Cytokeratin: A review on current concepts Kumar A, Jagannathan N – Int J Orofac Biol
REVIEW ARTICLE
Year : 2018 | Volume : 2 | Issue : 1 | Page : 6-11
Cytokeratin: A review on current concepts
Anoop Kumar1, Nithya Jagannathan2
1 Department of Oral and Maxillofacial Pathology, PSM College of Dental Science and Research, Trichur, Kerala, India
2 Research Assistant, Prince Philip Dental Hospital, University of Hong Kong, Hong Kong
| Date of Web Publication | 17-Jul-2018 |
Korrespondenzadresse:
Anoop Kumar
Abteilung für Mund-, Kiefer- und Gesichtspathologie, PSM College of Dental Science and Research, Trichur, Kerala, Indien, Forschungsassistent, Prince Philip Dental Hospital, University of Hong Kong
Indien
Quelle der Unterstützung: Keine, Interessenkonflikt: Keine
DOI: 10.4103/ijofb.ijofb_3_18
| Abstract |
Cytokeratine sind Proteine, die die Intermediärfilamente bilden und das Hauptzytoskelett der Epithelzellen bilden. Sie spielen eine wichtige Rolle bei der mechanischen Unterstützung der Zelle. Es gibt verschiedene Arten von Cytokeratinen, die im Epithel unterschiedlich stark ausgeprägt sind. Die Zytokeratine lassen sich grob in Typ I oder saure und Typ II oder basische Proteine einteilen. Die Expression dieser Proteine spielt eine Rolle bei der Unterscheidung verschiedener Arten von Epithelzellen und ermöglicht so die Klassifizierung von Tumoren. Sie helfen bei der Diagnose verschiedener Tumorarten und spielen daher eine wichtige Rolle in der diagnostischen Pathologie.
Schlüsselwörter: Epithel, Intermediärfilamente, Keratin
Wie wird dieser Artikel zitiert:
Kumar A, Jagannathan N. Cytokeratin: A review on current concepts. Int J Orofac Biol 2018;2:6-11
How to cite this URL:
Kumar A, Jagannathan N. Cytokeratin: A review on current concepts. Int J Orofac Biol 2018 ;2:6-11. Available from: https://www.ijofb.org/text.asp?2018/2/1/6/236880
| Introduction |  |
Zytokeratine sind keratinhaltige Intermediärfilamente, die normalerweise im intrazytoplasmatischen Zytoskelett von Epithelgewebe vorkommen. Der Begriff Zytokeratin wurde in den 1970er Jahren abgeleitet, als die Proteine im Intermediärfilament identifiziert wurden. In der neuen systemischen Nomenklatur von 2006 wurde die Terminologie jedoch in Keratine geändert.
| Arten von Cytokeratinen | |
Es gibt zwei Arten von Cytokeratinen: die niedermolekularen oder sauren Cytokeratine vom Typ I und die hochmolekularen oder basischen oder neutralen Cytokeratine vom Typ II. Die hochmolekularen Zytokeratine oder basischen oder neutralen Zytokeratine umfassen zahlreiche Subtypen, nämlich CK1, CK2, CK3, CK4, CK5, CK6, CK7, CK8 und CK9. Zu den niedermolekularen Zytokeratinen oder sauren Zytokeratinen gehören CK10, CK12, CK13, CK14, CK16, CK17, CK18, CK19 und CK20. Die Expression dieser Cytokeratine variiert in verschiedenen Organen und ist daher organspezifisch. Das Molekulargewicht nimmt mit zunehmender Anzahl ab, so dass Zytokeratin 1 das höchste Molekulargewicht hat, während Zytokeratin 19 das niedrigste Molekulargewicht aufweist. Welche Zytokeratine eine Epithelzelle exprimiert, hängt von der Art des Epithels und dem Differenzierungsmuster ab.
| Molekularbiologie | |
Zytokeratine werden von einer Familie kodiert, die 30 Gene umfasst. Davon sind 20 epitheliale Gene und 10 spezifisch für Trichozyten. Aufgrund der bemerkenswerten Erhaltung von Proteinkettenstrukturen und Genen des Keratins wurde vermutet, dass ein ursprüngliches Gen aus kleineren Einheiten zusammengesetzt war, die für mehrere Heptad-Wiederholungen (28 Reste oder 84 Basenpaare) kodieren, die durch dazwischen liegende Introns getrennt sind. Die Anzahl der Positionen der Introns, nicht aber die Intronsequenzen oder die Länge, ist im Allgemeinen gut erhalten. Die Lage der Introns in den Keratin-Genen variiert jedoch leicht. Die kleineren und sauren Keratine vom Typ I (k9-k20) werden auf Chromosom 17q kodiert, während die größeren und basischen Keratine vom Typ II (k1-k8) auf Chromosom 12q kodiert werden. Die meisten der bisher charakterisierten menschlichen Keratin-Gene scheinen in einer einzigen Kopie pro haploidem Genom zu existieren, mit Ausnahme von k6. Für das menschliche Keratin 14 wurde ein Pseudogen gemeldet. Keratine haben eine hochgradig homologe zentrale helikale Stabdomäne, die von unterschiedlich großen Amino- und carboxyterminalen Domänen-DNAs von Mitgliedern der Unterfamilie flankiert wird, die miteinander hybridisieren. K20 war das letzte Keratin, das charakterisiert wurde,
Es wurden bestimmte allgemeine Prinzipien der Keratin-Genexpression aufgestellt, von denen das auffälligste ist, dass mindestens ein Mitglied jeder Unterfamilie immer in einem bestimmten Epithelgewebe mitexprimiert wird. Die Expression der Keratin-Gene ist entwicklungsabhängig und wird während der Embryonalentwicklung nicht durchgängig exprimiert; vielmehr werden verschiedene Keratin-Gene in verschiedenen Stadien der Epithelzellentwicklung während der Embryogenese exprimiert. Alle Zytokeratinketten bestehen aus einer zentralen α-Helix-reichen Domäne (mit einer Sequenzidentität von 50-90 % zwischen Zytokeratinen desselben Typs und etwa 30 % zwischen Zytokeratinen unterschiedlichen Typs) mit nicht-α-helicalen N- und C-terminalen Domänen. Die α-helicale Domäne hat 310-150 Aminosäuren und umfasst vier Segmente, in denen sich ein Muster aus sieben Resten wiederholt. In diesem sich wiederholenden Muster sind der erste und der vierte Rest hydrophob und die geladenen Reste weisen abwechselnd positive und negative Polaritäten auf, was dazu führt, dass sich die polaren Reste auf einer Seite der Helix befinden. Diese zentrale Domäne der Kette sorgt für die molekulare Ausrichtung in der Keratinstruktur und bewirkt, dass die Ketten in Lösung gewundene Dimere bilden. Die Enddomänen-Sequenzen der Zytokeratinketten vom Typ I und II enthalten die Unterdomänen V1 und V2 auf beiden Seiten der Stabdomäne, die in Größe und Sequenz variieren. Der Typ II enthält auch die konservierten Subdomänen H1 und H2, die 36 bzw. 20 Reste umfassen. Die Subdomänen V1 und V2 enthalten Reste, die mit Glycinen und/oder Serinen angereichert sind. Erstere verleihen der Zytokeratinkette einen stark unlöslichen Charakter und erleichtern die Interaktion mit anderen Molekülen. Diese endständigen Domänen sind auch wichtig, um die Funktion der Zytokeratinkette zu definieren, die für einen bestimmten Epithelzelltyp charakteristisch ist. Zwei Dimere des Cytokeratins gruppieren sich durch antiparallele Bindung zu einem Keratin-Tetramer. Dieses Cytokeratin-Tetramer gilt als Hauptbaustein der Cytokeratin-Kette. Durch Kopf-Schwanz-Verknüpfung der Zytokeratin-Tetramere entstehen die Protofilamente, die sich wiederum paarweise zu Protofibrillen verflechten. Vier Protofibrillen ergeben ein Cytokeratinfilament.
| Zellbiologie | |
Die Klassifikation und das Nummerierungssystem der Keratine (mit Ausnahme derer von Haar und Nagel) basieren auf dem Katalog von Moll et al.Im Gegensatz zu den homopolymeren Vimentinen und Desmin enthalten die Keratinfilamente mindestens ein Mitglied der Unterfamilie Typ II. Keratinpaare scheinen durchweg in verschiedenen Epithelzelltypen gemeinsam exprimiert zu werden, so dass bestimmte Keratinpaare nur in einfachen Epithelien vorkommen (Typ I, 18, 19 und Typ II K8), während andere in geschichteten Epithelien zu finden sind (Typ I k14 und Typ II k4).
Das basische Mitglied eines jeden Keratinpaares ist immer um etwa 8 kDa größer als das saure Mitglied. Alle Keratinproteinketten haben einen gemeinsamen Strukturplan, der aus einer zentralen α-Helix-reichen Domäne besteht, die von weitgehend nicht-helikalen N- und C-terminalen Domänen unterschiedlicher Größe umgeben ist. Die α-helikale Region des menschlichen Keratins enthält 310-350 Aminosäuren, die von nicht-helikalen Head-and-Tail-Domänen flankiert werden, deren Länge und Zusammensetzung stark variieren. Die α-helicale Domäne ist etwa 47 nm lang und umfasst vier Segmente, die ein Wiederholungsmuster aus sieben Resten (a-g) n enthalten, wobei die a- und d-Positionen in erster Linie hydrophobe Reste sind, zusammen mit einer periodischen Verteilung von geladenen Resten mit abwechselnd positiven und negativen Ladungen. Aufgrund der Hepta-D-Wiederholung und der daraus resultierenden polaren Reste auf einer Seite der Helix bilden Keratine in der Lösung spontan gewundene Dimere. Chemische, biophysikalische und elektronenmikroskopische Daten haben ergeben, dass monomere Ketten in paralleler und axialer Ausrichtung zu einem 40-50 nm großen stäbchenförmigen Dimer assoziieren. Das Dimer assoziiert antiparallel zu einem Keratin-Tetramer. Die gesamte Breite eines Keratinfilaments enthält im Allgemeinen 24-40 Monomere im Querschnitt. Der Hauptbaustein des Keratins ist das Tetramer, und diese Untereinheiten werden Kopf-an-Schwanz miteinander verbunden, um lineare Ketten oder Protofilamente zu bilden. Zwei Protofilamente verflechten sich, um Protofibrillen zu bilden, und Gruppen von vier Protofibrillen verflechten sich, um in vivo 10-nm-Filamente zu bilden. Diese Filamente sind in einem komplexen supramolekularen Netzwerk organisiert, das sich von der Oberfläche des Zellkerns bis in den äußersten Teil der Zelle erstreckt. An der Entstehung und Aufrechterhaltung eines solchen Netzwerks sind zahlreiche akzessorische Proteine beteiligt..,
| Biologie und Pathologie der menschlichen Keratine | |
Die verschiedenen menschlichen Keratine und Keratinpaare, die in den Zellen verteilt sind, werden im Folgenden zusammengefasst:
Einfache Epithelien
K8/K18: Primäre Keratine der einfachen Epithelzellen
Die Keratine K8 und K18 werden gemeinsam exprimiert und bilden das primäre Keratinpaar der einfachen Epithelzellen, einschließlich verschiedener parenchymatöser Epithelien. Sie sind die ersten Keratine, die in der Embryogenese bereits in Präimplantationsembryonen auftreten, und scheinen auch die ältesten Keratine der Phylogenese zu sein. In einigen Epithelzelltypen sind K8 und K18 die einzigen Keratine. Ultrastrukturell gesehen sind die Keratinfilamente locker im Zytoplasma verteilt und zeigen wenig Bündelung. Mit anderen Worten, einfache, einschichtige Epithelien wie Gangauskleidungszellen, Darmzellen, Mesothelzellen und zusätzliche einfache Epithelkeratine (K7, K19 und/oder K20) sind zusätzlich zu dem primären Paar K8/K18 vorhanden. K8 und K18 sind in normalen Epithelgeweben weit verbreitet, obwohl sie in differenzierten Keratinozyten fehlen.
In Bezug auf bösartige Tumore werden K8 und K18 in den meisten Karzinomen mit Ausnahme einiger differenzierter Plattenepithelkarzinome exprimiert. Daher färben K8- und K18-Antikörper die meisten Adenokarzinome und hepatozellulären Karzinome stark an. Eine weitere klinische Anwendung von K8/K18 ist der Nachweis dieser Fragmente im Serum von Krebspatienten. Diese werden zur Überwachung der Tumorlast und des Krankheitsverlaufs verwendet. In jüngerer Zeit wurde ein Apoptose-spezifisches Fragment von K18 durch den monoklonalen Antikörper M30 Tumormarker nachgewiesen, um die Krebslast, das Fortschreiten der Krebserkrankung und das Ansprechen auf die Therapie zu überwachen.
K7/K19: Sekundäre Keratine einfacher Epithelzellen
K7 und K19 sind „zusätzliche“ (sekundäre) und ebenfalls weit verbreitete einfache Epithelkeratine. Sie treten typischerweise als Keratinpaar in einfachen duktalen Epithelien auf. Das Typ-I-Keratin K19 ist das kleinste Keratin und stellt eine Ausnahme dar, da ihm die für alle anderen Keratine typische nicht-helikale Schwanzdomäne weitgehend fehlt. Es hat sich möglicherweise aus Keratinozyten-Keratinen entwickelt. Die Expression von K19 kann in bestimmten Epithelien, denen dieses Keratin normalerweise fehlt, durch pathologische Veränderungen induziert werden. Die Induktion von K19 wird auch in suprabasal geschichteten Plattenepithelzellen der Mundschleimhaut bei epithelialer Dysplasie, aber auch bei Entzündungen beobachtet, so dass K19 nicht als spezifischer Marker für Dysplasie in der Mundschleimhaut verwendet werden kann. Bei Karzinomen ist K19 sowohl bei Adenokarzinomen als auch bei Plattenepithelkarzinomen weit verbreitet und wird daher nicht in großem Umfang als immunhistochemischer Marker für die Subtypisierung von Karzinomen verwendet. Das Typ-II-Keratin K7, ein weiteres Keratin vom „duktalen Typ“, hat eine grundsätzlich ähnliche, aber im Vergleich zu K19 eingeschränktere Gewebeverteilung. Wie K19 wird es in mehreren einfachen duktalen Epithelien, im Mesothel und in pseudostratifizierten Epithelien exprimiert.
K20: Keratin des gastrointestinalen Epithels, des Urothels und der Merkel-Zellen
K20 ist das einfach-epitheliale Keratin mit dem am meisten eingeschränkten Expressionsmuster. Obwohl K20 ein Keratin ist, das typischerweise in einfachen Epithelien exprimiert wird, findet man es auch in den einsam basal gelegenen Merkel-Zellen der Epidermis und der äußeren Wurzelscheide des Haarfollikels. K20 ist ein potenter immunhistochemischer Marker in der Tumorpathologie, da sein eigentümliches Expressionsspektrum in den entsprechenden primären und metastatischen Karzinomen im Wesentlichen erhalten bleibt. Es ist anzumerken, dass der diagnostische Wert erhöht wird, wenn die Marker K20 und K7 in Kombination verwendet werden. So spricht beispielsweise ein K7/K20+-Phänotyp einer Adenokarzinommetastase stark für einen kolorektalen Ursprung.
Stratified epithelia
K5/K14: Hauptkeratine der basalen Keratinozyten
Das Typ-II-Keratin K5 und das Typ-I-Keratin K14 bilden das primäre Keratinpaar der Keratinozyten der geschichteten Plattenepithelien, Sie werden in der undifferenzierten Basalzellschicht, die die Stammzellen enthält, stark exprimiert und in den sich differenzierenden suprabasalen Zellschichten K5 und K14, die in allen Schichten gleichmäßig exprimiert werden, herunterreguliert. Ultrastrukturell sind die K5/K14-Keratinfilamente als Tonofilamente gebündelt und an Desmosomen und Hemidesmosomen befestigt. Die funktionelle Bedeutung von K5 und K14 für die physikalische Stabilität der Epidermis wurde durch die Erkenntnis deutlich, dass dominant-negative Mutationen des K5- oder K14-Gens die erbliche Hautkrankheit Epidermolysis bullosa simplex mit Blasenbildung verursachen. Das Vorhandensein von mutiertem K5 oder K14 führt zu einer erhöhten Fragilität der basalen Keratinozyten, so dass bereits ein leichtes physisches Trauma zu einer intraepidermalen Zytolyse der Basalzellen und zur Bildung von flüssigkeitsgefüllten Blasen führt. Das Expressionsspektrum von K5 und K14 in Tumoren stimmt gut mit den Mustern in normalen Epithelien überein. So exprimieren die meisten Plattenepithelkarzinome und malignen Mesotheliome diese Keratine stark, während in Adenokarzinomen eine geringe, fokale oder gar keine Expression zu finden ist. In gut und mäßig differenzierten Plattenepithelkarzinomen ist K5 bevorzugt in den peripheren Schichten der Tumorzellformationen lokalisiert, was der K5-Expression in der Basalzellschicht normaler geschichteter Plattenepithelien entspricht. Eine fokale K5-Expression kann bei bestimmten Adenokarzinomtypen beobachtet werden.
K15: Basalkeratinozyten-Keratin und Stammzellen-„Marker“ des Haarfollikels
K15 wurde erstmals durch Gelelektrophorese von Zytoskelett-Präparaten als ein Minor-Keratin der menschlichen Epidermis identifiziert. K15 ist ein spezifischer Bestandteil der Basalzellen der Epidermis. Häufig lassen sich K5 und K14 auch in den unteren suprabasalen Zellschichten nachweisen.
Während die mRNA-Synthese dieser Keratine auf die Basalschicht beschränkt ist, bleiben die K5- und K14-Proteine noch einige Zeit in das komplexe Keratin-Zytoskelett integriert, wenn die Zellen das Basalkompartiment verlassen. Daher können sie je nach Epitop des verwendeten Antikörpers durch Immunhistochemie in mehr oder weniger suprabasalen Schichten angefärbt werden. Im Vergleich dazu scheint K15 vollständig auf die Basalzellschicht geschichteter Plattenepithelien beschränkt zu sein, wo es mit K5 heteropolymere Filamente bilden kann.
K6/K16: Keratine hyperproliferativer Keratinozyten, die in „aktivierter“ Epidermis induzierbar sind
Molekulargenetische Untersuchungen haben ergeben, dass beim Menschen drei Isoformen von K6 existieren, nämlich K6a, K6b und K6c, die von unterschiedlichen Genen kodiert werden. MAb KA12 ist ein Antikörper, der höchstwahrscheinlich mindestens die Isoform des Keratins K6a anfärbt und gut mit Paraffinschnitten reagiert. Beim Menschen haben Mutationen in K6a oder K16 nachweislich zu der Erbkrankheit Pachyonychia congenita Typ I (Jadassohn-Lewandowsky-Form) geführt, die sich durch verdickte Nägel, palmoplantare Hyperkeratose und orale Leukoplakien äußert. K6/K16 ist also ein konstitutives Keratin geschichteter Epithelien, die von Keratinozyten mit relativ hoher Proliferation gebildet werden, wie Schleimhautgewebe, palmoplantare Epidermis und bestimmte Hautanhangsgebilde. Die Expression dieser Keratine ist nicht auf geschichtete Plattenepithelien beschränkt, sondern kann auch in bestimmten drüsigen Strukturen beobachtet werden. K6, das mit MAb KA12 nachgewiesen wird, könnte sich bei schlecht differenzierten Plattenepithelkarzinomen zusätzlich zu K5 als immunhistochemischer Marker für die Plattenepitheldifferenzierung eignen.
K17: Keratin von Basal-/Myoepithelzellen und induzierbar in „aktivierten“ Keratinozyten
Das Typ-I-Keratin K17 wurde in unseren frühen Gelelektrophorese-Untersuchungen als ein Hauptkeratin von Basalzellkarzinomen der Haut identifiziert. Weitere Proteinanalysen zeigten sein Vorhandensein in Plattenepithelkarzinomen verschiedener Herkunft sowie in normalem Drüsengewebe und sein offensichtliches Fehlen auch in nichtkeratinisierenden geschichteten Plattenepithelien. Ein breit angelegtes Gewebescreening ergab eine selektive Expression in basalen und myoepithelialen Zellen komplexer Gewebe. Somit kann K17 als ein „Basal-/Myoepithelzellen-Keratin“ angesehen werden. K17 ist als prominenter Bestandteil der suprabasalen Zellschichten der äußeren Follikelwurzelscheide lokalisiert worden. Eine weitere interessante Eigenschaft von K17 ist seine Induzierbarkeit nach Hautverletzungen. Nach K6/K16 wird K17 bei der Wundheilung in regenerierenden und migrierenden epidermalen Keratinozyten eingeschaltet. Beim Menschen sind Erbkrankheiten bekannt, die auf K17-Mutationen zurückzuführen sind, insbesondere Pachyonychia congenita Typ II (Jackson-Lawler-Form). Der Phänotyp dieser Genodermatose umfasst verdickte Nägel und pilo-sebaceous Zysten. Eine weitere Erkrankung, die mit K17-Mutationen zusammenhängt, ist das Steatocystoma multiplex, bei dem die Patienten multiple Haarfollikel-assoziierte Zysten aufweisen. Diese Genodermatosen hängen offensichtlich mit der Expression und der funktionellen Bedeutung von K17 in Pilosebaceen und Epithelien zusammen. Da K17 in Keratinozyten – wie auch K6 und K16 – bei Stress, Verletzungen oder Entzündungen induzierbar ist, überrascht es nicht, dass Plattenepithelkarzinome durchweg diese drei Keratine exprimieren. Da die meisten normalen geschichteten Plattenepithelien kein K17 aufweisen, kann sein Vorhandensein in den entsprechenden Tumoren als Neo-Expression während der Tumorentstehung angesehen werden,
K1/K10: Wichtige Keratine der Keratinozytendifferenzierung und Keratinisierung
In der Epidermis ist der Übergang der Keratinozyten von der proliferativen Basalzellschicht zu den postmitotischen suprabasalen Zellschichten im Prozess der terminalen Differenzierung und Keratinisierung durch eine tiefgreifende Veränderung der Keratinexpression gekennzeichnet. Dies beinhaltet einen Wechsel von der Expression der Basalzellkeratine (K5, K14 und K15) zu den suprabasalen epidermalen Keratinen, dem Typ-II-Keratin K1 und anschließend dem Typ-I-Keratin K10. Dies ist eines der klassischen Beispiele für die sorgfältig regulierte differenzierungsspezifische Expression von Keratinproteinen. Ultrastrukturell bilden Keratinfilamente, die aus dem Paar K1/K10 bestehen, besonders dichte Bündel, die für suprabasale epidermale Keratinozyten so charakteristisch sind. K10 hemmt spezifisch die Proliferation und die Zellzyklusprogression von Keratinozyten, und der Verlust von K10 führt zu einem erhöhten Keratinozytenumsatz. Mutationen in K1 und K10 werden mit Blasenbildungsstörungen in Verbindung gebracht.
K9: Keratin der palmoplantaren epidermalen Differenzierung
Das Typ-I-Keratin K9 ist ein hochspezifisches Keratin der sich terminal differenzierenden Keratinozyten der palmoplantaren Epidermis und bildet ein Paar mit K1, das ein spezielles Programm der Keratinozytendifferenzierung in Verbindung mit einer besonderen mechanischen Verstärkung widerzuspiegeln scheint. Die Immunfärbung für K9 hat Bedeutung für die Charakterisierung der Richtung der palmoplantaren Keratinozyten von Transplantaten.
K2: Keratin hochdifferenzierter, fortgeschrittener epidermaler Keratinozyten
K2, früher K2e, ist ein weiteres Keratin, das spezifisch für den fortgeschrittenen terminalen Differenzierungsprozess der epidermalen Keratinozyten ist. Dieses Typ-II-Keratin ist an den meisten Körperstellen weit verbreitet und wird spät, in einem fortgeschrittenen Stadium der Differenzierung, in den obersten Epidermisschichten (oberes Stratum spinosum und Stratum granulosum) in unterschiedlichem Ausmaß exprimiert. Mutationen in K2 wurden mit der Ichthyosis bullosa von Siemens in Verbindung gebracht, einer blasenbildenden Krankheit mit Zytolyse in den oberflächlichen Epidermisschichten.,
K3/K12: Keratine des Hornhautepithels
Das Paar K3 (Typ II)/K12 (Typ I) ist das zelltypspezifische und differenzierungsbezogene Keratinpaar des Hornhautepithels. Mutationen in diesen Keratinen führen zur Meesmann’schen Hornhautdystrophie, die durch intraepitheliale Mikrozysten im Hornhautepithel gekennzeichnet ist.
K4/K13: Keratine von mukosal geschichteten Plattenepithelzellen
In internen geschichteten Plattenepithelien, die meist nicht keratinisierend sind, zeigt ein sehr charakteristisches Keratinpaar den mukosalen Weg der Keratinozytendifferenzierung an, nämlich, das Typ-II-Keratin K4 und das Typ-I-Keratin K13. Immunhistochemische Untersuchungen unter Verwendung spezifischer MAbs K4 und K13 ergaben das Vorhandensein von K4 und K13 im gesamten suprabasalen Kompartiment der geschichteten Plattenepithelien der Schleimhaut, während das basale Kompartiment positiv für K5/K14 ist. Interessanterweise fehlt K4/K13 in der Epidermis und den adnexalen Strukturen völlig. Funktionell scheinen K4 und K13 vor allem als Bestandteile der geschichteten Plattenepithelien der Schleimhäute von Bedeutung zu sein.
Mutationen in diesen Keratinen, die in den Helix-Initiations- oder Terminationsmotiven (HIM bzw. HTM) liegen, verursachen nachweislich die Erbkrankheit Weißer Schwammnävus von Cannon. Diese Schleimhauterkrankung äußert sich durch weiße Plaques hauptsächlich auf der Wangenschleimhaut, die histologisch ein verdicktes schwammartiges Epithel mit einer hydropischen Schwellung der suprabasalen Epithelzellen zeigen. Auch hier spiegelt die klinische Manifestation der pathologischen Veränderungen der Keratine deren Gewebeverteilung gut wider. Bei Plattenepithelkarzinomen, die aus der Epidermis stammen, fehlen im Wesentlichen K4 und K13.
K76 und K77: Keratine mit sehr speziellen Expressionsorten
K76 (früher als K2p bezeichnet) wird spezifisch in den suprabasalen Zellschichten des oralen Kauepithels exprimiert, d. h. in dem leicht orthokeratinisierten, geschichteten Plattenepithel, das die Gingiva und den harten Gaumen auskleidet. Die hohe Spezifität der Expression macht dieses Keratin empfehlenswert für die Verwendung als „Marker der ekkrinen Gänge“ in der Tumordiagnostik.
K23, K24, K78, K79 und K80: Keratine mit noch unbekanntem Expressionsmuster
Diese fünf sehr unterschiedlichen Keratine vervollständigen die Familie der menschlichen Keratinproteine.
| Schlussfolgerung | |
Keratine sind wichtige Beschützer der strukturellen Integrität des Epithels und regulieren außerdem Motilität, Signalübertragung, Wachstum und Proteinsynthese. Keratine werden üblicherweise als diagnostische Marker verwendet. Es gibt jedoch immer mehr Hinweise auf ihre Bedeutung als prognostische Marker und aktive Regulatoren der epithelialen Tumorentstehung und des Ansprechens auf Behandlungen.
Finanzielle Unterstützung und Sponsoring
Null.
Interessenkonflikte
Es bestehen keine Interessenkonflikte.
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