Andrew B. Nobel

Genetisk variation i en population studeres almindeligvis gennem analyse af enkelt nukleotidpolymorfismer (SNP’er), som er genetiske varianter, der forekommer på specifikke steder i genomet. Ved analyse af eQTL-analyser (Expression quantitative trait loci) søger man at identificere genetiske varianter, der påvirker udtrykket af et eller flere gener: et gen-SNP-par, for hvilket genets udtryk er forbundet med den alleliske konfiguration af SNP’en, betegnes som en eQTL. Identifikation af eQTL’er har vist sig at være et effektivt redskab til undersøgelse og forståelse af sygdomme hos mennesker og andre populationer.

Med moderne genotype- og ekspressionsarrays kan en typisk eQTL-analyse omfatte millioner af SNP’er og titusindvis af gener, hvilket gør beregning og flere tests til vigtige udfordringer. Selv lokale (cis) eQTL-analyser, der begrænser opmærksomheden til nærliggende gener og SNP’er, kan involvere titusindvis af millioner af gen-SNP-par. Vores første arbejde med eQTL-analyse drejede sig om hurtig beregning af associationsstatistik i homozygote populationer og efterfølgende testning. Vi er i øjeblikket ved at undersøge brugen af iterative testmetoder for at øge styrken af fulde (trans)eQTL-analyser. Som supplement til eQTL-testning har vi for nylig udviklet en simpel log-of-lineær model til vurdering af effektstørrelsen af en eQTL, et vigtigt problem, som ikke har fået meget systematisk opmærksomhed i litteraturen.

Til dato har de fleste eQTL-undersøgelser overvejet virkningerne af genetisk variation på ekspression inden for et enkelt væv (typisk blod). Et vigtigt næste skridt er den samtidige analyse af eQTL’er i flere væv. Analyser af flere væv har potentiale til at forbedre resultaterne af eQTL-undersøgelser af enkeltvæv ved at låne styrke på tværs af væv og til at løse grundlæggende biologiske spørgsmål om arten og kilden til forskellene mellem væv. Et vigtigt træk ved undersøgelser af flere væv er, at en SNP kan være forbundet med ekspressionen af et gen i nogle væv, men ikke i andre væv. I samarbejde med NIH Genotype-Tissue Expression (GTEx)-konsortiet har vi udviklet en empirisk Bayes-procedure, kaldet MT-eQTL, til eQTL-analyse af flere væv. Proceduren, som er i stand til at teste for komplekse associationsmønstre på tværs af flere væv, var en af de to metoder, der blev anvendt til at teste eQTL’er i konsortiets nylige Science-publikation. MT-eQTL-proceduren er begrænset til ni eller ti væv, men vi arbejder i øjeblikket på udvidelser, der vil kunne skalere til så mange som tyve eller tredive væv.