Translační vývoj difluorometylornitinu (DFMO) pro léčbu neuroblastomu

Neuroblastom je dětský nádor, u něhož se běžně aktivují onkogeny MYC, které jsou motorem progrese nádoru. Přežití dětí s vysoce rizikovým neuroblastomem zůstává špatné navzdory léčbě, která zahrnuje vysokodávkovanou chemoterapii, podporu kmenových buněk, chirurgický zákrok, radioterapii a imunoterapii. Hledají se účinnější a méně toxické léčebné postupy a jeden z přístupů, který je v klinickém vývoji, zahrnuje opětovné využití antiprotozoárního léčiva difluorometylornitinu (DFMO; Eflornithine) jako léčebného prostředku pro neuroblastom. DFMO je ireverzibilní inhibitor ornitindekarboxylázy (Odc), cílového genu MYC, bona fide onkogenu a enzymu omezujícího rychlost syntézy polyaminů. DFMO je schválen pro léčbu encefalitidy Trypanosoma brucei gambiense („africká spavá nemoc“), protože polyaminy jsou nezbytné pro množení těchto prvoků. Polyaminy jsou však také rozhodující pro proliferaci savčích buněk a zjištění, že MYC koordinovaně reguluje všechny aspekty metabolismu polyaminů, naznačuje, že polyaminy mohou být nezbytné pro podporu rakoviny prostřednictvím MYC. Preemptivní blokáda syntézy polyaminů je dostatečná k zablokování iniciace nádoru v jinak plně penetrantním transgenním myším modelu neuroblastomu řízeného MYCN, což podtrhuje nezbytnost polyaminů v tomto procesu. Režimy deplece polyaminů navíc vykazují silnou protinádorovou aktivitu i v preklinických modelech etablovaného neuroblastomu, a to v kombinaci s mnoha chemoterapeutiky a dokonce i u nádorů s nepříznivými genetickými znaky, jako je mutace MYCN, ALK nebo TP53. To vedlo k testování DFMO v klinických studiích u dětí s neuroblastomem. Současné návrhy studií zahrnují testování nižších dávek samotného DFMO (2 000 mg/m(2)/den) počínaje ukončením standardní léčby nebo vyšších dávek v kombinaci s chemoterapií (až 9 000 mg/m(2)/den) u pacientů s relabovaným onemocněním, které progredovalo. V tomto přehledu se budeme zabývat důležitými úvahami pro budoucí plánování klinických studií neuroblastomu založených na DFMO se zaměřením na potřebu lépe definovat hlavní mechanismy protinádorové aktivity režimů s deplecí polyaminů. Budou diskutovány předpokládané aktivity DFMO, které jsou jak vnitřní pro nádorové buňky (zaměřené na hlavní onkogenní faktor, MYC), tak vnější pro nádorové buňky (změna mikroprostředí nádoru za účelem podpory protinádorové imunity). Pochopení mechanismů působení DFMO má zásadní význam pro určení způsobu jeho nejlepšího využití v nadcházejících klinických studiích. Tento mechanistický přístup rovněž poskytuje platformu, pomocí níž může iterativní předklinické testování s využitím translačních nádorových modelů doplnit naše klinické přístupy.