Aldosteronantagonister ved hypertension og hjertesvigt

Spironolacton, en kompetitiv aldosteronreceptorantagonist (ARA), har traditionelt været førstevalg i behandlingen af idiopatisk hyperaldosteronisme (IHA) og til præoperativ behandling af aldosteronproducerende adenom (APA). Spironolacton absorberes delvist, metaboliseres i vid udstrækning hovedsageligt af leveren, og dets terapeutiske egenskaber kan tilskrives den aktive metabolit canrenon. Ved terapeutiske doser på 25 til 400 mg pr. dag kontrollerer spironolacton effektivt blodtrykket og hypokaliæmi i de fleste tilfælde. Endokrine bivirkninger er ofte tilknyttet og består hovedsagelig af gynækomasti, nedsat libido og impotens hos mænd og menstruationsforstyrrelser hos kvinder. Canrenon og K+-saltet af canrenoat er også i klinisk brug: de undgår dannelsen af mellemprodukter med antiandrogen og progestationel virkning, hvilket resulterer i en lavere forekomst af bivirkninger. Desuden er et relativt nyt selektivt ARA-stof (eplerenon) med reduceret affinitet for androgen- og progesteronreceptorer i øjeblikket under klinisk afprøvning. Ved essentiel hypertension kan aldosteron bidrage til hypertension og øger forekomsten af myokardiehypertrofi og kardiovaskulære hændelser. På den anden side er hæmning af Renin-Angiotensin-Aldosteron-systemet (RAAS) forbundet med et fald i blodtrykket, med en regression af venstre ventrikelhypertrofi og en reduktion af skader på målorganer. ARA er således blevet foreslået som supplerende behandling i forbindelse med ACE-hæmmere og angiotensinreceptorantagonister. Aldosteron er også kendt for at spille en vigtig rolle i patofysiologien ved kongestiv hjertesvigt (CHF). In vitro- og in vivo-resultater tyder på, at aldosteron fremmer fibrose i myokardiet. Denne virkning afspejler direkte, ekstra-epitheliale virkninger af aldosteron via hjertets MR, som modvirkes af ARA’er i dyremodeller. RAAS er kronisk aktiveret ved hjerteinsufficiens. Diuretika, der ikke er kaliumsparende, stimulerer RAAS yderligere og forårsager hypokaliæmi. Derfor blev det først foreslået at anvende ARA’er ved hjerteinsufficiens for at korrigere kalium- og magnesiumdepletering. På nuværende tidspunkt er ARA’er indiceret til behandling af primær hyperaldosteronisme, ved ødematøse tilstande hos patienter med hjerteinsufficiens, ved levercirrose ledsaget af ødem og ascites, ved essentiel hypertension og ved hypokalæmiske tilstande. Dets indikation som supplerende behandling af hjertesvigt er i øjeblikket under udredning. Det er faktisk velkendt, at selv høje doser af ACE-hæmmere ikke nødvendigvis undertrykker RAAS fuldstændigt; aldosteron-“escape” kan forekomme gennem ikke angiotensin II-afhængige mekanismer. Tilføjelse af spironolacton til en ACE-hæmmer medfører markant diurese og symptomforbedring. I løbet af de sidste par år blev RALES-undersøgelsen (Randomized Aldactone Evaluation Study) tilrettelagt med henblik på at undersøge effektiviteten af kombinationsbehandling med spironolacton og ACE-hæmmer hos patienter med hjerteinsufficiens, klasse III eller IV NYHA. Undersøgelsen blev stoppet 18 måneder før tid, fordi resultaterne var så statistisk og klinisk signifikante, at det ville være uetisk uetisk at fortsætte forsøget. Det er rapporteret et 30 procent fald i dødelighed og hospitalsindlæggelse af kardiale årsager i spironolactonbehandlet gruppe vs. placebogruppe.