Vysoká versus nízká dávka suplementace vitaminu D a arteriální ztuhlost u osob s prehypertenzí a nedostatkem vitaminu D
Abstrakt
Úvod. Nedostatek vitaminu D je spojen se vznikem a progresí hypertenze a kardiovaskulárních onemocnění (KVO). Mechanismy, které jsou základem zvýšeného rizika KVO zprostředkovaného nedostatkem vitaminu D, však zůstávají neznámé. Snažili jsme se prozkoumat rozdílný účinek suplementace vysokými a nízkými dávkami vitaminu D na markery arteriální tuhosti u ~40 dospělých s nedostatkem vitaminu D a prehypertenzí. Metody. Účastníci byli randomizováni k vysoké dávce (4000 IU/d) versus nízké dávce (400 IU/d) perorálního vitaminu D3 po dobu 6 měsíců. Na začátku a po 6 měsících suplementace vitaminem D byly získány údaje o 24hodinovém ambulantním krevním tlaku (TK), rychlosti karoticko-femorální pulzové vlny a analýzy pulzové vlny. Výsledky. V průběhu 6 měsíců nedošlo ke změnám klidového tlaku ani rychlosti pulzové vlny bez ohledu na dávku vitaminu D (vše ). Vysoké dávky vitaminu D snížily augmentační index a tlak o 12,3 ± 5,3 % () a 4,0 ± 1,5 mmHg (). Tato snížení arteriální tuhosti však nebyla spojena se zvýšením sérového 25-hydroxyvitaminu D v průběhu 6 měsíců (). Závěr. Zdá se, že suplementace vysokými dávkami vitaminu D snižuje náhradní ukazatele arteriální tuhosti, nikoli však ukazatele centrální rychlosti pulzové vlny. Registrace klinického hodnocení. Tato studie je registrována na www.clinicaltrials.gov (jedinečný identifikátor: NCT01240512).
1. Úvod
Deficit vitaminu D je závažným zdravotním problémem, který postihuje 33-58 % obyvatel USA . Nízký stav vitaminu D je spojen s nesčetnými negativními zdravotními důsledky, včetně špatného stavu pohybového aparátu , zhoršení kognitivních funkcí a progrese a úmrtnosti na rakovinu . V poslední době je nejzajímavější souvislost mezi nedostatkem vitaminu D a hlavními rizikovými faktory kardiovaskulárních onemocnění (KVO), včetně hypertenze . Metaanalýza observačních studií skutečně ukázala, že pokles vitaminu D o 16 ng/dl znamená o 16 % vyšší riziko hypertenze . Mechanismy, které stojí za zvýšeným rizikem hypertenze zprostředkovaným nedostatkem vitaminu D, nejsou jasné, ale mohou souviset s arteriální tuhostí, která je dobře zdokumentovaným nezávislým prediktorem incidence hypertenze , příhod souvisejících s KVO a úmrtnosti ze všech příčin . Je zajímavé, že receptory vitaminu D jsou exprimovány v celém kardiovaskulárním systému, včetně endotelu a buněk hladkého svalstva cév . Je proto možné, že základní změny arteriální tuhosti mohou částečně vysvětlovat uváděné souvislosti mezi stavem vitaminu D, krevním tlakem (TK) a rizikem KVO.
Dosud však byly klinické studie zkoumající vztah mezi suplementací vitaminem D, TK a/nebo arteriální tuhostí nejednoznačné. Některé studie například uvádějí snížení systolického tlaku (SBP) v rozmezí ~5 až 13 mmHg , zatímco jiné neprokázaly žádný významný účinek. Tyto rozpory mohou být způsobeny heterogenitou v dávkování vitaminu D, počátečním stavu TK, hodnocení TK a délce trvání a kvalitě studií. Podobně i těch několik málo studií zabývajících se vitaminem D, tlakem a arteriální tuhostí bylo neprůkazných a prokázaly buď příznivý účinek, nebo jeho absenci. Vzhledem k tomu, že tyto dosavadní studie byly provedeny u jedinců na antihypertenzní léčbě a bez nedostatku vitaminu D, je klinická interpretace těchto výsledků sporná, protože příznivé účinky vitaminu D na kardiovaskulární výsledky mohou být pozorovány nezávisle nebo v kombinaci se změnami TK .
Účelem této analýzy proto bylo prozkoumat vliv suplementace vysokými a/nebo nízkými dávkami vitaminu D na TK a také na ukazatele arteriální tuhosti. Předpokládali jsme, že normalizace vitaminu D v důsledku suplementace přinese významné snížení arteriální tuhosti v závislosti na dávce.
2. Metody
Předkládaná studie je součástí rozsáhlejší klinické studie „Vitamin D Therapy in Individuals with Prehypertension or Hypertension: The DAYLIGHT Trial“, jejíž metody byly již dříve podrobně publikovány (NCT01240512) . DAYLIGHT je největší prospektivní, dvojitě zaslepená, randomizovaná a kontrolovaná studie zaměřená na zkoumání vlivu vitaminu D na TK . Stručně řečeno, 534 jedinců ( let) s neléčeným, zvýšeným TK ( mmHg) a nedostatkem vitaminu D ( ng/ml) bylo randomizováno k šestiměsíčnímu podávání nízkých dávek (400 IU/d) nebo vysokých dávek (4000 IU/d) vitaminu D. Primárním cílovým ukazatelem studie DAYLIGHT byl 24hodinový TK, což je zlatý standard hodnocení TK . Dále byl zjišťován index tělesné hmotnosti (BMI), roční období, expozice slunečnímu záření, příjem alkoholu a kuřácký status, protože mohou ovlivnit účinek vitaminu D na cévní funkce a změny tlaku oproti výchozímu stavu. Účastníci byli rekrutováni na čtyřech místech: Massachusetts General Hospital, Boston, MA; Cultural Wellness Center, Minneapolis, MN; Abbott Northwestern Hospital, Minneapolis, MN; a Hartford Hospital, Hartford, CT. Ze všech čtyř pracovišť byla Hartfordská nemocnice jediným pracovištěm, které hodnotilo arteriální ztuhlost před a po 6 měsících suplementace vitaminem D jako sekundární cílový ukazatel. Výsledná podstudie byla provedena u 41 osob s podobnými charakteristikami jako hlavní klinická studie (tabulka 1).
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| SBP, systolický krevní tlak; DBP, diastolický krevní tlak; ; vysoká dávka oproti nízké dávce. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
2.1. Charakteristiky účastníků randomizovaných do skupiny s vysokou dávkou oproti skupině s nízkou dávkou. Kritéria zařazení a vyloučení
Do hlavní studie byli zařazeni jedinci (18 až 50 let) s klinickým SBP >120 mmHg a hladinou 25-hydroxyvitaminu D ≤25 ng/ml při screeningové návštěvě. Jedinci byli vyloučeni, pokud byla hodnota SBP vyšší než 160 mmHg a/nebo pokud hodnota DBP přesáhla 99 mmHg. Jedinci byli rovněž vyloučeni, pokud v posledních 3 měsících užívali jakoukoli antihypertenzní medikaci nebo suplementaci vitaminem D (>400 IU/d) nebo měli jakoukoli známou KVO.
2,2. Suplementace vitaminem D
Účastníkům byly náhodně přiděleny jednorázové denní dávky buď 400 IU/d, nebo 4000 IU/d perorálního vitaminu D (cholekalciferol; Ddrops Co., Woodbridge, ON, Kanada).
2.3. Hodnocení krevního tlaku
Klinický tlak byl hodnocen při screeningové návštěvě a při každé návštěvě ordinace pomocí validovaného digitálního tlakoměru (HEM-907X, Omron Healthcare, Inc., Bannockburn, IL) a podle standardů stanovených American Heart Association (AHA) . Na počátku a po 6 měsících byl hodnocen 24hodinový ambulantní tlak (Spacelabs Healthcare, Issaquah, WA) pomocí manžety vhodné velikosti. Byly shromážděny změny klinického tlaku, průměrného 24hodinového tlaku a denního a nočního ambulantního tlaku, aby se prozkoumal vztah stavu vitaminu D ke změně klinického a 24hodinového tlaku.
2.4. Hodnocení arteriální tuhosti
Měření parametrů arteriální tuhosti probíhalo po 10minutovém klidu vleže na zádech pomocí systému SphygmoCor CPV Central Blood Pressure/Pulse Wave Velocity System (Sydney, Austrálie). Pulzní křivky levé krkavice a levé stehenní tepny byly postupně zaznamenány pomocí aplanační tonometrie za účelem stanovení centrální rychlosti pulzní vlny (PWV). Pulzní křivky získané po dobu 10 s na levé radiální tepně byly použity ke stanovení indexů analýzy pulzní vlny (PWA), poměru subendokardiální viability (SEVR), augmentačního tlaku (AP) a augmentačního indexu (AIx). Měření PWV a PWA byla provedena na počátku a po 6 měsících suplementace vitaminem D.
2,5. Statistická analýza
Rozdíly ve výchozích charakteristikách mezi skupinami s nízkou a vysokou dávkou vitaminu D byly hodnoceny pomocí jednocestné analýzy rozptylu (ANOVA). Dvoucestná analýza opakovaných měření ANOVA byla použita ke stanovení rozdílů způsobených suplementací vitaminem D, časem a jejich interakcí pro měření arteriální tuhosti a tlaku. Lineární regrese byla provedena ke zkoumání příspěvku výchozích hodnot k predikci změn arteriální tuhosti při kontrole věku a pohlaví. Údaje jsou uváděny jako průměr ± standardní chyba průměru (SEM). Všechny statistické analýzy byly provedeny pomocí programu Statistical Package for Social Sciences (SPSS) 19.0 pro Windows (SPSS Inc., Chicago, IL) s tím, že za statisticky významné byly považovány
3. Výsledky
Výchozí charakteristiky subjektů pro celkový vzorek () jsou popsány v tabulce 1. V tabulce 1 jsou uvedeny základní charakteristiky subjektů. Základní parametry se mezi skupinami nelišily s výjimkou toho, že subjekty ve skupině s vysokými dávkami byly o něco starší než subjekty ve skupině s nízkými dávkami (tabulka 1; ). Změny bezpečnostních laboratorních ukazatelů (tj. plazmatického vápníku, kreatininu, fosforu a transamináz) se ve skupině s vysokými a nízkými dávkami vitaminu D po 6 měsících nelišily.
3.1. Tabulka 1: Změny bezpečnostních laboratorních ukazatelů. Suplementace vitaminem D
Mediální hladiny 25-hydroxyvitaminu D na počátku se mezi skupinami nelišily (průměr, ng/ml; ), přičemž 93 % studijního vzorku <20 ng/ml, tedy splňovalo kritéria pro nedostatek vitaminu D . V průběhu 6 měsíců se u subjektů, které dostávaly nízkou dávku (400 IU) oproti suplementaci vysokou dávkou vitaminu D (4 000 IU), zvýšila hladina 25-hydroxyvitaminu D o ng/ml, resp. ng/ml (obrázek 1; ). Na konci studie činil podíl osob s 25-hydroxyvitaminem D <20 ng/ml 63 % ve skupině s nízkou dávkou a 25 % ve skupině s vysokou dávkou.
3.2. Hladiny 25-hydroxyvitaminu D v séru (±SD) před a po 6 měsících suplementace vysokou dávkou oproti nízké dávce. Suplementace vitaminem D a krevní tlak
Výchozí hodnota 25-hydroxyvitaminu D negativně korelovala s výchozí průměrnou 24hodinovou hodnotou SBP () a 24hodinovou hodnotou DBP ). Průměrný 24hodinový SBP na počátku se mezi skupinami nelišil (obrázek 2). Podobně se průměrný 24hodinový DBP na počátku nelišil mezi skupinami (obrázek 2). V průběhu 6 měsíců nedošlo ke změně průměrného 24hodinového TK po suplementaci nízkou ani vysokou dávkou vitaminu D (obrázek 2; ), což je v souladu s publikovanými výsledky hlavní studie . Podobně v průběhu 6 měsíců nedošlo k žádným změnám klinického krevního tlaku, denního ambulantního krevního tlaku ani nočního ambulantního krevního tlaku ().
3.3. Ukazatele arteriální tuhosti
Základní hodnota 25-hydroxyvitaminu D negativně souvisela s AP, aortálním SP a aortálním PP a měla tendenci souviset s PWV (tabulka 2) (). Ve skupině s vysokými dávkami se AIx snížil o % (), zatímco u jedinců ve skupině s nízkými dávkami k podobnému zlepšení AIx nedošlo (). Při úpravě AIx na srdeční frekvenci (75 tepů za minutu; AIx-75) však nebyl mezi jedinci ve skupinách s vysokou a nízkou dávkou zjištěn žádný významný účinek (ps > 0,177). U jedinců ve skupině s vysokou dávkou došlo ke snížení AP o mmHg (obr. 3; ), zatímco u jedinců ve skupině s nízkou dávkou k podobnému zlepšení AP nedošlo (). Snížení AIx a AP nekorelovalo s žádným parametrem tlaku (tj. klinickým nebo průměrným 24hodinovým), a to ani mezi jedinci ve skupině s vysokou dávkou (). Zvýšení sérového 25-hydroxyvitaminu D nebylo spojeno se snížením AIx nebo AP po 6 měsících (). Po 6 měsících nedošlo oproti výchozímu stavu ke změnám v žádném z ukazatelů získaných z PWA (tj, SEVR, aortální SBP, DBP a MAP) u jedinců v rámci celého vzorku, vysokých dávek nebo skupin ().
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
4. Diskuse
Účelem této studie bylo zjistit vliv suplementace vysokými a nízkými dávkami vitaminu D na markery arteriální tuhosti a průměrný 24hodinový tlak. Mezi celkovým vzorkem nebyly zjištěny žádné významné rozdíly v průměrném 24hodinovém tlaku v průběhu 6 měsíců bez ohledu na skupinu vitaminu D. Vysoké dávky vitaminu D (4 000 IU/d) však významně snížily AIx a AP během 6 měsíců suplementace, přičemž ve skupině s nízkými dávkami nebylo pozorováno podobné zlepšení. Tyto výsledky naznačují, že pleiotropní, příznivý účinek vitaminu D na markery arteriální tuhosti může být závislý na dávce a že předchozí rozpory v literatuře týkající se vitaminu D a výsledků KVO mohou být částečně způsobeny rozdílným účinkem dávky vitaminu D na léčbu. Především tyto údaje vyvracejí hypotézu, že arteriální tuhost zmírňuje TK u jedinců s hypertenzí a nedostatkem vitaminu D, protože snížení arteriální tuhosti bylo pozorováno nezávisle na jakémkoli významném snížení TK.
Observativní studie dříve prokázaly negativní korelaci mezi nedostatkem vitaminu D a ukazateli arteriální tuhosti (tj. AIx, SEVR a PWV) . Jen málo intervenčních studií však bylo navrženo tak, aby současně zkoumaly vliv suplementace vitaminem D na arteriální tuhost a TK. Naše zjištění jsou ve shodě s Al Mheidem et al. kteří pozorovali podobné zlepšení arteriální tuhosti a endoteliální funkce po normalizaci vitaminu D (≥30 ng/dl) u 42 zdravých dospělých s nedostatkem vitaminu D (<30 ng/dl), s odpovídajícími změnami tlaku (střední arteriální tlak, MAP: – mmHg) . McGreevy et al. také pozorovali významné snížení mediánu PWV a AIx 8 týdnů po jednorázové intramuskulární injekci 100 000 IU vitaminu D u starších dospělých s nedostatkem vitaminu D (<20 ng/ml), s odpovídajícím zvýšením SBP . Naopak Ryu et al. zkoumali vliv 2 000 IU/d oproti placebu u 45 pacientů s diabetes mellitus II. typu a nedostatkem vitaminu D (<20 ng/ml) a nezjistili žádný vliv suplementace vitaminem D na arteriální tuhost nebo TK po dobu 24 týdnů . Nesrovnalosti ve stávající intervenční literatuře určené ke zkoumání vlivu suplementace vitaminem D na arteriální tuhost jsou pravděpodobně způsobeny zařazením pacientů s komorbiditami a užíváním souběžných léků, o nichž je známo, že ovlivňují arteriální tuhost a TK (tj. antihypertenzní léčba), a také různými dávkami a dobou trvání suplementace vitaminem D . V této studii bylo pozorováno příznivé snížení AIx a AP po 6 měsících suplementace vysokými dávkami vitaminu D. K těmto poklesům však došlo bez souběžného snížení TK, což naznačuje, že hypertenze v přítomnosti nedostatku vitaminu D pravděpodobně nemírní arteriální ztuhlost.
Mechanismy, kterými může suplementace vitaminem D snížit některé ukazatele arteriální ztuhlosti, pravděpodobně zahrnují systém renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) . Aktivace drah RAS a následné zvýšení vazokonstrikčního angiotenzinu II (Ang II) zvyšuje arteriální tuhost a cévní tonus . U myší s vyřazeným receptorem pro vitamin D dochází k výraznému zvýšení exprese reninu, plazmatické produkce Ang II a hypertenzi , zatímco 25-hydroxyvitamin D v přiměřeném množství inhibuje stimulaci makrofágů a potlačuje endotelinem indukovanou proliferaci hladkých svalových buněk cév , což obojí moduluje funkci endotelových buněk a arteriální tuhost.
V této studii suplementace vysokými, ale nikoliv nízkými dávkami vitaminu D snížila vybrané ukazatele arteriální tuhosti, avšak bez souběžného snížení TK v průběhu 6 měsíců. Tyto výsledky naznačují, že arteriální ztuhlost zřejmě přímo nemoderuje ani neovlivňuje vztah mezi hypertenzí a nedostatkem vitaminu D. To lze možná přičíst skutečnosti, že hypertenze je mnohostranná patologie, neboť se nezdá, že by významné zlepšení arteriální tuhosti po suplementaci vysokými dávkami vitaminu D byť jen částečně zmírnilo zvýšený TK. Za zmínku stojí, že suplementace vitaminem D zlepšila některé (tj. AP a AIx), ale ne všechny ukazatele arteriální tuhosti. Není jasné, proč některé indexy mohou reagovat na léčbu vitaminem D, zatímco jiné nikoli. McEniery a kol. uvádějí, že markery, jako je AIx, příznivěji reagují na léčebné intervence u osob ve věku <50 let, zatímco u osob ve věku >50 let dochází ke snížení PWV . V důsledku toho se předpokládá, že u jedinců ve věku <50 let, jako je tomu v této studii (průměrný věk: let), by AIx měl být relevantnějším markerem arteriální tuhosti, čímž se naše zjištění stávají klinicky zajímavějšími . Nicméně se zdá, že vysoká hladina suplementace vitaminu D (tj. 6x vyšší než doporučená dietní dávka) může modulovat určité dráhy podílející se na systémové arteriální tuhosti a vyžaduje další zkoumání .
V této podstudii je několik omezení. Zaprvé, tato studie se skládá z post hoc analýzy větší studie DAYLIGHT, a proto nebyla původně určena ke zkoumání arteriální ztuhlosti jako hlavního výsledku. Za druhé, chyběla nám klíčová měření biomarkerů, která by případně mohla vysvětlit naše zjištění (tj. Ang II a renin); navrhované mechanismy jsou proto čistě spekulativní. Navíc je možné, že definice nedostatku vitaminu D ve studii (≤25 ng/nL) byla příliš vysoká na to, aby bylo možné rozeznat znatelný vliv suplementace vitaminem D na změny TK nebo arteriální tuhosti. Nicméně celkový výchozí průměr vzorku 25-dehydroxyvitaminu D v séru byl poměrně nízký ( ng/ml), přičemž 93 % vzorku studie mělo <20 ng/ml. Dokonce ani mezi jedinci s velkým zvýšením 25-hydroxyvitaminu D během suplementace nebyl patrný trend odezvy na dávku směrem ke snížení tlaku nebo arteriální tuhosti. A konečně, snížení některých ukazatelů arteriální tuhosti nesouviselo se zvýšením sérových hladin 25-dehydroxyvitaminu D; je tedy možné, že jakékoli příznivé snížení arteriální tuhosti nesouviselo s normalizací vitaminu D. Nedostatek korelace však není dostatečně silný na to, aby tento potenciální mechanismus vyloučil, protože naměřené hladiny 25-dehydroxyvitaminu D v séru nemusí plně vysvětlovat jakékoli pozorovatelné účinky vitaminu D směrem dolů nebo na buněčné úrovni.
Přes několik omezení má tato studie několik pozoruhodných předností. Předchozí studie zkoumající suplementaci vitaminem D používaly různé dávky a typy a s méně přísným hodnocením parametrů CVD. My jsme snížili variabilitu v reakci na arteriální ztuhlost a tlak tím, že jsme zkoumali účinek dvou denních dávek vitaminu D (400 IU/d versus 4 000 IU/d) po dobu 6 měsíců s velmi přísným hodnocením. Hodnocení arteriální tuhosti prováděl stejný výzkumník, aby se snížila variabilita mezi jednotlivými testery. Hodnocení tlaku bylo prováděno podle pokynů AHA v klinickém prostředí i v podmínkách každodenního života za použití zlatého standardu pro hodnocení tlaku (tj. 24hodinového ABPM), opět stejným výzkumníkem. A konečně, podle našich nejlepších znalostí je tato studie největší, randomizovanou a kontrolovanou studií, která zkoumá vliv suplementace vysokými a nízkými dávkami vitaminu D na arteriální tuhost u jedinců s nedostatkem vitaminu D a zvýšeným, ale neléčeným TK. Naše zjištění lze tedy s jistotou zobecnit, protože naše populace je reprezentativní pro podobné kohorty, kterým může být předepsána léčba vitaminem D, ale které nemusí nutně splňovat podmínky pro antihypertenzní léčbu podle nejnovějších doporučení .
Naše zjištění podporují potenciální přínos suplementace vysokými dávkami vitaminu D pro kardiovaskulární zdraví na arteriální tuhost. Snížení arteriální tuhosti však nevedlo k pozitivnímu, odpovídajícímu snížení TK, což naznačuje, že změny arteriální tuhosti při suplementaci vitaminem D zřejmě nemírní nebo neovlivňují TK v této kohortě. K potvrzení námi pozorovaných účinků je zapotřebí dalšího zkoumání pomocí randomizované kontrolované studie záměrně navržené za účelem zjištění vlivu suplementace vitaminem D na arteriální tuhost u mužů a žen s hypertenzí. Účinnost suplementace vitaminu D jako monofarmakologické nebo polyfarmakologické intervence ke snížení TK, arteriální tuhosti a/nebo rizika KVO je klinicky zajímavá, protože je nákladově efektivní a dobře snášená a může se ukázat jako přínosná i pro další stavy.
Konflikt zájmů
Dr. Thomas Wang získává podporu na výzkum a konzultační příspěvky od společnosti DiaSorin Inc. Dr. Paul D. Thompson je rovněž konzultantem společností Astra Zenica International, Merck & Company, Inc, The Schering-Plough Corporation, Roche, Esperion, Lupin Pharmaceuticals, Pfizer, Inc a Genomas a je členem kanceláře řečníků společností Merck & Company, Inc, Pfizer, Inc, Abbott Labs, Astra Zenica International a Glaxo Smith Kline. Dr. Beth Taylorová obdržela honorář od společnosti Amgen Pharmaceutical za konzultační služby pro radu pro monitorování bezpečnosti statinů. Všichni ostatní autoři nejsou ve střetu zájmů.
Poděkování
Studie byla financována z grantu iniciovaného výzkumníkem od společnosti DiaSorin Inc. Další podporu testů poskytla společnost LabCorp Inc. Společnost DiaSorin Inc. se nepodílela na návrhu ani provádění studie, sběru, správě, analýze a interpretaci dat ani na přípravě článku k publikaci
.
Leave a Reply