1

Et team ledet af Chuanhai Cao, PhD, fra University of South Florida Health (USF Health), har fokuseret på at overvinde overdreven inflammation og andre komplikationer hos personer med nedsat immunitet, som forstyrrer udviklingen af en terapeutisk Alzheimervaccine.

Nu viser en præklinisk undersøgelse foretaget af Dr. Cao og kolleger, at en antigenpræsenterende dendritisk vaccine med et specifikt antistofrespons mod oligomerisk Aβ kan være mere sikker og give kliniske fordele ved behandling af Alzheimers sygdom. Vaccinen, kaldet E22W42 DC, bruger immunceller kendt som dendritiske celler (DC), der er fyldt med et modificeret Aβ-peptid som antigen.

Undersøgelsen af Alzheimers musemodel af denne nye forsøgsvaccine blev offentliggjort tidligt online den 13. oktober i Journal of Alzheimer’s Disease.

Et af de to kendetegnende patologier ved Alzheimers sygdom er hærdede aflejringer af Aβ, der klumper sammen mellem nerveceller (amyloidproteinplakater) i hjernen; det andet er neurofibrillære sammenfiltringer af tau-protein inde i hjernecellerne. Begge fører til beskadiget neurologisk cellesignalering, hvilket i sidste ende forårsager Alzheimers sygdom og symptomer.

“Denne terapeutiske vaccine bruger kroppens egne immunceller til at angribe de giftige Aβ-molekyler, der ophobes skadeligt i hjernen”, siger forsøgsleder Dr. Cao, en neurovidenskabsmand ved USF Health Taneja College of Pharmacy, USF Health Morsani College of Medicine og universitetets Byrd Alzheimer Center. “Og, hvad der er vigtigt, det giver stærke immunmodulerende virkninger uden at fremkalde en uønsket, vaccineassocieret autoimmun reaktion hos de aldrende mus.”

Desværre er kliniske forsøg med alle anti-amyloidbehandlinger mod Alzheimers sygdom indtil videre mislykkedes – herunder det første vaccineforsøg rettet mod Aβ (AN-1792), som blev suspenderet i 2002, efter at flere vaccinerede patienter udviklede betændelse i centralnervesystemet. “Inflammation er et primært symptom på Alzheimers sygdom, så enhver mulig behandling med nervebetændelse som en bivirkning er i bund og grund en gas på ilden,” siger Dr. Cao.

En næste generations antiamyloid-vaccine mod Alzheimers ville ideelt set producere langvarige, moderate antistofniveauer, der er nødvendige for at forhindre Aβ-oligomerer i yderligere at aggregeres til destruktive Alzheimers plaques, uden at over-stimulere immunsystemet hos ældre mennesker, siger dr. Cao tilføjede.

I denne undersøgelse testede forskerne den vaccine, som de formulerede ved hjælp af modificerede Aβ-sensibiliserede dendritiske celler, der stammer fra museknoglermarv. Dendritiske celler interagerer med andre immunceller (T-celler og B-celler) for at hjælpe med at regulere immunitet, herunder at undertrykke skadelige reaktioner mod sundt væv.

“Fordi vi bruger dendritiske celler til at generere antistoffer, kan denne vaccine koordinere både medfødt og erhvervet immunitet for potentielt at overvinde aldersrelaterede svækkelser af immunsystemet,” siger dr. Cao sagde.

Undersøgelsen omfattede tre grupper af transgene (APP/PS1) mus, der er genetisk manipuleret til at udvikle høje niveauer af Aβ og adfærdsmæssige/kognitive abnormiteter, der efterligner Alzheimers sygdom hos mennesker. En gruppe blev vaccineret med den undersøgte E22W42 DC-vaccine, en anden fik et endogent amyloid-beta-peptid til stimulering af dendritiske celler (wild-type vaccine-gruppen), og den tredje blev kun injiceret med dendritiske celler, der ikke indeholdt noget Aβ-peptid (DC-kontrolgruppe). En fjerde gruppe bestod af ubehandlede, sunde, ældre mus (ikke-transgene kontrolgruppe).

Blandt undersøgelsens resultater:

• Vaccinen bremsede hukommelsesforringelsen hos de transgene Alzheimers-mus, idet musene i den E22W42 DC-vaccinerede gruppe udviste en hukommelsespræstation, der svarede til hukommelsespræstationen hos de ikke-transgene, ubehandlede mus. I en kognitiv test kaldet en radial arm vandlabyrint viste de E22W42 DC-vaccinerede mus også signifikant færre fejl i arbejdshukommelsen end de mus, der kun blev injiceret med ikke-sensibiliserede dendritiske celler (DC-kontroller). Tab af arbejdshukommelse gør det vanskeligt at lære og fastholde nye oplysninger, hvilket er et karakteristisk træk ved Alzheimers sygdom.
• Der blev ikke fundet nogen signifikante forskelle i mængden af inflammatoriske cytokiner målt i plasmaet hos de vaccinerede mus i forhold til mængderne i kontrolmusene. Forskerne konkluderede, at E22W42 DC-vaccinen har “et lille potentiale for overpriming af immunsystemet.”
• E22W42 DC-vaccinerede mus viste højere niveauer af anti-Aβ-antistoffer i både deres hjerner og i deres blod end de transgene kontrolmus, der fik dendritiske celler, der ikke indeholdt noget modificeret Aβ-peptid.
• Kun Aβ-peptider med mutationer indført i T-celle-epitopen (det særskilte overfladeområde af antigenet, hvor komplementære antistoffer binder) kan sensibilisere de dendritiske celler til at angribe giftige oligomeriske former af Aβ, rapporterede forskerne. En stor fordel ved E22W42 er, at antigenet kan stimulere et specifikt T-celle respons, der aktiverer immunsystemet, og lukke munden på nogle T-celle epitoper, der er forbundet med et autoimmun respons, tilføjede de.

“Selvom den E22W42-sensibiliserede DC-vaccine er ved at blive udviklet til patienter med Alzheimers sygdom, kan den potentielt også hjælpe med at styrke immunsystemet hos ældre patienter (med andre aldersrelaterede sygdomme)”, konkluderede undersøgelsesforfatterne.

Dr. Cao gennemførte undersøgelsen sammen med samarbejdspartnere fra Tianjin University of Traditional Chinese Medicine og Michigan State University. Holdets forskning blev støttet af bevillinger fra National Institutes of Health, Florida High Tech Corridor matching funds og MegaNano Biotech Inc. University of South Florida har et patent i forbindelse med E22W42 DC-vaccine-teknologien.