Rare Disease Database

Příznaky a nástup příznaků u pacientů s dyskeratosis congenita se značně liší v závislosti na mutovaném genu, povaze mutace, počtu generací, po které se mutace dědí, a případně dalších genetických a environmentálních faktorech. Nicméně i mezi členy jedné rodiny se mohou příznaky a nástup onemocnění do určité míry lišit. V některých rodinách se zdá, že onemocnění je závažnější a projevuje se dříve v životě s dalšími generacemi. Jedním z charakteristických rysů je, že s výjimkou velmi těžkých forem (Hoyeraal-Hreidarssonův a do jisté míry Reveszův syndrom) nejsou klinické příznaky přítomny při narození, ale rozvíjejí se během dětství, dospívání a v některých případech až v pozdním věku. Obecně platí, že čím dříve se onemocnění projeví, tím je pravděpodobnější, že se jedná o závažné a rychle progredující onemocnění. Stejně tak platí, že čím později v životě se klinické příznaky objeví, tím je forma onemocnění mírnější a progrese onemocnění pomalejší. Výjimkou je riziko vzniku rakoviny a leukémie, které se zvyšuje s věkem a je častější u pacientů se středně těžkou až lehkou formou onemocnění. Pacienti s klasickou formou dyskeratosis congenita jsou ti, u nichž se projevují původně popsané abnormality kůže, nehtů a úst. U těchto pacientů se abnormality kůže a nehtů obvykle objeví do 10 let věku a selhání kostní dřeně do 20 let věku. Přibližně u 80-90 % pacientů s klasickou dyskeratosis congenita dojde k selhání kostní dřeně do 30 let věku. V některých případech se selhání kostní dřeně objeví dříve než příznaky na kůži, nehtech nebo sliznicích. Pacienti s mírnou formou dyskeratosis congenita mohou být až do svých 30 nebo 40 let bez zjevných příznaků (asymptomatičtí) a často se u nich projevuje pouze jeden z klinických příznaků spojených s dyskeratosis congenita, jako je selhání kostní dřeně, plicní fibróza, jaterní fibróza nebo osteoporóza. Změny na kůži a nehtech, mohou být tak mírné, že jsou přehlédnuty, nebo si jich nikdo nevšimne.

S X-vázaná forma a některé ze sporadických forem se často projevují jako klasická dyskeratosis congenita, zatímco jedinci s autozomálně dominantní formou dyskeratosis congenita mají často tendenci mít méně abnormalit a pozdější nástup příznaků. Abnormality kůže a sliznic jsou u autozomálně dominantní formy obvykle mírnější. Autozomálně recesivní forma se může dramaticky lišit, přičemž u některých jedinců dochází k selhání kostní dřeně již v dětství, zatímco jiní nemají žádné krevní abnormality až do svých 40 let. Ačkoli jsou tyto nálezy typické pro mnoho případů, jednotlivé případy mohou dopadnout odlišně.

Změny na kůži, nehtech a v ústech

Mezi kožní abnormality spojené s dyskeratosis congenita patří abnormální tmavé zbarvení kůže s rozložením připomínajícím síť (retikulární hyperpigmentace). Postižené oblasti se mohou jevit jako šedavé, ploché skvrny (makuly) na degenerovaném (atrofickém) nebo světlém okrsku kůže. Nejčastěji jsou postiženy obličej, krk a ramena.

Normality nehtů obvykle postihují nehty na rukou před nehty na nohou a jsou charakterizovány trhlinami, nedostatečným vývojem (hypoplazií) a nakonec degenerací a deformací postižených nehtů. Někteří jedinci mohou postižené nehty nakonec ztratit.

Vývoj bílých, ztluštělých skvrn na sliznicích úst (orální leukoplakie) se obvykle vyvíjí pomalu a objevuje se kdekoli během druhé, třetí nebo čtvrté dekády. Ačkoli jsou převážně postižena ústa, ve vzácných případech může dojít k postižení sliznic konečníku a močové trubice.

Selhání kostní dřeně

U většiny jedinců s dyskeratosis congenita se nakonec vyvine selhání kostní dřeně vyznačující se nedostatkem všech tří hlavních typů krvinek (tj. červených krvinek, bílých krvinek a krevních destiček), což je stav nazývaný pancytopenie. Kostní dřeň produkuje specializované buňky (hematopoetické kmenové buňky), které rostou a nakonec se vyvinou v červené krvinky (erytrocyty), bílé krvinky (leukocyty) a krevní destičky. Tyto buňky se uvolňují do krevního oběhu, aby putovaly po celém těle a plnily své specifické funkce. Červené krvinky dodávají tělu kyslík, bílé krvinky pomáhají v boji proti infekcím a krevní destičky umožňují tělu vytvářet sraženiny, které zastavují krvácení. Stupeň selhání kostní dřeně se může značně lišit od velmi mírného s postižením pouze jednoho typu krevních buněk až po velmi závažný s nízkým počtem všech linií krevních buněk. Vyšetření kostní dřeně ukazuje snížený počet progenitorových buněk produkujících krvinky (hyopcelulární nebo prázdná kostní dřeň). Někdy není abnormální pouze krevní obraz, ale i samotné krevní buňky mohou vykazovat abnormality, například chromozomální (karyotypové) rozdíly. Tyto nálezy se obvykle popisují jako myelodysplazie nebo myelodysplastický syndrom (MDS). U pacientů s MDS je vyšší riziko vzniku leukémie, zejména pokud se u nich dlouhodobě vyskytují určité karyotypové abnormality, například pouze jeden chromozom 7 (monozomie 7). Ve vzácných případech může být MDS nebo leukémie prvním projevem onemocnění.

Pancytopenie (nízký počet krvinek všech krevních linií) může mít za následek různé příznaky. Modřiny, malé červené skvrny na kůži (petechie), bledost kůže (bledost) a časté infekce mohou být prvními příznaky selhání kostní dřeně. Konkrétní příznaky a průběh poruchy se liší případ od případu. Někteří jedinci mohou mít mírné příznaky, které zůstávají stabilní po mnoho let, jiní mohou mít závažné příznaky, které mohou přejít v život ohrožující komplikace. Selhání kostní dřeně se může rozvinout v dětství nebo se může projevit závažně až v dospělosti.

U jedinců s anémií se může objevit únava, zvýšená potřeba spánku, slabost, malátnost, závratě, podrážděnost, bolesti hlavy, bledá barva kůže, dýchací potíže (dušnost) a srdeční příznaky. Jedinci s nízkým počtem bílých krvinek (leukopenie) mají zvýšené riziko nákazy bakteriálními a plísňovými infekcemi. Jedinci s nízkým počtem krevních destiček (trombocytopenie) jsou náchylnější k nadměrnému vzniku modřin po minimálním poranění a ke spontánnímu krvácení ze sliznic, zejména z dásní a nosu.

U některých pacientů se stejnou genetickou abnormalitou zodpovědnou za dyskeratózu congenita se může projevit pouze selhání kostní dřeně. Závažnost selhání kostní dřeně se u těchto pacientů může značně lišit, od postižení pouze jedné nebo dvou krevních hodnot v periferní krvi až po úplný obraz s nízkým počtem krvinek ve všech krevních řadách, což je stav označovaný jako aplastická anémie. Znaky na kůži nebo jiné příznaky spojené s dyskeratosis congenita nemusí být přítomny nebo jsou tak mírné, že je nelze ocenit. Tito pacienti jsou často zpočátku chybně diagnostikováni jako pacienti s idiopatickou aplastickou anémií (viz také níže). Otázka, zda by pacienti s genetickou abnormalitou pro dyskeratosis congenita, u nichž se však projevuje pouze selhání kostní dřeně, měli být klasifikováni jako pacienti s dyskeratosis congenita, je sporná, alternativní používané klasifikace jsou atypická dyskeratosis congenita nebo aplastická anémie s krátkými telomerami. Je důležité, že u těchto jedinců se plán léčby, odpověď na léčbu, sledování onemocnění a prognóza liší od pacientů s idiopatickou aplastickou anémií. Navíc vzhledem k dědičné povaze onemocnění mohou být ohroženi i členové rodiny postiženého jedince.

Leukémie a rakovina

Jedinci s dyskeratózou kongenitou mají také predispozici ke vzniku leukémie a rakoviny (malignity), zejména spinocelulárního karcinomu hlavy a krku, a to zejména v místě leukoplakie. Pokud se rakovina vyskytne, obvykle se nevyvine dříve než ve věku kolem 30 let. Leukémie a rakovina jsou tedy častější u jedinců, kteří mají středně těžkou nebo lehčí formu dyskeratosis congenita. Riziko vzniku rakoviny v pozdějším věku hrozí také jedincům, kteří podstoupili transplantaci kmenových buněk nebo kostní dřeně za účelem léčby selhání kostní dřeně. Ve vzácných případech může být leukémie nebo rakovina prvním projevem onemocnění.

Plicní onemocnění

U pacientů s dyskeratosis congenita se často vyskytuje rozvoj plicního onemocnění (plicní fibróza). Obvykle se rozvíjí později než kožní abnormality a selhání kostní dřeně, avšak u některých pacientů s mírným průběhem onemocnění může být plicní fibróza prvním nebo jediným zjevným projevem. U těchto pacientů se onemocnění obvykle projeví ve věku 50 až 60 let. Příčina plicní fibrózy u pacientů s dyskeratosis congenita není zcela objasněna. Příznakem plicního onemocnění mohou být dýchací obtíže a snížená funkce plic. Zdá se, že kouření urychluje progresi plicního onemocnění.

Další příznaky

U jedinců s dyskeratosis congenita byla zaznamenána řada dalších příznaků. Tyto příznaky se vyskytují s mnohem menší frekvencí než výše uvedené příznaky. Mezi tyto méně časté příznaky patří nadměrné slzení očí v důsledku obstrukce slzných kanálků (epifora), nadměrné pocení (hyperhidróza) dlaní a chodidel, kazy a vypadávání zubů, zúžení jícnu (striktura jícnu), anomálie močových cest, zejména hypospadismus, předčasné šedivění a předčasné vypadávání vlasů, onemocnění plic a malý vzrůst, onemocnění jater, nedostatečně vyvinutá varlata (hypogonadismus), nesestoupení varlat do šourku a abnormality kostry.

U některých postižených dětí se může vyskytnout opoždění v dosahování vývojových milníků a poruchy učení. Byly zaznamenány další příznaky, které se vyskytují u méně než 10 % případů, včetně hluchoty nebo abnormalit oční sítnice.

Syndrom Hoyeraal-Hreidarsson

Když byl Hoyeraal-Hreidarssonův syndrom považován za samostatnou poruchu, je nyní identifikován jako těžká varianta dyskeratózy congenita. Příznaky se obvykle objevují během prvního roku života a zahrnují těžkou růstovou retardaci, ke které dochází před narozením (intrauterinní růstová retardace), selhání kostní dřeně, nedostatky imunitního systému, nedostatečný vývoj mozečku (hypoplazie mozečku), nemotornost způsobenou neschopností koordinovat volní pohyby (ataxie) a mikrocefalii, což je stav, který znamená, že obvod hlavy je menší, než by se pro věk a pohlaví dítěte očekávalo. U těchto dětí se mohou vyskytovat abnormality střev od poruch vstřebávání až po těžké záněty s vředy. Selhání kostní dřeně a nedostatek imunitního systému mohou vést k život ohrožujícím komplikacím. Vzhledem ke složitosti a závažnému postižení více orgánů je prognóza dětí s diagnózou Hoyeraal-Hreidarssonova syndromu obvykle špatná. Tyto děti často umírají dříve, než se u nich vyvinou charakteristické abnormality nehtů a kůže.

Reveszův syndrom

Reveszův syndrom je další závažnou formou vrozené dyskeratózy, která se může projevovat podobně jako Hoyeraal-Hreidarssonův syndrom, ale navíc je spojena s abnormalitami oka (oboustranná exsudativní retinopatie, Coatsova retinopatie).

.