První metatarzální kost

Heterotopická tvorba kosti/ektopická kalcifikace

Poruchy heterotopické osifikace jsou takové, při kterých se kost vyvíjí mimo skelet a v měkkých tkáních (tabulka 18-13C).53 Dysregulace procesů diferenciace a zrání umožňuje prekurzorovým buňkám vyvíjet se jako osteoblasty, které pak vytvářejí normální endochondrální nebo membránovou kost, ale na abnormálních, extraskeletálních místech. Sporadická tvorba heterotopické kosti se vyskytuje v místech těžkých ran a popálenin, po poranění míchy a v oblastech tlakových vředů. Fibrodysplasia ossificans progressiva (FOP, MIM 135100) je invalidizující porucha ektopické tvorby kosti, která se může vyvinout spontánně nebo v místech poranění a vede k ankylóze všech velkých kloubů, která vážně omezuje pohyblivost.53,487 Je charakterizována progresivní ektopickou osifikací kosterního svalstva a pojivové tkáně (fascie, šlachy, vazy), která vede k nepohyblivosti a srostlosti dolní čelisti, krku, páteře, kyčlí a dalších kloubů a k vývoji „druhé kostry“, která obklopuje a uvězňuje tělo. Porucha může být přítomna již při narození a často se projeví do 5 let věku. FOP je také spojena s vrozenými abnormalitami velkých prstů (hallux valgus, malformované první metatarzální kosti, monofalangismus), charakteristickými rysy obličeje (dlouhý úzký obličej, malá dolní čelist, nízko posazené uši), hluchotou, plešatostí hlavy a mírným opožděním vývoje.488 Mikroskopicky je patrná normální, ale ektopická endochondrální osteogeneze, k níž dochází po předchozí zánětlivé fázi, která se rozvíjí buď v nepřítomnosti traumatu, nebo po menším poranění, např. po imunizaci; patologický průběh prochází fázemi monocytární infiltrace, degenerace svalových vláken, proliferace vláken, angiogeneze, chondrogeneze a osteogeneze.53 Ačkoli se FOP obvykle vyskytuje sporadicky, protože postižené osoby se zřídka rozmnožují, může se přenášet jako autozomálně dominantní znak. Toto onemocnění je primárně způsobeno vysoce specifickou (c.617G > A přechod vedoucí k Arg206His) mutací v ACVR1 (kódující receptor pro aktivin A, typ 1); další popsanou mutací ACVR1 u pacientů s klasickou FOP je c.744G > C transverze vedoucí k Arg258Ser.53,489 Aktiviny jsou členy nadrodiny TGFβ, která zahrnuje kostní morfogenetické proteiny (BMP) spolu s inhibiny a faktorem inhibujícím Mullerovy kanálky. ACVR1 kóduje receptor BMP typu I, který je exprimován v chondrocytech a osteoblastech.53 Mutace Arg206His v ACVR1 se nachází na rozhraní cytoplazmatické glycin-serinové aktivační a tyrozinkinázové domény receptoru a vede ke konstitutivně aktivnímu produktu receptoru BMP typu I, který signalizuje prostřednictvím transdukčních drah SMAD a mitogenem aktivované proteinkinázy, aby nasměroval pluripotentní mezenchymální kmen do chondrogenní dráhy vedoucí k (ektopické) endochondrální tvorbě nové kosti. Samotné BMP jsou schopny stimulovat kompletní endochondrální osteogenezi v ektopických místech.490 Byli popsáni pacienti s klinickými variantami FOP a mutacemi ACVR1 jinými než Arg206His a Arg258Ser; byli klasifikováni jako pacienti s FOP plus abnormalitami mozku, oka nebo kostní dřeně nebo pacienti s variantami FOP – buď bez abnormalit velkých prstů, nebo s méně závažnou heterotopickou osteogenezí; pacienti s mutací v kodonu 328 mají různou závažnost od klasické až po pozdní FOP; pacienti s mutací Arg201Ile v ACVR1 mají v dospělosti extraskeletální osifikaci a normální prsty.53,491 Léčba těchto pacientů je primárně symptomatická a v rámci možností paliativní, i když imunosuprese může snížit intenzitu extraskeletální osifikace.53,492

Progresivní kostní heteroplazie (POH, MIM 166350) je charakterizována mnohočetnými ložisky (trup, končetiny nebo číslice) kožní intramembranózní kostní formace asociované s tukovou tkání (osteoma cutis) začínajícími v kojeneckém věku při absenci jakéhokoli lokálního poranění nebo zánětlivého inzultu.53 Léze mohou být asymptomatické nebo bolestivé. V průběhu času heterotopická osifikace postupuje do kosterního svalstva a hluboké pojivové tkáně a může se včlenit do kosterní kosti. POH se přenáší jako autozomálně dominantní znak a vyskytuje se u chlapců i dívek; je způsobena inaktivujícími mutacemi alely GNAS, které se obvykle dědí po otci.493,494 Otcovský přenos mutovaného GNAS je spojen s významnou intrauterinní růstovou restrikcí a závažnějšími klinickými projevy POH, než když mutaci GNAS přenáší matka.494 Identické mutace v GNAS se mohou klinicky projevit jako POH, pseudohypoparatyreóza (PHP) nebo pseudopseudohypoparatyreóza (PPHP) u různých členů téže rodiny (např. 1 bp del, 725C); všechny tyto poruchy jsou spojeny s podkožní (kožní) osifikací (jak bylo uvedeno výše). Pacienti s POH však nemají fyzické znaky Albrightovy hereditární osteodystrofie ani nejsou hormonálně rezistentní. V současné době je k dispozici pouze symptomatická léčba pacientů s POH.

Extraskeletální kalcifikace/osifikace se může sporadicky vyskytovat u řady hyperkalcemických, hyperfosfatemických nebo dystrofických stavů (selhání ledvin, hypo- a hyperparatyreóza, sarkoidóza, po lýze buněk vyvolané chemoterapií rakoviny, nekróza podkožního tuku, dermatomyozitida, ateroskleróza) a také u specifických onemocnění (např, pseudohypoparatyreóza typu IA, McCune-Albrightův syndrom).495 Familiární nádorová kalcinóza je onemocnění charakterizované ukládáním krystalů bazického fosforečnanu vápenatého v měkkých tkáních, periartikulárních prostorech a někdy i v kostech. Byly popsány hyperfosfatemické a normofosfatemické formy familiární tumorózní kalcinózy. Hyperfosfatemická familiární tumorózní kalcinóza se v dětství projevuje opakovanými bolestmi kostí, rozsáhlými a velkými kožními, periartikulárními a cévními depozity kalciumfosfátu; u některých pacientů mohou být ektopické kalcifikace omezeny na oční víčka; radiograficky je charakterizována kortikální hyperostózou, periostální reakcí a minerálními depozity kolem velkých kloubů, zejména kyčlí a ramen.496,497 Mikroskopicky je patrná histiocytární reakce s tvorbou kalcifikovaných struktur podobných burzám.498 Laboratorní vyšetření odhalují výraznou hyperfosfatemii a relativní hypofosfaturii v důsledku zvýšené renální tubulární reabsorpce fosfátu a nepřiměřeně normální nebo zvýšené sérové hladiny kalcitriolu, protože navzdory hyperfosfatemii není zvýšená sekrece PTH a přetrvává syntéza kalcitriolu a střevní absorpce vápníku. Porucha je způsobena funkční ztrátou účinku FGF23 a následně neomezenou renální tubulární reabsorpcí fosfátu. Patofyziologie této poruchy je tedy zrcadlovým obrazem patofyziologie spojené s X-vázanou a autozomálně dominantní formou hypofosfatemické křivice a nádorovou osteomalacií, u nichž dochází k přehnané produkci a aktivitě FGF23, což vede k hyperfosfaturii a následné hypofosfatemii, křivici a osteomalacii. Hyperfosfatemická familiární nádorová kalcinóza je geneticky heterogenní. U pacientů s touto poruchou byly identifikovány homozygotní inaktivační mutace (Ser71Gly; Met96Thr, Ser129Phe) v FGF23; při absenci FGF23 není bráněno renální tubulární resorpci filtrovaného fosfátu.496 U pacientů s hyperfosfatemickou familiární nádorovou kalcinózou se častěji vyskytují bialelické mikrodelece se ztrátou funkce, splice site a missense nebo nonsense mutace (Arg162Stop, Thr272Lys, Cys574Gly, Gln592Stop) v GALNT3 (UDP-N-acetyl-alfa-D-galaktosamin: polypeptid N-acetylgalaktosaminyltransferáza 3).499 Produktem GALNT3 je glykosyltransferáza, která zahajuje O-glykosylaci, při níž je N-acetylgalaktosamin prvním cukrem v postranním řetězci, což je krok, který je nezbytný pro sekreci intaktního a funkčního FGF23. Selhání O-glykosylace FGF23 na Thr178 v Golgiho aparátu umožňuje jeho rychlé intracelulární štěpení mezi Arg179 a Ser180 na biologicky neaktivní amino a karboxylové terminální fragmenty.500 Sérové koncentrace intaktního FGF23 jsou nízké nebo nedetekovatelné, zatímco hladiny karboxylového terminálu FGF23 jsou zvýšené u pacientů s familiární nádorovou kalcinózou v důsledku jedné z mutací genu. Terapie perorálním vazačem fosfátů a inhibitorem karboanhydrázy acetazolamidem vedla k hyperfosfaturii a reabsorpci ektopických kalcifikací beze změny sérových koncentrací fosfátu nebo vápníku.501 Syndrom hyperostózy a hyperfosfatemie (MIM 610233) je klinickou variantou familiární nádorové kalcinózy a je rovněž způsoben mutacemi v FGF23 nebo GALNT3; příznaky a projevy mohou předcházet rozvoji typičtějšího fenotypu familiární nádorové kalcinózy.499,500 Hyperfosfatemická familiární tumorózní kalcinóza byla také přisuzována homozygotní ztrátě funkce mutace (His193Arg) v KL kódující α-klotho, kofaktor nezbytný pro interakci FGF23 s jeho receptorem v renálním tubulu.502 Normofosfatemická familiární nádorová kalcinóza je forma dystrofické kalcifikace, neboť zánětlivé léze vždy předcházejí ektopické kalcifikaci, která je způsobena inaktivujícími mutacemi (Arg344Stop, Lys1495Glu) v SAMD9 (kódujícím protein 9 obsahující sterilní alfa motiv doménu), což je protein o 1589 aminokyselinách, který reguluje buněčné dělení, motilitu a dlouhověkost.503 Generace SAMD9 reaguje na tumor nekrotizující faktor alfa (TNFα) a interferon gama (IFNγ) a reguluje expresi EGR1 (MIM 128990), transkripčního faktoru, který řídí expresi TGFB1 a podílí se na migraci buněk, zánětu a kalcifikaci tkání.504

.