RecenzeMolekulární farmakologie L-deprenylu

L-deprenyl, selektivní inhibitor monoaminooxidázy typu B (MAO-B), získal široké uznání jako užitečná forma doplňkového léčiva při léčbě Parkinsonovy choroby. Tento přehled shrnuje molekulární farmakologii l-deprenylu a pokroky v našem chápání jeho možného způsobu účinku u Parkinsonovy nemoci. l-deprenyl patří do třídy ireverzibilních inhibitorů aktivovaných enzymem, které se také označují jako „sebevražedné“ inhibitory, protože sloučenina působí jako substrát pro cílový enzym, jehož působením na sloučeninu dochází k ireverzibilní inhibici. l-deprenyl nejprve tvoří nekovalentní komplex s MAO jako počáteční, reverzibilní krok. Následná interakce l-deprenylu s MAO vede k redukci na enzym vázaného flavin-adenindinukleotidu (FAD) a současné oxidaci inhibitoru. Tento oxidovaný inhibitor pak kovalentně reaguje s FAD v poloze N-5. In vitro pozorovaná selektivita L-deprenylu pro MAO-B může být vysvětlena rozdíly v afinitě obou podtypů MAO k reverzibilní interakci s L-deprenylem, rozdíly v rychlosti reakce v nekovalentních komplexech za vzniku ireverzibilně inhibovaného aduktu nebo kombinací obou těchto faktorů. Má-li však být selektivní inhibice zachována in vivo, je kriticky důležité správné dávkovací schéma, protože všechny dosud popsané selektivní inhibitory MAO postrádají selektivitu při vysokých dávkách. U pokusných zvířat L-deprenyl chrání před škodlivými účinky několika neurotoxinů, včetně dopaminergních látek 1-methyl-4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridinu (MPTP) a 6-hydroxydopaminu (6-OHDA) a noradrenergního neurotoxinu N-(2-chlorethyl)-N-ethyl-2-bromobenzylaminu (DSP-4). Vedle inhibice MAO-B, která především vysvětluje prevenci neurotoxického působení MPTP tím, že zabraňuje jeho metabolismu. L-deprenyl zřejmě vykazuje další mechanismy účinku, které jsou nezávislé na jeho působení na MAO-B.