The Glutamate Dehydrogenase Pathway and Its Roles in Cell and Tissue Biology in Health and Disease

Glutamate dehydrogenase (GDH) is a hexameric enzyme that catalyzes the reversible conversion of glutamate to α-ketoglutarát a amoniak, přičemž redukuje NAD(P)+ na NAD(P)H. Vyskytuje se ve všech živých organismech a slouží ke katabolickým i anabolickým reakcím. V savčích tkáních vzniká oxidativní deaminací glutamátu prostřednictvím GDH α-ketoglutarát, který je metabolizován v Krebsově cyklu, což vede k syntéze ATP. Kromě toho je dráha GDH spojena s různými buněčnými procesy, včetně metabolismu amoniaku, acidobazické rovnováhy, redoxní homeostázy (prostřednictvím tvorby fumarátu), biosyntézy lipidů (prostřednictvím oxidativní tvorby citrátu) a produkce laktátu. Zatímco většina savců má jediný protein GDH1 (u člověka hGDH1), který je vysoce exprimován v játrech, člověk a další primáti získali duplikací izoenzym hGDH2 s odlišnými funkčními vlastnostmi a tkáňovým expresním profilem. Nový hGDH2 prošel rychlou evoluční adaptací a získal jedinečné vlastnosti, které umožňují lepší funkci enzymu za podmínek, které jsou pro jeho předka hGDH1 inhibiční. Předpokládá se, že tyto vlastnosti poskytují lidem biologickou výhodu, přičemž evoluce hGDH2 probíhala současně s vývojem lidského mozku. hGDH2 je exprimován společně s hGDH1 v lidském mozku, ledvinách, varlatech a steroidogenních orgánech, nikoli však v játrech. V lidské mozkové kůře jsou hGDH1 a hGDH2 exprimovány v astrocytech, buňkách odpovědných za odstraňování a metabolismus přenašeče glutamátu a za zásobování neuronů glutaminem a laktátem. V lidských varlatech je hGDH2 (ale ne hGDH1) hustě exprimován v Sertoliho buňkách, o nichž je známo, že zásobují spermatidy laktátem a dalšími živinami. Předpokládá se, že v buňkách produkujících steroidy hGDH1/2 vytváří v mitochondriích redukční ekvivalenty (NADPH) pro biosyntézu steroidních hormonů. V neposlední řadě dochází k zvýšené regulaci exprese hGDH1/2 u rakoviny, což umožňuje neoplastickým buňkám využívat glutamin/glutamát pro svůj růst. Kromě toho se deregulace hGDH1/2 podílí na patogenezi několika lidských poruch.View Full-Text