Zvýšená šířka distribuce červených krvinek jako jednoduchý prognostický faktor u pacientů se symptomatickým mnohočetným myelomem

Abstrakt

Šířka distribuce červených krvinek (RDW) je parametr uváděný při vyšetření kompletního krevního obrazu a je uváděn jako zánětlivý biomarker. Je známo, že mnohočetný myelom (MM) je spojen se zánětlivým mikroprostředím. Význam RDW byl však u MM studován jen zřídka. V rámci této studie bylo retrospektivně přezkoumáno 146 symptomatických pacientů s myelomem s dostupným RDW v době diagnózy a jejich charakteristiky byly porovnány mezi dvěma skupinami, těmi s vysokým (>14,5 %) a normálním (≤14,5 %) RDW. RDW korelovala s hemoglobinem, stadiem MM, β2-mikroglobulinem, M-proteinem, plazmatickými buňkami kostní dřeně a buněčností (). Během indukce byla celková míra odpovědi obou skupin podobná (); míra kompletní odpovědi však byla vyšší ve skupině s normální RDW než ve skupině s vysokou RDW (). Při mediánu sledování 47 měsíců vykazovala skupina s normálním-RDW lepší přežití bez progrese (PFS) (24,2 versus 17,0 měsíců, ) ve srovnání se skupinou s vysokým-RDW. Celkové přežití se nelišilo podle úrovně RDW (). V multivariační analýze byla zvýšená hodnota RDW v době diagnózy špatným prognostickým faktorem pro PFS (HR 3,21, 95% CI 1,24-8,32) po úpravě s dalšími prognostickými faktory souvisejícími s myelomem. RDW by byl jednoduchým a okamžitě dostupným biomarkerem symptomatického MM, který odráží systémový zánět.

1. Úvod

Red blood cell distribution width (RDW) je jedním z parametrů rutinně uváděných při vyšetření kompletního krevního obrazu a odráží variabilitu velikosti zralých erytrocytů v periferní krvi a neefektivní erytropoézu kostní dřeně . V rutinní praxi se používá již několik desetiletí k diferenciální diagnostice různých případů anémie, jako je například anémie z nedostatku železa . V poslední době se RDW uvádí jako zánětlivý biomarker u různých stavů, jako jsou kardiovaskulární onemocnění , akutní a chronická onemocnění ledvin , chronická plicní onemocnění a kriticky nemocní pacienti . U těchto stavů by zvýšená hladina RDW mohla předpovídat závažnou morbiditu a mortalitu. Kromě toho by RDW mohl odrážet subklinický zánět a je spojen se špatnou závislostí na funkčním stavu u starších osob .

Multiple myeloma je hematologická malignita pocházející z plazmatických buněk; je charakterizována zvýšeným množstvím monoklonálního proteinu (M-proteinu) a specifickým orgánovým poškozením, které vede k hyperkalcemii, anémii, renální insuficienci a osteolytickým kostním lézím. Medián věku při diagnóze mnohočetného myelomu je vyšší než 65 let a jeho výskyt se s věkem rychle zvyšuje. Prognostické faktory spojené s mnohočetným myelomem odrážejí především zátěž plazmatickými buňkami nebo vnitřní charakteristiky myelomových klonů. Mezinárodní stagingový systém (ISS) a cytogenetické rizikové skupiny jsou dobře známé jako důležité prognostické modely .

Zánětlivé parametry, jako je C-reaktivní protein (CRP) a interleukin-6 (IL-6) v době diagnózy, byly rovněž uváděny jako prognostické u pacientů s mnohočetným myelomem . Mnohočetný myelom je jednou z malignit, které jsou spojeny se zánětlivým mikroprostředím . U pacientů s mnohočetným myelomem byly zkoumány nové terapie zaměřené na zánětlivé cytokiny a nádorové mikroprostředí . Akutní poškození ledvin vyvolané volnými lehkými řetězci u mnohočetného myelomu je také spojeno s kaskádou zánětlivých reakcí .

S ohledem na tyto charakteristiky mnohočetného myelomu jsme předpokládali, že RDW má u pacientů s mnohočetným myelomem prognostickou hodnotu. Očekávali jsme, že RDW bude odrážet nejen nádorovou zátěž, ale také celkový stav pacientů, včetně komorbidit, jako je věk, riziko kardiovaskulárních komplikací a závažnost postižení ledvin. Využití RDW u pacientů s mnohočetným myelomem bylo studováno jen zřídka, proto jsme provedli retrospektivní přehled s cílem prozkoumat prognostickou hodnotu výchozí hladiny RDW v době diagnózy u pacientů se symptomatickým mnohočetným myelomem.

2. Materiál a metody

2.1. Analýza RDW u pacientů se symptomatickým mnohočetným myelomem Pacienti

Tato analýza zahrnovala pacienty s mnohočetným myelomem, kteří byli diagnostikováni a léčeni v Národním onkologickém centru, Goyang, Korea, v letech 2005-2012. Do studie byli zařazeni pacienti starší 20 let s dosud neléčeným symptomatickým mnohočetným myelomem, kterým byla podána alespoň jedna dávka systémové chemoterapie a kteří měli k dispozici výsledky kompletního vyšetření krevních buněk a nahlášenou hladinu RDW před léčbou. Zdravotní záznamy a laboratorní výsledky byly retrospektivně přezkoumány.

Diagnóza symptomatického mnohočetného myelomu byla stanovena, pokud měl pacient (a) 10 % nebo více klonálních plazmatických buněk při vyšetření kostní dřeně nebo biopticky prokázaný plazmocytom, (b) monoklonální protein v séru a/nebo moči (s výjimkou nesekrečních pacientů) a (c) známky poškození koncových orgánů, které souvisí s mnohočetným myelomem . Stadium bylo klasifikováno podle ISS , hodnocení odpovědi bylo provedeno na základě kritérií Mezinárodní myelomové pracovní skupiny . Pacienti s hypodiploidií nebo -13 podle konvenční chromozomové analýzy byli považováni za vysoce rizikové. Cytogenetické abnormality zjištěné pomocí fluorescenční in situ hybridizace (FISH), jako je t(4;14), t(14;16) nebo del(17p), byly rovněž označeny jako vysoce rizikové . Údaje, včetně demografických údajů pacientů, známých prognostických faktorů mnohočetného myelomu, léčby a klinických výsledků, byly shromážděny s úrovní RDW v době první systémové chemoterapie. Tato studie byla schválena institucionální revizní komisí Národního onkologického centra v Koreji a byla provedena v souladu s Helsinskou deklarací.

2.2. Studie byla schválena institucionální revizní komisí Národního onkologického centra v Koreji. Měření RDW

Základní hladina RDW při diagnóze byla definována jako hodnota, která byla získána v nejbližší den během 2 týdnů před zahájením léčby první linie. RDW byla měřena pomocí přístroje XE-2100 (Sysmex, Kobe, Japonsko). RDW se uvádí jako variační koeficient (procento) objemu červených krvinek. Referenční rozmezí pro RDW v našem zařízení je 11,5 % až 14,5 %. Definovali jsme, že hladina RDW je „vysoká“, pokud je >14,5 %.

2,3. V případě, že je hladina RDW vyšší než 14,5 %, jsme ji považovali za „vysokou“. Statistická analýza

Na základě hladiny RDW před léčbou byli pacienti rozděleni do skupiny s vysokou RDW (>14,5 %) a skupiny s normální RDW (≤14,5 %). Mezi oběma skupinami byly porovnány charakteristiky pacientů a výsledky přežití. Spojité a kategoriální parametry byly analyzovány pomocí nezávislých výběrových t-testů, resp. testů. Pro analýzu přežití byla použita Kaplan-Meierova metoda s log-rank testem. Přežití bez progrese (PFS) bylo měřeno od data první léčby do nejdřívějšího data, kdy byla zdokumentována progrese mnohočetného myelomu nebo úmrtí. Za léčbu první linie byla považována původně plánovaná indukční léčba, vysokodávkovaná chemoterapie s autologní transplantací kmenových buněk a udržovací léčba. Transplantace kmenových buněk nebyla v této analýze přežití cenzurována. Celkové přežití (OS) bylo definováno jako doba od první léčby do úmrtí ze všech příčin. Prognostická hodnota hladiny RDW před léčbou byla ověřena pomocí Coxova modelu proporcionálních rizik. Významné proměnné s definovanými v univariační analýze přežití (pomocí log-rank testu) a dříve známé prognostické faktory u pacientů s mnohočetným myelomem, jako je věk, výkonnostní stav, stadium v době diagnózy, cytogenetická riziková skupina, typ indukční léčby a transplantace kmenových buněk, byly zahrnuty do multivariační analýzy k ověření prognostické hodnoty RDW. Rozdíly byly považovány za statisticky významné, pokud byly oboustranné hodnoty P <0,05.

3. Výsledky

3.1. Rozdíly byly považovány za statisticky významné. Charakteristika pacientů

Do této analýzy bylo zařazeno celkem 146 pacientů. Medián věku byl 61 (32-83) let a 91 (62,3 %) pacientů byli muži. Průměrná výchozí hladina RDW byla 14,6 % a pohybovala se od 11,9 % do 22,0 %. Z toho 55 (27,7 %) pacientů vykazovalo RDW vyšší než horní hranice normálního rozmezí (>14,5 %). Průměrné hodnoty RDW ve skupině s normální RDW byly 13,3 % (rozmezí 11,9-14,5 %) a ve skupině s vysokou RDW 16,8 % (rozmezí 14,6-22,0 %). Charakteristiky pacientů stratifikovaných podle úrovně RDW před léčbou jsou uvedeny v tabulce 1. Skupina s vysokou RDW zahrnovala více starších pacientů ve srovnání se skupinou s normální RDW, i když to nebylo statisticky významné (). Rozložení komorbidit, jako je diabetes mellitus, hypertenze, kardiovaskulární onemocnění, malignity jiné než mnohočetný myelom, chronické onemocnění jater a chronické plicní onemocnění, se mezi oběma skupinami nelišilo.

Výchozí hladina RDW korelovala s hemoglobinem (negativní korelace, , ), hladinou albuminu (negativní korelace, , ), hladinou kreatininu v séru (, ), β2-mikroglobulinem (, ), hladinou M-proteinu (, ), zátěží kostní dřeně plazmatickými buňkami (, ) a buněčností kostní dřeně (, ). Pacienti s onemocněním ISS-I vykazovali nižší RDW (průměr ± SD, 13,75 % ± 1,69) ve srovnání s pacienty s ISS-II (průměr ± SD, 15,05 % ± 2,19, ) a ISS-III (průměr ± SD, 15,61 % ± 2,11, ) (obrázek 1). Extramedulární plazmocytom byl častější ve skupině s normální RDW ve srovnání se skupinou s vysokou RDW (44,0 % oproti 20,0 %, ).

Obrázek 1

Úroveň distribuční šířky červených krvinek (RDW) při diagnóze mnohočetného myelomu podle Mezinárodního stagingového systému (ISS).

Cytogenetické údaje založené na konvenční chromozomové analýze a FISH byly k dispozici u 108 (74,0 %) pacientů. Dvacet jedna (19,4 %) z nich bylo stratifikováno jako vysoce rizikové. Podíl pacientů s vysokým rizikem ve skupinách s normálním RDW a vysokým RDW se statisticky nelišil (17,4 % versus 23,1 %, ).

Léčba první linie symptomatického myelomu je uvedena v tabulce 1. Pět (3,4 %) pacientů podstoupilo radioterapii bez systémové chemoterapie. Devadesáti pacientům (61,6 %) byly v rámci indukčního režimu podávány nové látky, jako je thalidomid, lenalidomid a bortezomib. Ostatní (34,9 %) dostávali samotné vysoké dávky steroidů nebo konvenční chemoterapii, například doxorubicin nebo vinkristin. Mezi hodnocenými pacienty se celková míra odpovědi (ORR) nelišila mezi skupinami s normální hodnotou RDW a s vysokou hodnotou RDW (82,9 % versus 73,1 %, ). Míra kompletní odpovědi (CR) však byla významně vyšší ve skupině s normálním-RDW ve srovnání se skupinou s vysokým-RDW (36,6 % oproti 13,5 %, ). Po indukci byla u 43 (29,5 %) pacientů provedena autologní transplantace kmenových buněk. Z nich 31 (34,1 %) patřilo do skupiny s normálním-RDW a 12 (21,8 %) do skupiny s vysokým-RDW ().

3.2. V případě skupiny s normálním-RDW byla transplantace kmenových buněk provedena u 31 (34,1 %) pacientů. Souvislost mezi úrovní RDW a klinickými výsledky

Při mediánu sledování 47 (3-104) měsíců vykazovali pacienti s normální-RDW lepší přežití bez progrese ve srovnání s pacienty s vysokou-RDW (medián PFS, 24,2 versus 17,0 měsíců, ). Celkové přežití vykazovalo podobnou tendenci mezi oběma skupinami; rozdíl však nebyl statisticky významný (medián OS, 63,6 versus 50,6 měsíce, ) (obrázek 2).

(a)

(b)

(a)
(b)

.

Obrázek 2

Křivky přežití podle úrovně distribuční šířky červených krvinek při diagnóze u pacientů se symptomatickým mnohočetným myelomem.

Byly provedeny jednorozměrné analýzy ke zjištění prognostických faktorů ovlivňujících progresi onemocnění a úmrtí (tabulka 2). Výchozí hladina RDW (HR 1,69, 95% CI 1,05-2,75, ), výkonnostní stav (HR 1,89, 95% CI 1,05-3,41, ), hladina hemoglobinu (HR 0,88, 95% CI 0,79-0,99), hladina albuminu (HR 0,56, 95% CI 0,36-0.86, ), hladina laktátdehydrogenázy (LDH) (HR 1,84, 95% CI 1,00-3,38, ) a hladina β2-mikroglobulinu (HR 1,08, 95% CI 1,03-1,14, ) byly potenciálními rizikovými faktory pro špatné přežití bez progrese. RDW nebyl prognostickým faktorem pro celkové přežití (). Další potenciální prognostické faktory pro celkové přežití v této analýze jsou uvedeny v tabulce 2.

Pro vyloučení vlivu anémie na hladinu RDW jsme provedli analýzu podskupin podle hladiny hemoglobinu. Pacienti s hemoglobinem >10,0 g/l a RDW >14,5 % vykazovali horší výsledky ( pro PFS, pro OS) ve srovnání s pacienty s hemoglobinem >10,0 g/l a RDW ≤14,5 %. Tyto trendy nebyly pozorovány u pacientů s hemoglobinem ≤10,0 g/l ( pro PFS, pro OS).

Provedli jsme také analýzu podskupin s 53 případy, které byly vhodné k transplantaci a které dostaly indukci na bázi thalidomidu, abychom ověřili prognostickou hodnotu výchozí hladiny RDW v homogenní populaci. V této analýze podskupin byli pacienti s normální hodnotou RDW spojeni s delším PFS ve srovnání s pacienty s vysokou hodnotou RDW (medián PFS 34,7 versus 10,2 měsíce, ); nevykazovali však významně lepší celkové přežití (60,5 versus 25,0 měsíce, ) (obrázek 3).

(a)

(b)

(a)
(b)

RDW v době diagnózy u pacientů se symptomatickým mnohočetným myelomem se na základě multivariační analýzy ukázala jako nezávislý prediktor progrese onemocnění nebo úmrtí (tabulka 3). Pacienti, kteří měli RDW >14,5 % při diagnóze, byli spojeni s vyšším rizikem progrese onemocnění nebo úmrtí s poměrem rizik (HR) 3,04 (95% CI 1,16-8,01, ) ve srovnání s pacienty s normální RDW při diagnóze. Dalšími faktory, které v tomto souboru analýzy odhalily nezávislé prediktory přežití bez progrese, byly cytogenetická riziková skupina (vysoké riziko, HR 3,78, 95% CI 1,50-9,56, ) a typ indukčního režimu (nové látky, HR 0,37, 95% CI 0,16-0,86, ).

V multivariační analýze pro celkové přežití nebyla RDW v době diagnózy nezávislým prognostickým faktorem (HR 0,90, 95% CI 0,36-2,26) po úpravě s věkem, výkonnostním stavem, cytogenetickou rizikovou skupinou, ISS, LDH, hemoglobinem, albuminem, β2-mikroglobulinem, typem léčby a autologní transplantací kmenových buněk. Výsledkem bylo, že cytogenetická riziková skupina (vysoké riziko, HR 4,24, 95% CI 1,12-16,09), β2-mikroglobulin (HR 1,14, 95% CI 1,04-1,26), typ indukčního režimu (nové látky, HR 0,21, 95% CI 0,07-0,60) a autologní transplantace kmenových buněk (provedena, HR 0.05, 95% CI 0,01-0,52) byly významně spojeny s celkovým přežitím.

4. Diskuse

Předkládaná studie ukázala, že hladina RDW v době diagnózy je spojena se špatnou prognózou u pacientů se symptomatickým mnohočetným myelomem. Pokud je nám známo, tato studie je první zprávou, která hodnotí prognostickou hodnotu RDW u pacientů s mnohočetným myelomem. Ukázali jsme, že u pacientů, jejichž hladina RDW byla v době diagnózy vysoká, docházelo ke kratšímu přežití bez progrese ve srovnání s pacienty s relativně nízkou hodnotou RDW. Přežití bez progrese je důležitým zástupným ukazatelem dlouhodobého přežití u pacientů s mnohočetným myelomem. Ačkoli to v prezentovaných údajích nebylo statisticky významné, celkové přežití ve skupině s vysokou hodnotou RDW se zdálo být kratší ve srovnání se skupinou s normální hodnotou RDW. Analýza celkového přežití je komplikovaná, protože během dlouhé doby sledování může být více matoucích faktorů ovlivňujících klinické výsledky.

U pacientů s mnohočetným myelomem může být hladina RDW ovlivněna anémií. Anémie je jedním z hlavních příznaků mnohočetného myelomu spolu s hyperkalcemií, renální insuficiencí a osteolytickými kostními lézemi, nazývanými také příznaky CRAB. Ukázali jsme však, že RDW dobře koreluje nejen s hladinou hemoglobinu (negativní korelace), ale také s dalšími parametry pro vysokou nádorovou zátěž, jako je azotémie, M-protein, procento plazmatických buněk v kostní dřeni a stadia ISS. Kromě toho anémie u mnohočetného myelomu neodráží pouze pokles počtu červených krvinek, ale je také spojena s poruchou uvolňování železa z retikuloendoteliálních makrofágů, kterou lze pozorovat u anémie u zánětlivých stavů . To naznačuje, že RDW může odrážet celkový zánětlivý stav mnohočetného myelomu, částečně ovlivněný kombinovanou anémií.

V souladu s tím je zajímavá zpráva, která naznačuje, že hematologické a zánětlivé parametry, včetně RDW, mohou rozlišit pacienty s nádorovým onemocněním od pacientů bez nádorového onemocnění při nedobrovolném úbytku hmotnosti .

Není překvapivé, že RDW má u pacientů s mnohočetným myelomem prognostický význam, když uvážíme, že může odrážet nádorovou zátěž a zánětlivé stavy. Zjistili jsme, že RDW v době diagnózy je nezávislým prognostickým faktorem pro progresi onemocnění nebo úmrtí, a to i po úpravě pomocí dalších parametrů souvisejících s myelomem. Hodnocení úrovně RDW k předpovědi klinických výsledků u pacientů se symptomatickým myelomem má své výhody. Lze ji získat ihned při podezření na mnohočetný myelom a objektivně tak posoudit celkový stav pacienta v kontextu různých komorbidit, jako je věk, akutní poškození ledvin, kardiovaskulární onemocnění, infekční stav a malnutrice. RDW je významně spojena se zvýšeným rizikem u pacientů se srdečním selháním , poškozením ledvin a žilním tromboembolizmem , které se u pacientů s myelomem často vyskytují.

Přes přibývající důkazy o RDW jako prognostickém faktoru u pacientů se zánětlivými stavy existuje jen málo zpráv, které se jí zabývají v oblasti onkologie. V poslední době se objevilo několik článků o významu RDW jako biomarkeru rakoviny. Ačkoli prognostická hodnota hladiny RDW u konkrétních typů rakoviny nebyla dosud dobře prozkoumána, objevilo se několik zpráv o rakovině prsu a rakovině plic. Seretis a kol. prokázali, že RDW je významně vyšší u pacientek s invazivním karcinomem prsu ve srovnání s pacientkami s fibroadenomy. Zvýšený RDW vykazoval pozoruhodnou korelaci s velikostí primárního nádoru, počtem axilárních lymfatických uzlin a overexpresí HER2 . Warwick et al. prokázali, že předoperační RDW u pacientů podstupujících plicní resekci pro nemalobuněčný karcinom plic může předpovídat mortalitu a dlouhodobé přežití . Koma et al. navíc ukázali, že vysoká hladina RDW souvisí se špatným přežitím u pacientů s karcinomem plic .

Jak ukazují naše údaje, je známo, že RDW se zvyšuje s věkem . Zvýšený věk může být matoucím faktorem, který by mohl zavádět k závěru, že RDW má prognostický význam. V našich údajích nebyl věk sám o sobě spojen se špatnou prognózou myelomu a RDW byl významným prognostickým biomarkerem pro progresi onemocnění nebo úmrtí i po úpravě s dalšími matoucími faktory včetně věku v multivariační analýze. S ohledem na věk pacientů i rozdílnou antimyelomovou léčbu podle věku v době diagnózy, která určuje, zda jsou či nejsou způsobilí k transplantaci, jsme v práci popsali také výsledky analýzy podskupin u pacientů způsobilých k transplantaci, kteří dostávali indukční léčbu thalidomidem.

Tato analýza má několik omezení. Za prvé, při sběru dat může docházet k potenciálnímu zkreslení a nepřesnostem, stejně jako u většiny retrospektivních analýz. Za druhé, charakteristiky pacientů, jako jsou léčebné režimy, byly různorodé. Za třetí, v našem souboru dat jsme nenašli významnou korelaci mezi RDW a CRP, důležitým a běžně používaným markerem zánětu. Bohužel chybělo příliš mnoho údajů, protože hladina CRP nebyla při stanovení diagnózy rutinně kontrolována. K ověření korelace mezi RDW a CRP je třeba provést další prospektivní studii. Také jsme se zaměřili pouze na hladinu RDW při diagnóze a nehodnotili jsme hodnotu dynamických změn hladiny RDW v průběhu onemocnění. Jediné měření RDW nemohlo zohlednit možné změny v průběhu času a nemohlo předpovědět celkové přežití, které může být ovlivněno různými matoucími faktory. A konečně, hodnota RDW v predikci špatné prognózy se může mírně lišit podle populace, protože prezentované údaje o RDW byly shromážděny v jediném centru.

Přes uvedená omezení se jedná o první dokumentaci prognostické hodnoty RDW u pacientů s mnohočetným myelomem s dlouhodobým sledováním. K jeho širokému využití jako praktického biomarkeru mnohočetného myelomu je nutná další prospektivní analýza se studiemi mechanismů.

5. Závěr

Zvýšená hodnota RDW při diagnóze u pacientů se symptomatickým mnohočetným myelomem byla spojena s pokročilým stavem onemocnění a špatnou prognózou. Jednalo by se o nový a okamžitě dostupný biomarker aktivity mnohočetného myelomu. I když neznáme přesný mechanismus, může odrážet jak zánětlivý stav samotného myelomu, tak celkový stav pacienta. Tento snadný a cenově výhodný biomarker může být užitečný zejména v praxi.

Konflikt zájmů

Autoři prohlašují, že v souvislosti s publikací tohoto článku nedošlo ke konfliktu zájmů.

Poděkování

Tato studie byla podpořena granty Národního onkologického centra, Goyang, Korea, (NCC 1410200 a NCC 1110190-2).

Poděkování