Pokyny pro používání antiretrovirotik u dětské infekce HIV

Inhibitory integrázy

Elvitegravir

Lékové interakce

(viz také Pokyny pro antiretrovirotika pro dospělé a dospívající a Kontrola lékových interakcí HIV)

• Absorpce: Plazmatické koncentrace elvitegraviru (EVG) jsou při současném podávání dvojmocných kationtů nižší z důvodu tvorby komplexů v gastrointestinálním traktu, nikoliv z důvodu změn žaludečního pH. Z tohoto důvodu by se přípravky Stribild a Genvoya měly podávat nejméně 4 hodiny před nebo po podání antacid a doplňků stravy nebo multivitamínů, které obsahují železo, vápník, hliník a/nebo hořčík.1
• Metabolismus: Stribild a Genvoya obsahují EVG a kobicistat (COBI). EVG je metabolizován převážně cytochromem P450 (CYP) 3A4, sekundárně uridin difosfát glukuronyltransferázou 1A1/3 a oxidativními cestami metabolismu. EVG je mírným induktorem CYP2C9. COBI je silným inhibitorem CYP3A4 a slabým inhibitorem CYP2D6; kromě toho COBI inhibuje na adenosintrifosfátu závislé transportéry P-glykoprotein a protein rezistence vůči rakovině prsu a polypeptidy přenášející organické anionty OATP1B1 a OATP1B3. Podrobnější přehled lékových interakcí naleznete v části Kobicistat. Při užívání EVG i COBI existuje možnost výskytu více lékových interakcí. Stribild ani Genvoya by neměly být podávány současně s přípravky nebo režimy, které obsahují ritonavir (RTV), vzhledem k podobným účinkům COBI a RTV na metabolismus CYP3A4.
• Renální eliminace: Léky, které snižují funkci ledvin nebo soutěží o aktivní tubulární sekreci, by mohly snížit clearance tenofovir-dizoproxil-fumarátu (TDF) nebo emtricitabinu (FTC). Při užívání přípravku Stribild je třeba se vyhnout současnému užívání nefrotoxických léků. COBI inhibuje MATE1, což u dospělých zvyšuje hladinu kreatininu v séru až o 0,4 mg/dl oproti výchozí hodnotě. Významné zvýšení hladin kreatininu v séru může představovat renální toxicitu a mělo by být vyhodnoceno.

Významné toxicity

• Častější: Nevolnost, průjem, únava, bolesti hlavy, plynatost.
• Méně časté (závažnější): Nevolnost, průjem, únava, bolesti hlavy, plynatost: U pacientů užívajících nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy, včetně TDF a FTC, byla hlášena laktátová acidóza a těžká hepatomegalie se steatózou, včetně fatálních případů. TDF způsoboval u zvířat při podávání vysokých dávek kostní toxicitu (osteomalacie a snížená hustota kostních minerálů ). Snížení BMD bylo hlášeno u dospělých i dětí, kteří užívali TDF; klinický význam těchto změn není dosud znám. U pacientů užívajících TDF byly pozorovány známky renální toxicity, včetně vyššího výskytu glykosurie, proteinurie, fosfaturie a/nebo kalciurie; zvýšení hladin sérového kreatininu a dusíku močoviny v krvi a snížení hladin fosfátů v séru. U pacientů užívajících TDF byly hlášeny četné případy renální tubulární dysfunkce; pacienti se zvýšeným rizikem renální dysfunkce by měli být pečlivě sledováni, pokud jsou léčeni přípravkem Stribild. Genvoya, která obsahuje tenofovir alafenamid (TAF), má ve srovnání s přípravkem Stribild, který obsahuje TDF, lepší bezpečnostní profil pro kosti a ledviny. Podle zjištění z rozsáhlých klinických studií je však Genvoya spojena s větším zvýšením hladin lipidů než Stribild.2

Rezistence

Mezinárodní antivirová společnost-USA (IAS-USA) udržuje seznam aktualizovaných mutací rezistence a Stanfordská univerzitní databáze rezistence k lékům HIV nabízí diskusi o jednotlivých mutacích. Mezi elvitegravirem a raltegravirem existuje fenotypová zkřížená rezistence.2

Pediatrické použití

Schválení
Stribild (EVG/c/FTC/TDF) je schválen Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) pro použití u dětí a dospívajících ve věku ≥ 12 let a s hmotností ≥ 35 kg.4,5 Panel pro antiretrovirovou terapii a léčbu dětí žijících s HIV však doporučuje omezit používání Stribildu na dospívající s hodnocením sexuální zralosti (SMR) 4 nebo 5 kvůli obavám ze snížení BMD u pacientů před pubertou.

Genvoya (EVG/c/FTC/TAF) je schválena úřadem FDA pro použití u dětí a dospívajících s hmotností ≥25 kg s jakýmkoli SMR.2

Účinnost v klinických studiích
EVG/c/FTC/TDF byla shledána noninferiorní ve srovnání s režimem efavirenz/emtricitabin/TDF (EFV/FTC/TDF)6 a noninferiorní ve srovnání s režimem atazanavir/ritonavir (ATV/r) plus FTC/TDF u dospělých po 144 týdnech léčby.7 Ve dvou studiích bylo 1 733 dospělým náhodně přiděleno buď EVG/c/FTC/TDF, nebo EVG/c/FTC/TAF8. Po 48 týdnech měli ti, kteří dostávali EVG/c/FTC/TAF, významně menší průměrné zvýšení sérového kreatininu (0,08 vs. 0,12 mg/dl; P < 0,0001), významně menší proteinurii (medián procentuální změny proteinu -3 % vs. +20 %; P < 0,0001) a významně menší pokles BMD v oblasti páteře (průměrná procentuální změna -1,30 % vs. -2,86 %; P < 0,0001) a kyčlí (-0,66 % vs. -2,95 %; P < 0,0001). Větší zvýšení hladin lipidů nalačno bylo pozorováno u EVG/c/FTC/TAF než u EVG/c/FTC/TDF; průměrné zvýšení hladin celkového cholesterolu, cholesterolu v lipoproteinech o nízké hustotě, cholesterolu v lipoproteinech o vysoké hustotě a triglyceridů bylo vyšší u pacientů, kteří dostávali EVG/c/FTC/TAF.

Složení
EVG je inhibitor přenosu řetězce integrázy, který je metabolizován CYP3A4. EVG musí být používán v kombinacích fixních dávek přípravků Stribild5 nebo Genvoya,2 které oba obsahují COBI (viz níže). COBI sám o sobě nemá antiretrovirovou (ARV) aktivitu, ale je to inhibitor CYP3A4, který působí jako farmakokinetický (PK) zesilovač, podobně jako RTV.9

Stribild je schválen FDA jako kompletní ARV režim pro ARV-naivní dospělé a dospívající s HIV ve věku ≥ 12 let a s hmotností ≥ 35 kg. Lze jej také použít jako náhradu stávajícího ARV režimu u osob, které jsou virologicky suprimovány (HIV RNA <50 kopií/ml) na stabilním ARV režimu po dobu nejméně 6 měsíců, bez anamnézy selhání léčby a bez známých mutací spojených s rezistencí na jednotlivé složky přípravku Stribild.5 Studie prokázaly, že Stribild není horší než režimy obsahující FTC plus TDF plus ATV10,11 nebo FTC plus TDF plus EFV.12,13 COBI inhibuje renální tubulární sekreci kreatininu a sérový kreatinin se často zvýší brzy po zahájení léčby Stribildem. Výpočty odhadované glomerulární filtrace (GFR) založené na kreatininu se proto změní, i když skutečná GFR může být změněna jen minimálně.14 Lidé, u nichž se potvrdí zvýšení sérové hladiny kreatininu >0,4 mg/dl oproti výchozí hodnotě, by měli být pečlivě sledováni kvůli renální toxicitě; lékaři by měli sledovat hladinu kreatininu kvůli dalšímu zvýšení a provést vyšetření moči s cílem hledat známky proteinurie nebo glykosurie.5 Pečlivé pravidelné hodnocení renálních funkcí je opodstatněné, protože Stribild obsahuje TDF, který byl spojován s renální toxicitou. Tato nefrotoxicita může být výraznější u pacientů s již existujícím onemocněním ledvin.5

Genvoya je schválena FDA jako kompletní ARV režim pro ARV-naivní děti s HIV s hmotností ≥25 kg. Může být také použit jako náhrada stávajícího ARV režimu u osob, které jsou virologicky suprimovány (HIV RNA <50 kopií/ml) na stabilním ARV režimu po dobu nejméně 6 měsíců, bez anamnézy selhání léčby a bez známých mutací spojených s rezistencí na jednotlivé složky přípravku Genvoya.2 Protože Genvoya obsahuje TAF místo TDF, očekává se, že Genvoya má nižší riziko kostní a renální toxicity než Stribild. Dvě studie u dospělých prokázaly, že u pacientů, kteří dostávali přípravek Genvoya, se vyskytlo méně případů renální a kostní toxicity než u pacientů, kteří dostávali přípravek Stribild. Po 48 týdnech léčby měli účastníci, kteří byli léčeni přípravkem Genvoya, významně menší zvýšení hladin sérového kreatininu, menší proteinurii a menší pokles BMD v oblasti páteře a kyčlí než účastníci léčení přípravkem Stribild.8 U dětí ve věku ≥ 6 let a s hmotností ≥ 25 kg, které byly léčeny režimy obsahujícími TAF, nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní změny BMD, hladin sérového kreatininu a odhadované GFR mezi výchozím stavem a 48 týdny léčby.15

Současné podávání elvitegraviru, kobicistatu a darunaviru
Kombinace přípravku Stribild nebo Genvoya a darunaviru (DRV) může poskytnout režim s nízkou zátěží tabletami pro osoby se zkušeností s ART. Je však možná nepříznivá léková interakce mezi EVG/c a DRV a dostupné údaje o rozsahu interakce jsou rozporuplné. Rozporuplné jsou také údaje o účinnosti této kombinace u dospělých.16-22

Nejpřísnější studie lékových interakcí, provedená u HIV-seronegativních dospělých, zjistila o 21 % nižší koncentrace DRV v korytu a o 52 % nižší koncentrace EVG v korytu při podávání DRV 800 mg plus EVG/c 150 mg/150 mg jednou denně ve srovnání s podáváním darunaviru/kobicistatu 800 mg/150 mg jednou denně nebo samotného EVG/c 150 mg/150 mg jednou denně.16 Skutečné hodnoty v korytu byly 1 050 ng/ml pro DRV a 243 ng/ml pro EVG.

Vzdory výsledkům výše zmíněné studie lékových interakcí u HIV-seronegativních dospělých bylo při nejpřísnějším hodnocení účinnosti zjištěno, že mezi 89 dospělými s léčebnou zkušeností, kteří dostávali pětitabletové ARV režimy, bylo 96. V případě DRV a EVG byly hodnoty v korytu 1 050 ng/ml.6 % dosáhlo virologické suprese (HIV RNA <50 kopií/ml) 24 týdnů po zjednodušení jejich režimů na dvoutabletový režim Genvoya plus DRV 800 mg jednou denně.20 U 15 z těchto pacientů (17 %) byl proveden intenzivní odběr PK vzorků. Průměrné hodnoty DRV a EVG v korytech byly 1 250 ng/ml, resp. 464 ng/ml.

Vzhledem k nejistotě kolem skutečného rozsahu lékové interakce a absenci údajů u dětí by se tato kombinace měla u dětí používat s opatrností.

Použití přípravku Elvitegravir jako Genvoya u dětí s hmotností <25 kg
Přípravek Genvoya není schválen k léčbě dětí s hmotností <25 kg.2,5 Probíhající studie hodnotí použití přípravku Genvoya u dětí ve věku <6 let a s hmotností <25 kg.

Použití elvitegraviru jako přípravku Genvoya u dětí s hmotností ≥25 kg
Přípravek Genvoya je schválen FDA k léčbě dětí s jakoukoli SMR, které váží ≥25 kg;2 toto schválení bylo založeno na 24 týdnech údajů u 23 dětí.23 V této studii byly děti, které byly virologicky suprimovány (HIV RNA <50 kopií/ml) po dobu nejméně 6 měsíců, převedeny ze svých stávajících režimů na přípravek Genvoya. U těchto 23 dětí nedošlo k žádnému přerušení studie z důvodu toxicity léků, ale během prvních 24 týdnů léčby přípravkem Genvoya byl pozorován znepokojivý pokles počtu CD4 T lymfocytů (CD4). Počet CD4 se oproti výchozímu stavu snížil o medián 130 buněk/mm3 (s rozmezím -472 buněk/mm3 až 266 buněk/mm3). Po zařazení dalších dětí (celkem 52 účastníků) však byl medián poklesu počtu CD4 po 48 týdnech 25 buněk/mm3.24 Mechanismus snížení počtu CD4 není jasný a toto snížení bylo pozorováno pouze v této studii. Plazmatické expozice všech čtyř léčivých látek byly u těchto dětí vyšší než plazmatické expozice pozorované v historických údajích od dospělých, ale nebyla zjištěna žádná souvislost mezi plazmatickými expozicemi čtyř složek přípravku Genvoya a počtem CD4.25

Použití elvitegraviru ve formě přípravku Stribild nebo Genvoya u dospívajících ve věku 12 až 18 let a s hmotností ≥35 kg
Studie použití přípravků Stribild a Genvoya u dětí s HIV ve věku ≥12 let a s hmotností ≥35 kg prokázaly podobnou bezpečnost a účinnost jako u dospělých po dobu 24, resp. 48 týdnů studie; tyto přípravky jsou schváleny FDA pro použití v této věkové/hmotnostní skupině.5 Při léčbě dětí s SMR 1 až 3 se dává přednost přípravku Genvoya před přípravkem Stribild, protože Genvoya s sebou nese nižší riziko renální a kostní toxicity než Stribild.2 Stribild není schválen k léčbě dětí s hmotností <35 kg.5

1. Ramanathan S, Shen G, Hinkle J, Enejosa J, Kearney B. Farmakokinetické hodnocení lékových interakcí s inhibitorem HIV integrázy GS-9137 (elvitegravir) s ritonavirem a látkami snižujícími kyselost. Mezinárodní seminář o klinické farmakologii léčby HIV. 2007. Budapešť, Maďarsko.
2. Elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofovir alafenamid (Genvoya) . Úřad pro kontrolu potravin a léčiv. 2019. Dostupné na: : https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/207561s023lbl.pdf.
3. Garrido C, Villacian J, Zahonero N, et al. Broad phenotypic cross-resistance to elvitegravir in HIV-infected patients failing on raltegravir-containing regimens. Antimicrob Agents Chemother. 2012;56(6):2873-2878. Dostupné na: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22450969.
4. Elvitegravir . Úřad pro kontrolu potravin a léčiv. 2015. Dostupné na http://www.gilead.com/~/media/files/pdfs/medicines/hiv/vitekta/vitekta_pi.pdf?la=en.
5. Elvitegravir/kobicitstat/emtricitabin/tenofovir disaproxil fumarát (Stribild) . Úřad pro kontrolu potravin a léčiv. 2019. Dostupné na: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/203100s034lbl.pdf.
6. Wohl DA, Cohen C, Gallant JE, et al. A randomized, double-blind comparison of single-tablet regimen elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir DF versus single-tablet regimen efavirenz/emtricitabine/tenofovir DF for initial treatment of HIV-1 infection: analysis of week 144 results. J Acquir Immune Defic Syndr. 2014;65(3):e118-120. Dostupné na: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24256630.
7. Clumeck N, Molina JM, Henry K, et al. A randomized, double-blind comparison of single-tablet regimen elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir DF vs ritonavir-boosted atazanavir plus emtricitabine/tenofovir DF for initial treatment of HIV-1 infection: analysis of week 144 results. J Acquir Immune Defic Syndr. 2014;65(3):e121-124. Dostupné na: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24346640.
8. Sax PE, Wohl D, Yin MT, et al. Tenofovir alafenamide versus tenofovir disoproxil fumarate, coformulated with elvitegravir, cobicistat, and emtricitabine, for initial treatment of HIV-1 infection: two randomized, double-blind, Phase 3, non-inferiority trials. Lancet. 2015;385(9987):2606-2615. Dostupné na: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25890673.
9. Tybost . Úřad pro kontrolu potravin a léčiv. 2019. Dostupné na: : https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/203094s014lbl.pdf
10. DeJesus E, Rockstroh JK, Henry K, et al. Koformulovaný elvitegravir, kobicistat, emtricitabin a tenofovir disoproxil fumarát versus ritonavirem posílený atazanavir plus koformulovaný emtricitabin a tenofovir disoproxil fumarát pro počáteční léčbu infekce HIV-1: randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze 3, non-inferiorita. Lancet. 2012;379(9835):2429-2438. Dostupné na: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22748590.
11. Rockstroh JK, Dejesus E, Henry K, et al. A randomized, double-blind comparison of co-formulated elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir versus ritonavir-boosted atazanavir plus co-formulated emtricitabine and tenofovir DF for initial treatment of HIV-1 infection: analysis of week 96 results. J Acquir Immune Defic Syndr. 2013. Dostupné na: …………………: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23337366.
12. Sax PE, DeJesus E, Mills A, et al. Co-formulated elvitegravir, cobicistat, emtricitabine, and tenofovir versus co-formulated efavirenz, emtricitabine, and tenofovir for initial treatment of HIV-1 infection: a randomized, double-blind, phase 3 trial, analysis of results after 48 weeks. Lancet. 2012;379(9835):2439-2448. Dostupné na: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22748591.
13. Zolopa A, Sax PE, DeJesus E, et al. A randomized double-blind comparison of coformulated elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate versus efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate for initial treatment of HIV-1 infection: analysis of week 96 results. J Acquir Immune Defic Syndr. 2013;63(1):96-100. Dostupné na: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23392460.
14. German P, Liu HC, Szwarcberg J, et al. Effect of cobicistat on glomerular filtration rate in subjects with normal and impaired renal function. J Acquir Immune Defic Syndr. 2012;61(1):32-40. Dostupné na: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22732469.
15. Sharma S, Gupta S, Majeed S, et al. Exposure-safety of tenofovir in pediatic HIV-infected participants: comparison of tenofovir alafenamide & tenofovir disoproxil fumarate. Abstact 23. Mezinárodní seminář o pediatrii HIV. 2018. Amsterdam, Nizozemsko. Dostupné na: http://regist2.virology-education.com/abstractbook/2018/abstractbook_10ped.pdf.
16. Ramanathan S, Wang H, Szwarcberg J, Kearney BP. Bezpečnost/tolerance, farmakokinetika a posilování kobicistátu podávaného dvakrát denně samostatně nebo v kombinaci s darunavirem nebo tipranavirem. Abstrakt P-08. Mezinárodní seminář o klinické farmakologii léčby HIV. 2012. Barcelona, Španělsko. Dostupné na: http://www.natap.org/2012/pharm/Pharm_28.htm.
17. Diaz A, Moreno A, Gomez-Ayerbe C, et al. Role režimu EVG/COBI/FTC/TDF (Quad) plus darunavir v klinické praxi. Mezinárodní konference o AIDS. 2016. Durban, Jihoafrická republika, Dostupné na: http://programme.aids2016.org/Abstract/Abstract/4927.
18. Gutierrez-Valencia A, Benmarzouk-Hidalgo OJ, Llaves S, et al. Pharmacokinetic interactions between cobicistat-boosted elvitegravir and darunavir in HIV-infected patients. J Antimicrob Chemother. 2017;72(3):816-819. Dostupné na: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27999051.
19. Harris M, Ganase B, Watson B, Harrigan PR, Montaner JSG, Hull MW. Zjednodušení léčby HIV na elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofovir disproxil fumarát (E/C/F/TDF) plus darunavir: farmakokinetická studie. AIDS Res Ther. 2017;14(1):59. Dostupné na: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29096670.
20. Huhn GD, Tebas P, Gallant J, et al. A randomized, open-label trial to evaluate switching to elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir alafenamide plus darunavir in treatment-experienced HIV-1-infected adults. J Acquir Immune Defic Syndr. 2017;74(2):193-200. Dostupné na: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27753684.
21. Naccarato MJ, Yoong DM, Fong IW, Gough KA, Ostrowski MA, Tan DHS. Kombinovaná léčba tenofovir disoproxilfumarátem/emtricitabinem/elvitegravirem/kobicistatem plus darunavirem jednou denně u antiretrovirově naivních pacientů a pacientů se zkušeností s léčbou: retrospektivní přehled. J Int Assoc Provid AIDS Care. 2018;17:2325957417752260. Dostupné na: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29385867.
22. Ricard F, Wong A, Lebouche B, et al. Low darunavir concentrations in patients receiving Stribild (elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir disproxil fumarate) and darunavir once daily. Abstrakt 50. Mezinárodní seminář o klinické farmakologii léčby HIV a hepatitid. 2015. Washington, DC. Dostupné na: http://regist2.virology-education.com/abstractbook/2015_4.pdf.
23. Natukunda E, Gaur A, Kosalaraksa P, et al. Safety, efficacy, and pharmacokinetics of single-tablet elvitegravir, cobicistat, emtricitabine, and tenofovir alafenamide in virologically suppressed, HIV-infected children: a single-arm, open-label trial. Lancet Child Adolescent Health. 2017;1(1):27-34. Dostupné na: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352464217300093?via%3Dihub.
24. Rakhmanina N, Natukunda E, Kosalaraksa P, Batra J, Gaur A, et al. Safety and efficacy of E/C/F/TAF in virologically suppressed, HIV-infected children through 96 weeks. Abstrakt 22. International Workshop on HIV Pediatrics. 2019. Mexico City, Mexiko.
25. Bell T, Baylor M, Rhee S, et al. FDA analysis of CD4+ cell count declines observed in HIV-infected children treated with elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir alafenamide. Infectious Disease Week 2018. 2018. San Francisco, Kalifornie. Dostupné na: https://idsa.confex.com/idsa/2018/webprogram/Paper69959.html.