Teflaro

KLINICKÁ FARMAKOLOGIE

Mechanismus účinku

Ceftarolin je cefalosporinové antibakteriální léčivo .

Farmakodynamika

Stejně jako u jiných beta-laktamových antimikrobiálních látek se ukázalo, že doba, po kterou nevázaná plazmatická koncentrace ceftarolinu překročí minimální inhibiční koncentraci (MIC) infikujícího organismu, nejlépe koreluje s účinností na modelu neutropenické infekce myšího stehna S. aureus a S. pneumoniae.

Analýza expozice a odpovědi studií fáze 2/3 ABSSSI podporuje doporučené dávkovací schéma přípravku Teflaro 600 mg každých 12 hodin intravenózní infuzí po dobu 1 hodiny. U studií fáze 3 CABP nebylo možné určit vztah mezi expozicí a odpovědí vzhledem k omezenému rozsahu expozice ceftarolinu u většiny pacientů.

Srdeční elektrofyziologie

V randomizované, pozitivně a placebem kontrolované zkřížené důkladné QTc studii byla 54 zdravým osobám podána vždy jedna dávka přípravku Teflaro 1500 mg, placebo a pozitivní kontrola intravenózní infuzí po dobu 1 hodiny. Při dávce 1500 mg přípravku Teflaro nebyl zjištěn žádný významný vliv na QTc interval při maximální plazmatické koncentraci ani v žádném jiném čase.

Farmakokinetika

Průměrné farmakokinetické parametry ceftarolinu u zdravých dospělých (n=6) s normální funkcí ledvin po jednorázové a opakované 1hodinové intravenózní infuzi 600 mg ceftarolinfosamilu podávané každých 12 hodin jsou shrnuty v tabulce 8. Farmakokinetické parametry byly podobné při jednorázovém i vícenásobném podání dávky.

Tabulka 8: Průměrné(směrodatná odchylka) farmakokinetické parametry ceftarolinuI Vin zdravých dospělých

Parametr	Jednorázová dávka 600 mg podávanájako 1-Hodinová infuze (n=6)	Vícenásobná dávka 600 mg podávaná každých 12 hodin jako 1hodinová infuze po dobu 14 dnů (n=6)
Cmax (mcg/ml)	19.0 (0,71)	21,3 (4,10)
Tmax (h)a	1,00 (0,92-1,25)	0,92 (0,92-1.08)
AUC (mcg- h/ml) b	56,8 (9,31)	56,3 (8,90)
T½(h)	1.60 (0,38)	2,66 (0,40)
CL (L/h)	9,58 (1,85)	9,60 (1.40)
a Uváděno jako medián (rozmezí) b AUC0-∞, pro podání jedné dávky; AUC0-tau, pro podání více dávek; Cmax, maximální pozorovaná koncentrace; T max, čas Cmax; AUC0-∞, plocha pod křivkou koncentrace-čas od času 0 do nekonečna; AUC0-tau, plocha pod křivkou koncentrace-čas v dávkovacím intervalu (0-12 hodin); T ½, terminální eliminační poločas; CL, plazmatická clearance

Cmax a AUC ceftarolinu se zvyšují přibližně úměrně dávce v rozmezí jednorázových dávek 50 až 1000 mg. Po opakovaných intravenózních infuzích 600 mg podávaných každých 12 hodin po dobu až 14 dnů u zdravých dospělých s normální funkcí ledvin není pozorována žádná výrazná kumulace ceftarolinu.

Systémová expozice (AUC), T½ a clearance ceftarolinu byly podobné po podání 600 mg ceftarolinu fosamilu v objemu 50 ml zdravým osobám každých 8 hodin po dobu 5 dnů ve formě 5minutové nebo 60minutové infuze a Tmax ceftarolinu nastal přibližně 5 minut po ukončení infuze ceftarolinu fosamilu při obou délkách infuze. Průměrná hodnota (SD) Cmax ceftarolinu byla 32,5 (4,82) mcg/ml při trvání infuze 5 minut (n=11) a 17,4 (3,87) mcg/ml při trvání infuze 60 minut (n=12).

Distribuce

Průměrná vazba ceftarolinu na lidské plazmatické bílkoviny je přibližně 20 % a mírně klesá se zvyšující se koncentrací nad 1-50 mcg/ml (14,5-28,0 %). Medián (rozmezí) distribučního objemu ceftarolinu v ustáleném stavu u zdravých dospělých mužů (n=6) po jednorázové intravenózní dávce 600 mg radioaktivně značeného ceftarolinu fosamilu byl 20,3 l (18.3-21,6 L), podobně jako objem extracelulární tekutiny.

Eliminace

Metabolismus

Ceftarolin fosamil je ve vodě rozpustný proléčivo bioaktivního ceftarolinu. Ceftarolin fosamil je v plazmě přeměňován na bioaktivní ceftarolin enzymem fosfatázou a koncentrace proléčiva jsou měřitelné v plazmě především během intravenózní infuze. Dochází k hydrolýze beta-laktamového kruhu ceftarolinu za vzniku mikrobiologicky neaktivního metabolitu ceftarolinu M-1 s otevřeným kruhem. Průměrný poměr (SD) plazmatické koncentrace ceftarolinu M-1 k AUC0-∞ ceftarolinu po jednorázové intravenózní infuzi 600 mg ceftarolinu fosamilu u zdravých dospělých (n=6) s normální funkcí ledvin je 28 % (3,1 %).

Při inkubaci se sdruženými lidskými jaterními mikrosomy byl ceftarolin metabolicky stabilní (< 12% metabolický obrat), což naznačuje, že ceftarolin není substrátem pro jaterní enzymy CYP450.

Exkrece

Ceftarolin a jeho metabolity jsou primárně eliminovány ledvinami. Po podání jednorázové intravenózní dávky 600 mg radioaktivně značeného ceftarolinu fosamilu zdravým dospělým mužům (n=6) bylo do 48 hodin přibližně 88 % radioaktivity vyloučeno v moči a 6 % ve stolici. Z radioaktivity získané v moči bylo přibližně 64 % vyloučeno jako ceftarolin a přibližně 2 % jako ceftarolin M-1. Průměrná (SD) renální clearance ceftarolinu byla 5,56 (0,20) l/h, což naznačuje, že ceftarolin je eliminován převážně glomerulární filtrací.

Specifické populace

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Po podání jedné intravenózní dávky 600 mg přípravku Teflaro byl geometrický průměr AUC0-∞ ceftarolinu u osob s mírnou (CrCl > 50 až ≤ 80 ml/min, n=6) nebo středně těžkou (CrCl > 30 až ≤ 50 ml/min, n=6) poruchou funkce ledvin byla o 19 %, resp. 52 % vyšší ve srovnání se zdravými subjekty s normální funkcí ledvin (CrCl > 80 ml/min, n=6). Po podání jedné intravenózní dávky 400 mg přípravku Teflaro byl geometrický průměr AUC0-∞ ceftarolinu u subjektů s těžkou (CrCl ≥ 15 až ≤ 30 ml/min, n=6) poruchou funkce ledvin o 115 % vyšší ve srovnání se zdravými subjekty s normální funkcí ledvin (CrCl > 80 ml/min, n=6). U pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin se doporučuje úprava dávkování .

Jednorázová dávka 400 mg přípravku Teflaro byla podána subjektům s ESRD (n=6) buď 4 hodiny před hemodialýzou (HD), nebo 1 hodinu po ní. Geometrický průměr AUC0-∞ ceftarolinu po infuzi po HD byl o 167 % vyšší ve srovnání se zdravými subjekty s normální funkcí ledvin (CrCl > 80 ml/min, n=6). Průměrná výtěžnost ceftarolinu v dialyzátu po 4hodinovém HD sezení byla 76,5 mg, tj. 21,6 % podané dávky. U pacientů s ESRD (definováno jako CrCL < 15 ml/min), včetně pacientů na HD, se doporučuje úprava dávkování .

Pacienti s poruchou funkce jater

Farmakokinetika ceftarolinu u pacientů s poruchou funkce jater nebyla stanovena. Vzhledem k tomu, že ceftarolin zřejmě nepodléhá významnému jaternímu metabolismu, neočekává se, že by systémová clearance ceftarolinu byla významně ovlivněna poruchou funkce jater.

Geriatričtí pacienti

Po podání jednorázové intravenózní dávky 600 mg přípravku Teflaro zdravým starším osobám (≥ 65 let, n=16) byl geometrický průměr AUC0-∞ ceftarolinu o ~33 % vyšší ve srovnání se zdravými mladými dospělými osobami (18-45 let, n=16). Rozdíl v AUC0-∞ byl způsoben především změnami funkce ledvin souvisejícími s věkem. Úprava dávkování přípravku Teflaro u starších pacientů by měla vycházet z funkce ledvin .

Pediatričtí pacienti

Farmakokinetika ceftarolinu byla hodnocena u dospívajících pacientů (ve věku 12 až 17 let, n=7) s normální funkcí ledvin po podání jednorázové intravenózní dávky 8 mg/kg přípravku Teflaro (nebo 600 mg u subjektů s hmotností > 75 kg). Průměrná plazmatická clearance a distribuční objem v terminální fázi ceftarolinu u dospívajících subjektů byly podobné jako u zdravých dospělých (n=6) s normální funkcí ledvin v samostatné studii po podání jednorázové intravenózní dávky 600 mg. Průměrná Cmax a AUC0-∞ ceftarolinu u dospívajících jedinců, kteří dostali jednorázovou dávku 8 mg/kg, však byly o 10 % a 23 % nižší než u zdravých dospělých jedinců, kteří dostali jednorázovou 600 mg intravenózní dávku. Populační farmakokinetické analýzy prokázaly, že farmakokinetika ceftarolinu u pediatrických pacientů ve věku od 2 měsíců do < 18 let byla po zohlednění změn hmotnosti a zrání podobná jako u dospělých pacientů. Nebyly předpokládány žádné klinicky významné rozdíly v AUC ceftarolinu u pacientů od 12 dnů do 2 měsíců po narození a s gestačním věkem ≥ 34 týdnů ve srovnání s dospělými a dětskými pacienty od 2 měsíců věku při podávání schváleného doporučeného dávkování pro každou populaci pacientů. .

Pohlaví

Po podání jedné intravenózní dávky 600 mg přípravku Teflaro zdravým starším mužům (n=10) a ženám (n=6) a zdravým mladým dospělým mužům (n=6) a ženám (n=10), byly průměrné hodnoty Cmax a AUC0-∞ pro ceftarolin u mužů a žen podobné, ačkoli u žen byl zaznamenán trend k vyšší Cmax (17 %) a AUC0-∞ (615 %). Populační farmakokinetická analýza neidentifikovala žádné významné rozdíly v AUC0-tau ceftarolinu v závislosti na pohlaví u pacientů ve fázi 2/3 s ABSSSI nebo CABP. Na základě pohlaví se nedoporučuje žádná úprava dávky.

Rasa

Populační farmakokinetická analýza byla provedena za účelem vyhodnocení vlivu rasy na farmakokinetiku ceftarolinu s využitím údajů ze studií fáze 2/3 u dospělých s ABSSSI a CABP. U pacientů s ABSSSI nebyly pozorovány žádné významné rozdíly v AUC0-tau ceftarolinu ve skupinách bílé (n=35), hispánské (n=34) a černošské (n=17) rasy. Pacienti zařazení do studií CABP byli převážně zařazeni do kategorie bělochů (n=115), proto bylo příliš málo pacientů jiných ras na to, aby bylo možné vyvodit nějaké závěry. Na základě rasy se nedoporučuje žádná úprava dávkování.

Studie lékových interakcí

S přípravkem Teflaro nebyly provedeny žádné klinické studie lékových interakcí. Existuje minimální možnost lékových interakcí mezi přípravkem Teflaro a substráty, inhibitory nebo induktory CYP450; léky, o nichž je známo, že podléhají aktivnímu vylučování ledvinami; a léky, které mohou měnit průtok krve ledvinami.

In vitro studie na lidských jaterních mikrozomech ukazují, že ceftarolin neinhibuje hlavní izoenzymy cytochromu P450 CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 a CYP3A4. Studie in vitro na lidských hepatocytech také ukazují, že ceftarolin a jeho neaktivní metabolit s otevřeným kruhem nejsou induktory CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 nebo CYP3A4/5. Proto se neočekává, že by přípravek Teflaro klinicky relevantním způsobem inhiboval nebo indukoval clearance léčiv, která jsou metabolizována těmito metabolickými cestami.

Populační farmakokinetická analýza neidentifikovala žádné klinicky relevantní rozdíly v expozici ceftarolinu (Cmax a AUC0-tau) u pacientů ve fázi 2/3 s ABSSSI nebo CABP, kteří současně užívali léky, které jsou známými inhibitory, induktory nebo substráty systému cytochromu P450; aniontové nebo kationtové léky, o nichž je známo, že podléhají aktivnímu vylučování ledvinami; a vazodilatační nebo vazokonstrikční léky, které mohou měnit průtok krve ledvinami.

Mikrobiologie

Mechanismus účinku

Ceftarolin je cefalosporinové antibakteriální léčivo s in vitro aktivitou proti grampozitivním a negativním bakteriím. Baktericidní účinek ceftarolinu je zprostředkován vazbou na základní proteiny vázající penicilin (PBPs). Ceftarolin je baktericidní vůči S. aureus díky své afinitě k PBP2a a vůči Streptococcus pneumoniae díky své afinitě k PBP2x.

Rezistence

Ceftarolin není účinný proti gramnegativním bakteriím produkujícím beta-laktamázy s rozšířeným spektrem (ESBL) z rodin TEM, SHV nebo CTX-M, serinové karbapenemázy (jako je KPC), metalobeta-laktamázy třídy B nebo třídy C (AmpC cefalosporinázy). Ačkoli se může vyskytnout zkřížená rezistence, některé izoláty rezistentní k jiným cefalosporinům mohou být citlivé k ceftarolinu.

Interakce s jinými antimikrobiálními látkami

Studie in vitro neprokázaly žádný antagonismus mezi ceftarolinem nebo jinými běžně používanými antibakteriálními látkami (např, vankomycinem, linezolidem, daptomycinem, levofloxacinem, azitromycinem, amikacinem, aztreonamem, tigecyklinem a meropenemem).

Antimikrobiální aktivita

Bylo prokázáno, že ceftarolin je aktivní proti většině následujících bakterií, a to jak in vitro, tak při klinických infekcích .

Kožní infekce

Grampozitivní bakterie

Staphylococcus aureus (včetně citlivých na meticilin a -.rezistentní izoláty)
Streptococcus pyogenes
Streptococcus agalactiae

Gram-negativní bakterie

Escherichia coli
Klebsiella pneumoniae
Klebsiella oxytocaSpolečnost-Acquired Bacterial Pneumonia (CABP)

Gram-pozitivní bakterie

Streptococcus pneumonia
Staphylococcus aureus (pouze izoláty citlivé na meticilin)

Gram-negativní bakterie

Haemophilus influenza
Klebsiella pneumonia
Klebsiella oxytoca
Escherichia coli

K dispozici jsou následující údaje in vitro, ale jejich klinický význam není znám. Nejméně 90 % následujících bakterií vykazuje in vitro minimální inhibiční koncentraci (MIC) nižší nebo rovnou bodu citlivosti pro ceftarolin proti izolátům podobného rodu nebo skupiny organismů. Účinnost ceftarolinu v léčbě klinických infekcí způsobených těmito bakteriemi však nebyla stanovena v adekvátních a dobře kontrolovaných klinických studiích.

Gram-pozitivní bakterie

Streptococcus dysgalactiae

Gram-pozitivní bakterie

Gram-pozitivní bakterie

Gram-pozitivní bakterienegativní bakterie

Citrobacter koseri
Citrobacter freundii
Enterobacter cloacae
Enterobacter aerogenes
Moraxella catarrhalis
Morganella morganii
Proteus mirabilis
Haemophilus parainfluenzae

Metody testování citlivosti

Specifické informace týkající se interpretačních kritérií testů citlivosti a souvisejících testovacích metod a standardů kontroly kvality uznaných FDA pro tento léčivý přípravek, viz: https://www.fda.gov/STIC

Klinické studie

Akutní bakteriální infekce kůže a kožních struktur(ABSSSI)

Dospělí pacienti

Do dvou identických randomizovaných studií bylo zařazeno celkem 1396 dospělých s klinicky dokumentovanou komplikovanou infekcí kůže a kožních struktur, multicentrických, mezinárodních, dvojitě zaslepených, non-inferioritních studií (Studie 1 a 2) porovnávajících přípravek Teflaro (600 mg podávaných intravenózně po dobu 1 hodiny každých 12 hodin) s vankomycinem plus aztreonamem (1 g vankomycinu podávaného intravenózně po dobu 1 hodiny následovaný 1 g aztreonamu podávaného intravenózně po dobu 1 hodiny každých 12 hodin). Délka léčby byla 5 až 14 dní. Přechod na perorální léčbu nebyl povolen. Do populace MITT (Modified Intent-to-Treat) byli zahrnuti všichni pacienti, kteří obdrželi jakékoli množství studovaného léčiva podle své randomizované léčebné skupiny. Klinicky hodnotitelná (CE) populace zahrnovala pacienty z populace MITT, kteří prokázali dostatečné dodržování protokolu.

Pro vyhodnocení léčebného účinku ceftarolinu byla provedena analýza u 797 pacientů s ABSSSI (jako je hluboká/rozsáhlá celulitida nebo infekce rány ), u nichž může být léčebný účinek antibakteriálních látek podpořen historickými důkazy. Tato analýza hodnotila míru odpovědi na základě dosažení jak zastavení šíření léze, tak nepřítomnosti horečky ve 3. den studie v následující podskupině pacientů:

Pacienti s velikostí léze ≥ 75 cm² a s jedním z následujících typů infekce:

• Velký absces s ≥ 5 cm okolního erytému
• Infekce rány
• Hluboká/rozsáhlá celulitida

Výsledky této analýzy jsou uvedeny v tabulce 9.

Tabulka 9: Klinické odpovědi v den 3 studie ze dvou studií ABSSSI fáze 3 u dospělých

	Teflaro n/N (% )	Vankomycin/aztreonam n/N (% )	Rozdíl v léčbě (2-sided 95% CI)
ABSSSITriál 1	148/200 (74.0)	135/209 (64,6)	9,4 (0,4, 18,2)
ABSSSITrial 2	148/200 (74,0)	128/188 (68,1)	5,9 (-3,1, 14.9)

Protokolem specifikované analýzy zahrnovaly míru klinického vyléčení při testu vyléčení (TOC) (návštěva 8 až 15 dní po ukončení léčby) ve spoluprimární populaci CE a MITT (tabulka 10) a míru klinického vyléčení při TOC podle patogenu v mikrobiologicky hodnocené populaci (ME) (tabulka 11). Pro stanovení velikosti účinku léku u antibakteriálních léčiv ve srovnání s placebem v časovém bodě TOC však není k dispozici dostatek historických údajů. Srovnání přípravku Teflaro s vankomycinem plus aztreonamem na základě míry klinické odpovědi v TOC proto nelze využít ke stanovení non-inferiority.

Tabulka 10: Míra klinického vyléčení při TOC ze dvou studií ABSSSI fáze 3 u dospělých

	Teflaro n/N (% )	Vankomycin/aztreonam n/N (% )	Rozdíl v léčbě (2-jednostranný 95% CI)
Zkouška 1
CE	288/316 (91.1)	280/300 (93,3)	-2,2 (-6,6, 2,1)
MITT	304/351 (86,6)	297/347 (85,6)	1,0 (-4,2, 6.2)
Zkouška 2
CE	271/294 (92,2)	269/292 (92,1)	0.1 (-4.4., 4.5)
MITT	291/342 (85.1)	289/338 (85.5)	-0.4 (-5.8, 5.0)

Tabulka 11: Míra klinického vyléčení při TOC podle patogenu ze dvou integrovaných studií fáze 3 ABSSSI u dospělých

	Teflaro n/N (%)	Vankomycin/ Aztreonam n/N (% )
Gram pozitivní:
MSSA (citlivé na meticilin)	212/228 (93.0%)	225/238 (94,5%)
MRSA (methicilin-rezistentní)	142/152 (93.4%)	115/122 (94,3%)
Streptococcus pyogenes	56/56 (100%)	56/58 (96.6%)
Streptococcus agalactiae	21/22 (95,5%)	18/18 (100%)
Gram negativní:
Escherichia coli	20/21 (95.2%)	19/21 (90,5%)
Klebsiella pneumoniae	17/18 (94.4%)	13/14 (92,9%)
Klebsiella oxytoca	10/12 (83.3 %)	6/6 (100 %)

Z 693 pacientů v populaci MITT v rameni Teflaro ve dvou studiích ABSSSI mělo 20 pacientů základní bakteriemii S. aureus (devět MRSA a jedenáct MSSA). Třináct z těchto dvaceti pacientů (65 %) mělo klinickou odpověď na ABSSSI v den studie 3 a 18/20 (90 %) bylo považováno za klinicky úspěšné pro ABSSSI v TOC.

Pediatričtí pacienti

Pediatrická studie ABSSSI byla randomizovaná, paralelní skupinová, aktivně kontrolovaná studie u pediatrických pacientů ve věku od 2 měsíců do < 18 let.

Celkem 163 dětí ve věku od 2 měsíců do < 18 let s klinicky dokumentovaným ABSSSI bylo zařazeno do randomizované, multicentrické, mezinárodní, paralelní skupinové, aktivně kontrolované studie porovnávající přípravek Teflaro s vankomycinem nebo cefazolinem (každý s volitelným aztreonamem). Délka léčby byla 5 až 14 dní. Po 3. dni studie byl povolen přechod na perorální léčbu cefalexinem, klindamycinem nebo linezolidem. Modifikovaná populace MITT (Modified Intent-to-Treat) zahrnovala všechny pacienty, kteří dostali jakékoliv množství studijního léku podle své randomizované léčebné skupiny.

Primárním cílem bylo zhodnotit bezpečnost a snášenlivost přípravku Teflaro. Studie nebyla vybavena pro srovnávací inferenční analýzu účinnosti a jako primární nebyl stanoven žádný koncový ukazatel účinnosti.

Pro vyhodnocení léčebného účinku přípravku Teflaro byla provedena analýza u 159 pacientů s ABSSSI v populaci MITT. Tato analýza hodnotila míru odpovědí na základě dosažení jak zastavení šíření léze, tak nepřítomnosti horečky v den studie 3.

Klinická odpověď v den studie 3 byla 80,4 % (86/107) u skupiny s ceftarolinem a 75,0 % (39/52) u skupiny s komparátorem, přičemž rozdíl v léčbě byl 5.4 % (95% CI –7,8, 20,3).

Klinická míra vyléčení při návštěvě testu vyléčení (8 až 15 dní po ukončení léčby) v pediatrické studii ABSSSI byla 94,4 % (101/107) pro skupinu s ceftarolem a 86,5 % (45/52) pro komparátor, s léčebným rozdílem 7,9 (95% CI –1,2, 20,2). Neurčité výsledky se vyskytly v míře 5,6 % (6/107) u skupiny s ceftarolinem a 11,5 % (6/52) u skupiny s komparátorem a míra klinického selhání byla 0 % (0/107) u skupiny s ceftarolinem a 1,9 % (1/52) u skupiny s komparátorem.

Bezpečnost a účinnost přípravku Teflaro byla hodnocena v jediné studii, do které bylo zařazeno 11 pediatrických pacientů s gestačním věkem ≥34 týdnů a postnatálním věkem od 12 dnů do méně než 2 měsíců věku se známými nebo podezřelými infekcemi. Většina pacientů (8 z 11) dostávala přípravek Teflaro v dávce 6 mg/kg každých 8 hodin formou intravenózní (IV) infuze po dobu 60 minut.

Bakteriální pneumonie získaná ve společnosti (CABP)

Dospělí pacienti

Celkem 1231 dospělých s diagnózou CABP bylo zařazeno do dvou randomizovaných, multicentrických, mezinárodních studií, dvojitě zaslepených, non-inferioritních studiích (Studie 1 a 2) porovnávajících přípravek Teflaro (600 mg podávaných intravenózně během 1 hodiny každých 12 hodin) s ceftriaxonem (1 g ceftriaxonu podávaného intravenózně během 30 minut každých 24 hodin). V obou léčebných skupinách studie CABP 1 byly jako doplňková léčba podávány dvě dávky perorálního klaritromycinu (500 mg každých 12 hodin), a to od 1. dne studie. Ve studii CABP Trial 2 nebyla použita žádná přídatná makrolidová léčba. Pacienti se známým nebo podezřelým MRSA byli z obou studií vyloučeni. Do studií byli zařazeni pacienti s novým nebo progredujícím plicním infiltrátem (infiltráty) na rentgenografii hrudníku a s příznaky a symptomy odpovídajícími CABP s nutností hospitalizace a intravenózní léčby. Doba trvání léčby byla 5 až 7 dní. Přechod na perorální léčbu nebyl povolen. Mezi všemi subjekty, které dostaly jakékoli množství studovaného léku ve dvou studiích CABP, byla 30denní mortalita ze všech příčin 11/609 (1,8 %) ve skupině s přípravkem Teflaro oproti 12/610 (2,0 %) ve skupině s ceftriaxonem a rozdíl v mortalitě nebyl statisticky významný.

K vyhodnocení léčebného účinku ceftarolinu byla provedena analýza u pacientů s CABP, u nichž může být léčebný účinek antibakteriálních přípravků podpořen historickými důkazy. Koncový bod analýzy vyžadoval, aby subjekty splňovaly kritéria příznaků a symptomů ve 4. den léčby: respondér musel být jednak (a) ve stabilním stavu na základě teploty, srdeční frekvence, dechové frekvence, krevního tlaku, saturace kyslíkem a mentálního stavu; (b) vykazovat zlepšení oproti výchozímu stavu alespoň u jednoho příznaku kašle, dušnosti, pleuritické bolesti na hrudi nebo produkce sputa, přičemž u žádného z těchto čtyř příznaků nedošlo ke zhoršení. V analýze byla použita mikrobiologická populace se záměrem léčby (mITT populace), která obsahovala pouze subjekty s potvrzeným bakteriálním patogenem na počátku léčby. Výsledky této analýzy jsou uvedeny v tabulce 12.

Tabulka 12: Míra odpovědi ve 4. den studie (72-96 hodin) ze dvou studií CABP fáze 3 u dospělých

	Teflaro n/N (% )	Ceftriaxon n/N (% )	Rozdíl v léčbě (2-jednostranný 95% CI)
CABP Studie 1	48/69 (69.6%)	42/72 (58.3%)	11.2 (-4.6,26.5)
CABP Trial 2	58/84 (69,0 %)	51/83 (61,4 %)	7,6 (-6,8,21.8)

Protokolem specifikované analýzy zahrnovaly míru klinického vyléčení v TOC (8 až 15 dní po ukončení léčby) ve spoluprimární populaci Modified Intent-to-Treat Efficacy (MITTE) a CE (tabulka 13) a míru klinického vyléčení v TOC podle patogenu v populaci Microbiologically Evaluable (ME) (tabulka 14). Pro stanovení velikosti účinku léků proti bakteriím ve srovnání s placebem v časovém bodě TOC však nejsou k dispozici dostatečné historické údaje. Srovnání přípravku Teflaro s ceftriaxonem na základě míry klinické odpovědi v TOC proto nelze využít ke stanovení non-inferiority. Žádná ze studií neprokázala, že by přípravek Teflaro byl statisticky lepší než ceftriaxon z hlediska míry klinické odpovědi. Populace MITTE zahrnovala všechny pacienty, kteří obdrželi jakékoli množství studovaného léčiva podle své randomizované léčebné skupiny a patřili do rizikové třídy III nebo IV podle PORT (Pneumonia Outcomes Research Team). Populace CE zahrnovala pacienty z populace MITTE, kteří prokázali dostatečné dodržování protokolu.

Tabulka 13: Míra klinického vyléčení při TOC ze dvou studií CABP fáze 3 u dospělých

	Teflaro n/N (% )	Ceftriaxon n/N (% )	Rozdíl v léčbě (2-.jednostranný 95 % CI)
CABP Trial 1
CE	194/224 (86.6%)	183/234 (78,2%)	8,4 (1,4, 15,4)
MITTE	244/291 (83,8%)	233/300 (77.7%)	6,2 (-0,2, 12,6)
CABP Trial 2
CE	191/232 (82,3%)	165/214 (77.1%)	5,2 (-2,2, 12,8)
MITTE	231/284 (81,3%)	203/269 (75,5%)	5,9 (-1.0, 12.8)

Tabulka 14: Míra klinického vyléčení při TOC podle patogenu ze dvou integrovaných studií CABP fáze 3 u dospělých

	Teflaro n/N (% )	Ceftriaxon n/N (% )
Gram pozitivní:
Streptococcus pneumoniae	54/63 (85,7 %)	41/59 (69.5 %)
Staphylococcus aureus (pouze izoláty citlivé na meticilin)	18/25 (72,0 %)	14/25 (56,0 %)
Gram negativní:
Haemophilus influenzae	15/18 (83,3%)	17/20 (85,0%)
Klebsiella pneumoniae	12/12 (100%)	10/12 (83.3%)
Klebsiella oxytoca	5/6 (83,3%)	7/8 (87,5%)
Escherichia coli	10/12 (83,3%)	9/12 (75.0%)

Pediatričtí pacienti

Pediatrická studie CABP byla randomizovaná, paralelně probíhající, aktivně kontrolovaná studie u pediatrických pacientů ve věku od 2 měsíců do < 18 let.

Do randomizované, multicentrické, mezinárodní, aktivně kontrolované studie porovnávající Teflaro s ceftriaxonem bylo zařazeno celkem 161dětí s diagnózou CABP. Do studie byli zařazeni pacienti s novým nebo progredujícím plicním infiltrátem (infiltráty) na rentgenovém snímku hrudníku a se známkami a příznaky odpovídajícími CABP včetně akutního nástupu nebo zhoršení příznaků kašle, tachypnoe, produkce sputa, chrčení, bolesti na hrudi, cyanózy nebo zvýšené dechové práce s nutností hospitalizace a intravenózní léčby. Doba trvání léčby byla 5 až 14 dní. Přechod na perorální léčbu amoxicilin-klavulanátem byl povolen 4. den studie.

Primárním cílem bylo zhodnotit bezpečnost a snášenlivost přípravku Teflaro. Studie nebyla vybavena pro srovnávací inferenční analýzu účinnosti a jako primární nebyl stanoven žádný koncový ukazatel účinnosti.

Pro vyhodnocení účinku léčby přípravkem Teflaro byla provedena analýza u 143 pacientů s CABP v populaci MITT. Tato analýza hodnotila míru responderů ke 4. dni studie na základě dosažení zlepšení alespoň 2 ze 7 příznaků (kašel, dušnost, bolest na hrudi, produkce sputa, zimnice, pocit tepla / horečky a nesnášenlivost fyzické námahy nebo letargie) a neměli zhoršení žádného z těchto příznaků.

Klinická odpověď ke 4. dni studie byla 69 %.2 % (74/107) u přípravku Teflaro a 66,7 % (24/36) u komparátoru, přičemž rozdíl v léčbě činil 2,5 % (95% CI – 13,9, 20,9).

Klinické vyléčení při testu vyléčení bylo 87,9 % (94/107) u přípravku Teflaro a 88,9 % (32/36) u komparátoru, přičemž rozdíl v léčbě činil -1,0 % (95% CI – 11,5, 14,1).

Klinické vyléčení při testu vyléčení bylo 87,9 % (94/107) u přípravku Teflaro a 88,9 % (32/36) u komparátoru.