Střevní zánětlivá onemocnění, infekce a výživa

Existuje silná souvislost mezi zánětem, infekčními agens a stavem výživy. Chronickými zánětlivými onemocněními trpí miliony lidí a jejich výskyt se v posledních letech výrazně zvýšil. Zánět je multifaktoriální biologická a imunologická odpověď na různá poškození. Zánět je iniciován několika podněty, jako jsou patogeny, chemické dráždivé látky, nutriční nerovnováha a různá buněčná poškození. Zánět je nezbytný v procesu hojení organismu. Chronický zánět však může způsobit závažné a nevratné komplikace. Mezi různá chronická zánětlivá onemocnění patří jaterní, kolitida, gastrointestinální a neurodegenerativní onemocnění. S chronickými záněty jsou spojeny různé mikrobiální (např. Helicobacter, Campylobacter, Clostridium a Mycobacterium), parazitární (např. prvoci, helminti a ploché červy) a virové (HPV, norovirus a hepatitida B a C) reakce. Navíc nerovnováha ve výživě a specifické živiny mohou ovlivňovat imunitní odpověď, modulovat infekce a zánětlivé reakce.

Crohnova choroba a ulcerózní kolitida jsou chronická zánětlivá střevní onemocnění (IBD) a progresivní komplikace s dysregulovanou imunitní odpovědí gastrointestinální sliznice u pacienta vůči střevní mikroflóře. U dětí se Crohnova choroba často projevuje závažnějšími komplikacemi než u dospělých. U pacientů s Crohnovou chorobou se nakonec mohou vyvinout striktury a malignity. T-pomocné buňky produkující IL-17-A (Th17) hrají klíčovou roli ve vyvolání progrese onemocnění produkcí prozánětlivých cytokinů, které jsou následně nezbytné pro regeneraci a ochranu epiteliálních buněk. Pacienti s Crohnovou chorobou mají zvýšenou produkci IL-17 pomocnými T-lymfocyty a vyšší expresi IL-17 mRNA na slizniční úrovni a zvýšený počet Th17 buněk je spojen s endoskopickou definicí aktivity onemocnění. Na rozdíl od předchozích studií dospěli A. Dige et al. k závěru, že léčba protilátkami proti TNFα nemá žádný vliv na slizniční hladiny IL-17A, IL-21 a IL-22 ani na produkci LP T buněk během časné léčby (první 4 týdny) u Crohnovy choroby.

Složení komenzální mikrobioty může ovlivňovat průběh a přetrvávání autoimunitního onemocnění. Střevní mikrobiota se podílí na spouštění imunitního systému a vede ke střevnímu zánětu. Pacienti s IBD trpí dysbiózou se snížením diverzity a abundance některých prospěšných komenzálních bakterií. Bylo například zjištěno významné snížení počtu bifidobakterií a laktobacilů ve stolici pacientů s IBD, což naznačuje terapeutické využití k normalizaci střevní flóry u pacientů s autoimunitním onemocněním pomocí probiotik. Nedávné studie uvádějí, že střevní mikroby se mohou přemisťovat ze střeva do orgánů, protože je narušena střevní bariéra a ve střevě, játrech a lymfatických orgánech jsou patrné patogenní pomocné T-lymfoidní buňky. Podobně se mikrobi vyskytují i v jaterních biopsiích autoimunitních pacientů a nikoliv u zdravých protějšků. Bifico je probiotická směs Lactobacillus, Bifidobacterium a Enterococcus. Předchozí studie prokázaly, že Bifico zlepšuje na modelech kolitidu a malignitu spojenou s kolitidou, pouchitidu, průjem a gastritidu. Klinické studie navíc odhalily terapeutické využití přípravku Bifico u pacientů s Crohnovou chorobou a ulcerózní kolitidou. Bylo prokázáno, že Bifico zvyšuje expresi TJ tlustého střeva a podporuje funkci střevní epitelové bariéry u IL-10 deficientních myší. Pokusy in vitro také ukázaly, že Bifico nebo jednotlivé probiotické kmeny (Bifidobacterium, Lactobacillus nebo Enterococcus) zvyšují transepiteliální elektrickou rezistenci a expresi TJ v monovrstvách Caco-2 ošetřených Escherichia coli. Bifico významně inhiboval sekreci prozánětlivých cytokinů a snižoval bakteriální invazi a kombinace probiotik byla výraznější než probiotika s jedním kmenem. Ukázalo se, že Bifico má protizánětlivý účinek na expanzi Tregs v mezenterických lymfatických uzlinách a narušení Th1/Th2 cytokinů ve sliznici tlustého střeva u myší s TNBS indukovanou kolitidou. Účinek přípravku Bifico na Tregs ve střevní tkáni a periferní krvi však nebyl zaznamenán. Tyto experimentální studie byly provedeny u aktivní kolitidy vyvolané dextran sulfátem sodným (DSS) s cílem prozkoumat terapeutické účinky přípravku Bifico. Y. Zhang a kol. zde použili model aktivní kolitidy vyvolané DSS ke zkoumání účinku přípravku Bifico spojeného s lokální a systémovou imunitní odpovědí. Tato studie zkoumala ochranný účinek předléčení přípravkem Bifico na následný střevní zánět.

Akutní pankreatitida (AP) je akutní a život ohrožující zánětlivé onemocnění, které běžně poškozuje peripankreatické tkáně a další vzdálené orgány. U stálého procenta pacientů s těžkou akutní pankreatitidou (SAP) dochází k rozvoji infikované pankreatické nekrózy a trvalému orgánovému selhání, což nejvíce přispívá k úmrtnosti na AP. Ve skutečnosti může SAP v důsledku nadměrného uvolňování zánětlivých faktorů a zvýšené reakce na oxidační stres způsobit poškození vzdálených orgánů, zejména akutní poškození plic. Kromě toho v současné době neexistuje žádná účinná terapeutická strategie pro AP. Za tímto účelem Y. Li a kol. použili model mírné AP vyvolané Cae (MAP) a model SAP vyvolaný L-argininem, aby prozkoumali úlohu naringeninu (Nar) při AP a doprovodných orgánových dysfunkcích u myší, jakož i základní mechanismy. Nar je druh flavonoidu s protizánětlivými vlastnostmi, orgánově ochrannými účinky a antioxidačními funkcemi. Pozorovali, že sérové hladiny amylázy, lipázy a cytokinů a hladiny malondialdehydu (MDA) v pankreatické tkáni byly po léčbě Nar významně sníženy jak u modelu MAP, tak u modelu SAP. Naproti tomu glutathionperoxidáza, glutathionreduktáza, glutathion-S-transferáza, celkový sulfhydryl a neproteinový sulfhydryl byly po léčbě Nar výrazně zvýšeny jak u MAP, tak u SAP. Kromě toho se výrazně zlepšilo poškození pankreatické a plicní tkáně, o čemž svědčí inhibovaná exprese myeloperoxidázy, nod-like receptor proteinu 3 a interleukinu-1β, jakož i zvýšená exprese nukleárního faktoru erythroid 2-related factor2/heme oxygenázy-1 v pankreatické tkáni. Došli tedy k závěru, že Nar působí ochranně na MAP vyvolanou Cae a SAP vyvolanou L-argininem u myší, což naznačuje, že Nar může být potenciální terapeutickou intervencí u AP.

Střevní mikrobiota (GM) hraje ve fyziologii hostitele několik zásadních rolí a ovlivňuje různé důležité funkce. Diverzita GM je ovlivněna stravou a ovlivňuje metabolické a imunitní funkce fyziologie hostitele. V důsledku toho může být dysbióza příčinou nebo alespoň může vést k progresi různých patologických stavů, jako jsou infekční onemocnění, rakovina trávicího traktu, IBD, a dokonce i obezita a diabetes. Proto je GM vhodným cílem pro nutriční intervenci ke zlepšení zdraví a fytochemikálie (které mohou GM ovlivnit) byly nedávno studovány jako adjuvans pro léčbu obezity a zánětlivých onemocnění. L. Carrera-Quintanar a kol. se zabývali nejnovějšími důkazy naznačujícími vztah mezi účinky různých fytochemikálií a střevní mikroflórou, které ovlivňují obezitu a/nebo zánět. Autoři se zaměřili na účinek přibližně 40 různých fytochemických sloučenin, kandidátů na léčbu obezity a zánětlivých onemocnění. Dospěli k závěru, že je třeba vyřešit několik otázek, než budou přírodní produkty účinně převedeny do klinické praxe. S ohledem na nejlepší zdroj bioaktivních molekul je třeba zvážit následující aspekty: (a) zda je lepší získávat je přímo z dietních potravin nebo z farmakologických zdrojů a (b) zda by se měly používat samostatně nebo jako koterapie v kombinaci se schválenými léčivy. Proto je naléhavě nutné vypracovat specifické klinické studie. Mezi nevýhody komerčních nutraceutických přípravků navíc patří vysoká variabilita složení, stejně jako kvantifikace dávkování a různé způsoby podávání. V neposlední řadě je třeba provést kritická šetření s cílem optimalizovat složení a dávkování těchto fytochemikálií pro případné budoucí podávání.

Trávicí systém hraje důležitou roli v patogenezi infekce virem lidské imunodeficience (HIV), který může infikovat hepatocyty, Kupfferovy buňky a jaterní stelární buňky, indukovat produkci zánětlivých cytokinů a podporovat jaterní steatózu. Cirkulující hladiny různých jaterních proteinů (např. albuminu, prealbuminu a transferinu) se snižují, což zvyšuje riziko úmrtí u pacientů s AIDS. L. Xu a kol. hodnotili, zda hladina butyrylcholinesterázy (BchE) může souviset s progresí/prognózou pacientů s AIDS. Při hodnocení souboru 505 pacientů, asociací mezi hladinou BChE a počtem CD4, stadiem WHO, indexem tělesné hmotnosti a hladinou C-reaktivního proteinu došli autoři k závěru, že hladina BChE souvisí se závažností HIV/AIDS a je nezávislým rizikovým faktorem zvýšené mortality u pacientů s AIDS.

Chirurgická léčba je elektivní léčbou kolorektálního zhoubného nádoru, přesto míra morbidity po resekci kolorekta zůstává vysoká až 24-43 %. Mezi tyto pooperační komplikace patří tkáňové srůsty v místě operace, infekce, netěsnost anastomózy, zhoršená pohyblivost střev a poruchy funkce jako přechodný nebo prodloužený pooperační ileus, pokud se nevyřeší po 5 dnech nebo se opakují po zotavení. Tyto komplikace mohou oddálit zotavení a prodloužit délku hospitalizace a získané infekce a náklady na léčbu. Účinný biomarker k předpovědi pooperačního ileu a dalších komplikací může být užitečný pro zotavení těchto pacientů. G.S.A. Boersema a kol. zkoumali na prospektivním kohortovém sledování souvislost mezi zánětlivými cytokiny a pooperačními komplikacemi. Autoři zkoumali 47 pacientů, z nichž se 34 (72 %) zotavilo. Z 13 pacientů (28 %), u kterých se vyvinul pooperační ileus, se 8 (20 %) zotavilo po 5 dnech a u 5 pacientů (10 %) došlo k recidivě onemocnění. Autoři diskutují souvislost účasti různých zánětlivých cytokinů s pooperačními komplikacemi a zdůvodňují změny IL-6 jako predikci infekčních komplikací, ale nikoli pooperačního ileu po kolorektální operaci. Došli k závěru, že IL-6 může být slibným kandidátem na pomoc při včasné detekci infekcí po operacích.

Maresiny, skupina lipidových mediátorů, jsou biosyntetizovány z kyseliny dokosahexaenové, která vykazuje silnou protizánětlivou a proresolventní aktivitu. Řešení zánětu je aktivní a vysoce regulovaný buněčný a biochemický proces nutný k ochraně před zánětlivými komplikacemi. S. Tang a kol. podávají přehled o biologických účincích, cestách a mechanismech maresinů a jejich úloze při řešení zánětu u různých chorobných stavů včetně plicních onemocnění, cévních onemocnění, obezity, diabetu a IBD. Autoři dospěli k závěru, že maresiny mohou zabraňovat infiltraci neutrofilů, zvyšovat fagocytózu makrofágů, inhibovat aktivaci jaderného faktoru-κB a stimulovat regeneraci tkání. Podobné studie mohou v budoucnu poskytnout nové směry k objevení stabilních analogů maresinů pro kontrolu zánětu.

IBD je multifaktoriální zánětlivé onemocnění střeva. Již dlouho se předpokládá, že k rozvoji IBD přispívá strava, a západní způsob stravování s vysokým obsahem tuků a polynenasycených mastných kyselin n-6 (PUFA) je spojen se zvýšeným rizikem IBD. N-3 PUFA obsahuje především rybí tuk a mají protizánětlivé vlastnosti. C. Charpentier a kol. zkoumali vliv složení mastných kyselin ve stravě na kolitidu vyvolanou kyselinou 2,4,6-trinitrobenzensulfonovou (TNBS). Potkani byli krmeni dietami lišícími se poměrem n-3/n-6/n-9, aby se reprodukoval dietní vzorec od pragmatické po západní dietu. Byly vytvořeny 4 skupiny s poměrem n-3/n-6/n-9 1 : 4 : 16, 1 : 1 : 4, 1 : 16 : 16 a 1 : 4 : 24. Poměr n-3/n-6/n-9 1 : 4 : 16 je doporučován jako dobře vyvážená kontrolní dieta a 1 : 1 : 4 byl cílem dietního doporučení v japonské klinické studii pro pacienty s IBD. Poměr 1 : 16 : 16 je považován za srovnatelný se západní stravou a poměr 1 : 4 : 24 je srovnatelný se středomořskou stravou. Výsledky ukázaly, že ve srovnání s kontrolní dietou dieta bohatá na n-3 polynenasycené mastné kyseliny významně snížila syntézu oxidu dusnatého indukovanou tlustým střevem, expresi cykloxygenázy-2, produkci IL-6 a leukotrienu B4. Autoři dospěli k závěru, že skupina s n-3 dietou, která vykazovala poměr n-3/n-6 rovný 1, tlumila zánětlivé markery v tlustém střevě, což může přispívat k částečnému omezení geneze kolitidy.

Formononetin je isoflavonová sloučenina, o které se uvádí, že má protizánětlivé vlastnosti. D. Wu a kol. zkoumali účinky formononetinu na DSS indukovanou akutní kolitidu in vivo a in vitro na modelech poškození lidských tlustého střeva vyvolaných tumor nekrotizujícím faktorem-α. Zkoumali také účinky formononetinu na akutní kolitidu vyvolanou DSS. Myším s kolitidou byly intraperitoneálně aplikovány různé dávky formononetinu. Hlavní zjištění ukázala, že podávání formononetinu zmírnilo klinické příznaky kolitidy, zmírnilo poškození epitelových buněk tlustého střeva a zvýšilo hladiny proteinů těsného spojení tlustého střeva ZO-1, claudinu-1 a okluze. Ve studii in vitro formononetin zabránil akutnímu poškození buněk lidského tlustého střeva zvýšením proteinů těsného spojení tlustého střeva a snížením exprese zánětlivých cytokinů. Tento mechanismus může částečně souviset s inhibicí signalizace inflammasomu NLRP3, protože hladiny proteinů dráhy NLRP3 včetně NLRP3, ASC a interleukinu-1β byly při podávání formononetinu in vivo i in vitro sníženy v závislosti na dávce. Autoři dospěli k závěru, že formononetin by mohl chránit epiteliální buňky tlustého střeva před poškozením a zmírnit tak závažnost onemocnění kolitidou a může mít potenciál být v budoucnu využit v klinické prevenci a léčbě IBD.

Angiostrongylóza je významné onemocnění přenášené potravou a eosinofilní encefalitida u lidí, způsobená střevní hlísticí potkana (plicnivkou potkaní). Byly hlášeny případy vypuknutí eozinofilní meningitidy v důsledku konzumace infikovaných syrových hlemýžďů a zeleninové šťávy. Angiostrongylus napadá centrální nervový systém a způsobuje demyelinizaci neuronů, eozinofilní encefalitidu a meningoencefalitidu. V centrálním nervovém systému byla zjištěna zánětlivá reakce a nárůst cytokinů, jako je IL-17. IL-17 může indukovat signální kaskády zprostředkované Act1 v buňkách sídlících v CNS (astrocyty, oligodendrocyty a neurony), které mohou koordinovaně zprostředkovávat zánět CNS, demyelinizaci a neurodegeneraci. Mechanismy, kterými se IL-17 podílí na demyelinizaci způsobené touto hlísticí, však nejsou prozkoumány. F. Ying et al. prozkoumat roli IL-17A na demyelinizaci a zavést IL-17A neutralizující protilátku k ochraně před demyelinizací způsobenou parazitem jako možnou terapeutickou možnost u angiostrongylózy. Kromě toho je možným mechanismem terapeutického účinku inhibice iNOS. Tato studie poskytuje novou potenciální terapeutickou alternativu demyelinizace způsobené parazitem Angiostrongylus cantonensis.

Přílišná konzumace alkoholu způsobuje rozsáhlé poškození jater ztukovatěním jater, které progreduje do hepatitidy, fibrózy, cirhózy a hepatokarcinomu. Etanol zvyšuje poměr NADH/NAD+ a podporuje syntézu mastných kyselin a akumulaci lipidů v jaterních buňkách. Dále způsobuje nadměrný oxidační stres a zvyšuje aktivitu CYP2E1. Kromě toho etanol zvyšuje obtok endotoxinů z děravého střeva, což vyvolává aktivaci Kupfferových buněk a zánětlivé procesy. Objevuje se teorie, že chronické zneužívání etanolu poškozuje strukturu těsných spojů ve střevních epiteliálních buňkách, což má za následek translokaci bakterií ze střeva do cirkulace in vivo a vyvolání jaterního zánětu. Pacienti s alkoholickým onemocněním jater mají skutečně vyšší hladiny endotoxinu a poruchy střevní bariéry způsobené etanolem jsou u těchto pacientů hlavním zdrojem endotoxémie. Různé zdroje tuků v potravě mohou ovlivnit progresi jaterního poškození, protože diety bohaté na nasycené mastné kyseliny nebo triglyceridy se středně dlouhým řetězcem chrání u hlodavců před poškozením jater vyvolaným etanolem. Naproti tomu polynenasycené mastné kyseliny mohou poškození jater vyvolat. Tyto předchozí studie však měly určitá omezení, například v každé experimentální dietě byl použit pouze jeden typ tuku, ale nebyly zkoumány účinky na jiné orgány nebo tkáně. Studie prokázaly, že rybí tuk, který je bohatý na polynenasycené mastné kyseliny n-3, kyselinu eikosapentaenovou a kyselinu dokosahexaenovou, může zajistit regulaci imunity, ochranu cév a modulaci metabolismu lipidů. Mechanismus, jakým může olej modifikovat střevní integritu u alkoholického onemocnění jater, však není dobře znám. Některé studie dále odhalují, že rybí olej a olivový olej zlepšují fekální mikrobiotu při expozici etanolu, ale účinky na střevní patologické změny u potkanů krmených etanolem jsou stále nejasné. Y.-W. Chien a kol. zkoumali, zda rybí olej může vyvolat hepatoprotektivní účinky u potkanů krmených etanolem prostřednictvím udržení funkce epitelové bariéry ve střevech a dále inhibicí endotoxinu v oběhu. Autoři dospěli k závěru, že chronický etanol může zvýšit plazmatické koncentrace endotoxinu a vyvolat zánětlivé reakce, které mohou vést k poškození jater. Nahrazení rybího oleje olivovým olejem inhibovalo výskyt endotoxinu v cirkulaci při expozici etanolu; snižovalo tedy zánětlivé reakce a působilo hepatoprotektivně u potkanů při chronickém podávání etanolu. Samotný mechanismus snížení hladiny endotoxinu v plazmě při suplementaci rybím olejem však nemusí stačit ke zlepšení strukturální integrity střeva.

Přibližně 30-40 % pacientů s chronickým zánětlivým onemocněním užívá nějakou formu doplňkové a alternativní medicíny, včetně tradiční čínské bylinné terapie. Odhaduje se, že přibližně 1 500 čínských podniků tradiční bylinné medicíny v Číně vyprodukuje ročně 12 milionů tun bylinného odpadu. Během procesu se z rostlin extrahují účinné látky a odpad, který stále obsahuje přibližně 30-50 % léčivé účinné látky, se pohřbívá nebo spaluje, což se stává hlavním zdrojem znečišťování životního prostředí ve vodě a v ovzduší. Fermentace pomocí trávicí enzymatické reakce využívající celulázu, proteázu, pektinázu a lipázu může degradovat buněčnou stěnu rostlin a odhalit mezibuněčné organely, což napomáhá extrakci účinných látek. Kromě toho mohou některá probiotika zlepšit trávicí proces a chránit před malabsorpcí, podvýživou a průjmy. Průjem spojený s podáváním antibiotik je častým vedlejším účinkem způsobeným změněnou střevní mikroflórou, která podporuje růst patogenů. F. Meng a kol. použili probiotika k fermentaci bylinných zbytků v Jianweixiaoshi, směsi bylinného léku používaného při průjmu, a důvodem pro tuto sloučeninu se může stát jak terapeutický potenciál proti průjmu spojenému s antibiotiky, tak i snížení odpadních produktů z bylinných zbytků produkovaných podniky tradiční bylinné medicíny.

Květy Osmanthus fragrans (O. fragrans) a Chrysanthemum morifolium (C. morifolium) se běžně používají jako lidová medicína a přísady do čaje a nápojů. Účinné složky izolované z těchto květů obsahují mnoho fenolických sloučenin, u nichž byly prokázány protizánětlivé a antioxidační vlastnosti. K lipotoxicitě dochází, když se v buňkách hromadí nadměrné množství škodlivých lipidů, což vede k buněčné dysfunkci a narušení funkce tkání. Lipotoxicita hraje rozhodující roli v patogenezi nealkoholického ztukovatění jater a onemocnění ledvin. P.-J. Tsai a kol. zkoumali účinky metanolových extraktů z květů O. fragrans a C. morifolium proti lipotoxicitě vyvolané volnými mastnými kyselinami v hepatocytech a glomerulárních mezangiálních buňkách ledvin. Výsledky ukázaly, že oba extrakty inhibovaly akumulaci triglyceridů v hepatocytech vyvolanou volnými mastnými kyselinami a potlačovaly expresi mRNA zánětlivých cytokinů, když byly hepatocyty stimulovány monocyty ošetřenými lipopolysacharidem. Také extrakty z květů O. fragrans a C. morifolium účinně inhibovaly oleátem indukovanou akumulaci buněčných lipidů a nadměrnou expresi fibronektinu v mezangiálních buňkách. Autoři dospěli k závěru, že tyto výtažky z květů mají hepatoprotektivní a renoprotektivní aktivitu tím, že inhibují jaterní tukovou zátěž a zánět a tvorbu mezangiální extracelulární matrix. Tato zjištění naznačují, že květy O. fragrans a C. morifolium mohou mít potenciál chránit před nealkoholickou steatohepatitidou a renální fibrózou.

Helieh S. Oz
Sung-Ling Yeh
Amedeo Amedei

.