og korte halveringstid gjorde oral anvendelse upraktisk. En senere undersøgelse viste, at en kombination af stoffet med det antiemetiske middel domperidon forbedrede resultaterne betydeligt. Kommercialiseringen af apomorfin til Parkinsons sygdom fulgte efter dets vellykkede anvendelse hos patienter med refraktære motoriske fluktuationer ved hjælp af intermitterende redningsinjektioner og kontinuerlige infusioner.

AversionsterapiRediger

Aversionsterapi i alkoholisme havde sine rødder i Rusland i begyndelsen af 1930’erne, med tidlige artikler af Pavlov, Galant og Sluchevsky og Friken, og ville forblive en stamme i den sovjetiske behandling af alkoholisme langt ind i 1980’erne. I USA var en særlig bemærkelsesværdig tilhænger Dr. Voegtlin, som forsøgte sig med aversionsterapi ved hjælp af apomorfin i midten og slutningen af 1930’erne. Han fandt imidlertid, at apomorfin var mindre i stand til at fremkalde negative følelser hos sine forsøgspersoner end det stærkere og mere ubehagelige brækmiddel emetin.

I Storbritannien blev der imidlertid med offentliggørelsen af J Y Dents (som senere behandlede Burroughs) artikel “Apomorphine in the treatment of Anxiety States” fra 1934 fastlagt den vigtigste metode, hvormed apomorfin ville blive anvendt til behandling af alkoholisme i Storbritannien. Hans metode i denne artikel er klart påvirket af den dengang nye idé om aversion:

Han får sin yndlingsdrik og sit yndlingsmærke af denne drik … Han tager den stærkere, end han plejer at tage den … Den lille dosis apomorfin, en tyvendedel af et korn , gives nu subkutant i hans lår, og han får at vide, at han vil blive syg om et kvarter. Et glas whisky og vand og en flaske whisky står ved hans seng ved siden af ham. Klokken seks (fire timer senere) bliver han igen besøgt, og den samme behandling gives igen … Sygeplejersken får i fortrolighed at vide, at hvis han ikke drikker, skal en fyrtiendedel af et korn apomorfin injiceres i løbet af natten kl. ni, kl. et og kl. fem, men at hvis han drikker, skal injektionen gives kort efter drikken og kan øges til to timers intervaller. Om morgenen omkring kl. 10 får han igen et eller to glas whisky og vand … og igen injiceres en tyvendedel af et korn apomorfin … Den næste dag må han spise, hvad han vil, og han må drikke så meget te, som han vil… Han bliver stærk nok til at rejse sig, og to dage senere forlader han hjemmet.”

Selv i 1934 var han dog mistænksom over for tanken om, at behandlingen var en ren betinget refleks – “selv om opkastning er en af de måder, hvorpå apomorfin lindrer patienten, tror jeg ikke, at det er dets vigtigste terapeutiske virkning.” – og i 1948 skrev han:

Det er nu 25 år siden, at jeg begyndte at behandle tilfælde af angst og alkoholisme med apomorfin, og jeg læste min første afhandling for dette selskab for 14 år siden. Indtil da havde jeg troet, og desværre sagde jeg det også i min afhandling, at behandlingens dyd lå i den betingede aversionsrefleks, der blev frembragt hos patienten. Dette udsagn er ikke engang en halv sandhed … Jeg er blevet tvunget til at konkludere, at apomorfin har en anden virkning end frembringelse af opkast.

Dette førte til hans udvikling af metoder med lavere doser og ikke-aversive metoder, som skulle inspirere til en positiv afprøvning af hans metode i Schweiz af Dr. Harry Feldmann og senere videnskabelig afprøvning i 1970’erne, et stykke tid efter hans død. Brugen af apomorfin i aversionsterapi var imidlertid undsluppet alkoholisme, idet brugen af apomorfin til behandling af homoseksualitet førte til en britisk hærkaptajn Billy Clegg Hells død i 1962, hvilket bidrog til at cementere dets ry som et farligt stof, der primært anvendes i arkaiske adfærdsterapier.

OpioidafhængighedRediger

I sin Deposition: Testimony Concerning a Sickness i indledningen til senere udgaver af Naked Lunch (første gang udgivet i 1959), skrev William S. Burroughs, at apomorfinbehandling var den eneste effektive kur mod opioidafhængighed, som han er stødt på:

Apomorfinkuren er kvalitativt forskellig fra andre kuremetoder. Jeg har prøvet dem alle sammen. Kort reduktion, langsom reduktion, kortison, antihistaminer, beroligende midler, søvnkure, tolserol, reserpine. Ingen af disse kure varede længere end til den første mulighed for tilbagefald. Jeg kan sige, at jeg aldrig blev metabolisk helbredt, før jeg tog apomorfin-kuren … Lægen, John Yerbury Dent, forklarede mig, at apomorfin virker på baghjernen for at regulere stofskiftet og normalisere blodstrømmen på en sådan måde, at afhængighedens enzymstrøm ødelægges i løbet af en periode på fire til fem dage. Når ryghjernen er reguleret, kan apomorfin afbrydes og kun anvendes i tilfælde af tilbagefald.

Han beklager videre, at der i skrivende stund kun er foretaget lidt til ingen forskning i apomorfin eller variationer af stoffet for at undersøge dets virkninger på helbredelse af afhængighed og måske muligheden for at bevare de positive virkninger og samtidig fjerne bivirkningen opkastning.

Trods sine påstande gennem hele sit liv, helbredte Burroughs aldrig rigtig sin afhængighed og var tilbage til at bruge opiater inden for få år efter sin apomorfin-“kur”. Han insisterede dog på apomorphins effektivitet i flere værker og interviews.