Articles / 31 října, 2021

Podívejte se na nejnovější články

Abstrakt

Glioblastom (GBM) zůstává nevyléčitelným onemocněním se špatným celkovým přežitím. Navzdory rozsáhlému výzkumu v rámci klinických studií zůstává temozolomid jediným léčebným prostředkem, který za posledních 50 let zlepšil přežití pacientů. A to i přesto, že přináší pouze mírné prodloužení mediánu přežití o 2,5 měsíce. Rezistence vůči tradičním léčebným postupům se stala charakteristickým znakem GBM vzhledem k jeho složitému a neurčitému molekulárnímu prostředí. Studie nyní naznačují, že GBM je onemocnění genetických podtypů a vyžaduje individuální přístupy k léčebné péči. Další strategie léčby GBM zahrnují cílení na neovaskularizaci spojenou s nádorem. Zatímco první pokusy o oslabení vaskularizace nádoru pomocí anti-VEGF nebyly úspěšné, studie se nyní zaměřují na další angiogenní faktory a nové mechanismy neovaskularizace, které dosud nebyly prozkoumány. Posun směrem k pochopení molekulárních a biologických mechanismů patogeneze GBM představuje novou slibnou strategii léčby. Zde upozorňujeme na některé významné pokroky v oblasti genetického profilování a antineovaskularizační léčby.

Úvod

Glioblastom (GBM) je nejčastější gliom a jeden z nejvíce oslabujících lidských nádorů . Ačkoli je GBM relativně vzácný, je spojen s neúměrnou morbiditou a mortalitou v populaci s mediánem přežití 12-15 měsíců v důsledku nevyhnutelné recidivy nádoru . Klinicky se u většiny pacientů jedná o primární GBM de novo (~ 90 %), jen u několika málo pacientů dochází k progresi z gliomu nižšího stupně do sekundárního GBM . Histopatologické vyšetření primárního a sekundárního GBM jsou do značné míry nerozlišitelné, ačkoli sekundární GBM je obvykle diagnostikován v mladším věku a je spojen s příznivější prognózou. Rozdíl mezi klinickými projevy je dán především odlišnými molekulárními znaky, o nichž se předpokládá, že řídí tumorigenezi každého podtypu . Navzdory těmto klinickým a molekulárním rozdílům jsou všichni pacienti léčeni stejným agresivním standardem péče, který zahrnuje maximální resekci, současnou chemoradioterapii a adjuvantní chemoterapii na bázi temozolomidu u nově diagnostikovaných GBM . Stav O6-metylguanin-DNA metyltransferázy (MGMT) se rutinně provádí k posouzení odpovědi pacienta na temozolomid, přičemž u pacientů, kteří tuto metylaci postrádají, je přínos minimální nebo žádný . Ačkoli mladší pacienti a sekundární případy GBM reagují na standardní léčbu výrazně lépe, odpověď na léčbu je do značné míry závislá na genetické struktuře nádoru .

Přehodnocení přístupů k výzkumu léčby glioblastomu

Při více než sto letech výzkumu GBM došlo k několika pokrokům v léčbě GBM. Nedávná zlepšení chirurgických technik a neurozobrazovacích metod zlepšila péči o nádor a rozhodování o léčbě, ale přinesla minimální dopad na přežití pacientů . Dokonce i chemoterapeutikum temozolomid, které je všeobecně považováno za nejvýznamnější průlom posledních 50 let, poskytlo při optimálním standardu péče jen nepatrné zlepšení mediánu přežití o 2,5 měsíce . V reálných klinických situacích většina pacientů nedostává úplný standard péče kvůli špatným prognostickým faktorům a obavám z cytotoxicity chemoterapie, zejména u starších pacientů . U nově diagnostikovaných GBM jsou k dispozici alternativní léčebné postupy schválené FDA, včetně použití nitrosourey, ačkoli použití těchto látek zůstává bez zavedeného standardu péče kontroverzní. Nedostatek pokroku v léčbě GBM vedl k rozsáhlým klinickým zkouškám s cílem určit nové terapeutické přístupy . Výsledky těchto studií nebyly povzbudivé, přičemž jediným terapeutickým prostředkem vykazujícím klinickou účinnost byl temozolomid . Nízkou míru objevů z klinických studií lze do značné míry přičíst komplexní biologii GBM, díky níž je velmi lhostejná ke standardní nespecifické léčbě . Je třeba odklonit se od klinických studií založených na chemoterapii, které neřeší základní etiologii onemocnění a jsou běžně spojeny s vysokou toxicitou pro pacienty . Nedávné objevy prognostických faktorů pro pacienty ukazují význam patofyziologie GBM pro odpověď na léčbu . Úspěšnost prosazování takových přístupů byla prokázána u terapií zaměřených na karcinomy prsu s amplifikací HER2, chronickou myeloidní leukémii (CML) s translokací BCR-ABL, melanom s mutací BRAF a další nádorově specifické promotory . Cílení na dráhy, které podporují progresi GBM, má potenciál poskytnout smysluplné klinické odpovědi, aniž by se zvýšila zátěž pro kvalitu života pacienta.

Genomické změny definují glioblastom

Předčasné profilování genomu GBM prokázalo pozoruhodnou genomickou heterogenitu uvnitř nádoru, což naznačuje existenci molekulárních podtříd, které mohou mít klinický dopad na léčbu . Skupina Cancer Genome Atlas (TCGA) si dala za cíl rozsáhle charakterizovat genomické prostředí GBM a identifikovat hlavní genomické změny způsobující rakovinu . Studie identifikovala kromě mutací p53 a RB také hlavní změny v dráze receptorové tyrozinkinázy (RTK)/RAS/PI3K. Nejčastější zjištěnou změnou byla aktivační mutace nebo amplifikace EGFR, která se projevila u 57,4 % případů GBM a která si získala velký zájem jako hlavní faktor proliferace nádoru a přežití. Navíc 50 % nádorů GBM s amplifikací EGFR obsahuje variantu EGFR (EGFRvIII) s in frame delecí exonů2-7, což vede ke konstitutivní aktivaci a zesílené signalizaci RAS/PI3K . Mutace v PI3K (25,1 %) a delece/mutace v PTEN (41 %) byly také často nalezeny a uvádělo se, že se vzájemně vylučují, přičemž 59,4 % GBM vykazovalo jednu nebo druhou variantu . Tyto genomové změny potvrzují silnou souvislost mezi drahami RTK/RAS/PI3K a nádorovým bujením.

Výzkumná síť TCGA identifikovala také mutace v dráze p53, konkrétně amplifikaci MDM1/2/4 (15,1 %) a homozygotní delece nebo inaktivační mutace v TP53 (27,9 %) . V signální dráze RB byly nalezeny homozygotní deleční nebo inaktivační mutace v CDKN2A/CDKN2B (61 %), RB1 (7,6 %) a amplifikace CDK4/6 (15,5 %). Celkové signální změny byly nalezeny v signalizaci RTK/RAS/PI3K v 90 % případů, v dráze p53 v 86 % případů a v signalizaci RB v 79 %, což naznačuje společnou genetickou složku většiny nádorů GBM.

Identifikace mutací IDH u GBM umožnila rozlišení mezi tím, co bylo do té doby označováno pouze jako histopatologický primární a sekundární GBM . Mutace IDH1 byly identifikovány u více než 80 % gliomů II. a III. stupně a byly zachovány při transformaci na sekundární GBM . Naproti tomu mutace IDH v primárním GBM jsou vzácné a vyskytují se v méně než 5 % případů, většinou jsou spojeny s mladším věkem a genetickými profily podobnějšími sekundárnímu GBM. Předpokládá se, že mutace IDH jsou časným iniciátorem tumorigeneze a progrese do sekundárního GBM vyžaduje další genomové změny . Většina případů sekundárního GBM má mutace IDH1 a TP53, zatímco primární GBM je nejčastěji spojen s amplifikací EGFR a ztrátou funkce PTEN. Tato molekulární charakteristika byla dále rozšířena na čtyři podtypy GBM: proneurální, neurální, klasický a mezenchymální, z nichž každý má svou specifickou diferenciační linii a prognózu . Zatímco tato zjištění představují jedinečnou příležitost pro individualizovanou léčbu specifickou pro daný podtyp, nedávné studie uvádějí proneurální-mezenchymální posun po ozáření, který přispívá k radiorezistenci . Přirozená plasticita GBM upozorňuje na potřebu individualizované léčby a poukazuje na některá omezení současného vývoje klinických studií. Prostřednictvím identifikace genetických změn vyvolaných léčbou mohou pacienti dostávat adaptivní a specifickou léčbu na míru s lepšími klinickými výsledky .

Identifikace mnoha genetických signaturních cest k tumorigenezi GBM podtrhuje složitost onemocnění a překážky léčby. Zatímco současná diagnostika a léčba je standardní bez ohledu na molekulární podtyp, úspěšný vývoj nových terapeutických cílů bude muset zohlednit vnitřní buněčné rozdíly regulující chování GBM.

Zkoumání neovaskularizace jako terapeutického cíle

Nádory GBM patří k nejvíce vaskularizovaným ze všech solidních malignit a od nádorů nižšího stupně se liší nekrózou a mikrovaskulární hyperplazií . Tato histopatologická klasifikace je nezávislá na morfologii nádorových buněk a nese s sebou nadměrnou prognostickou sílu, což naznačuje, že mechanicky souvisí s progresí nádoru . Nádory vyžadují pro svůj růst a přežití dostatečné prokrvení, a proto neovaskularizace představuje slibný terapeutický cíl . Cílení na abnormálně aktivovanou nádorovou vaskulaturu má další výhodu v překonání mnoha problémů spojených s chemoterapií, jako je rezistence nádoru, vysoká úroveň cytotoxicity a nedostatečně účinná distribuce . Proto byl velký zájem o studium angiogeneze, která je považována za klíčový mediátor mikrovaskulární hyperplazie u všech forem vaskulárních nádorů .

Úspěch antiangiogenní léčby metastazujícího kolorektálního karcinomu urychlilo schválení bevacizumabu (Avastin®) FDA v roce 2009 pro použití u GBM po nekontrolované klinické studii GBM fáze II . Bevacizumab je monoklonální protilátka zaměřená na angiogenezi prostřednictvím inhibice ligandu VEGF. Ačkoli existuje mnoho signálních drah zapojených do angiogeneze, VEGF byl nejrozsáhleji studován a byl zaznamenán ve vzorcích plazmy a nádoru získaných od pacientů s GBM, kde jeho nadměrná exprese korelovala s horší prognózou . Navzdory počátečním příslibům, že bevacizumab způsobí revoluci v léčbě GBM, se ve všech klinických studiích nepodařilo zlepšit celkové přežití jak u nově diagnostikovaných, tak u recidivujících GBM . Důvody této nedostatečné účinnosti zůstávají kontroverzní, nicméně žádná studie neprokázala specifičnost bevacizumabu pro vaskularizaci spojenou s nádorem. Novější klinické studie zkoumaly účinnost pastí na VEGF, inhibitorů kinázy VEGFR a monoklonálních protilátek u recidivujících GBM . Tyto klinické studie byly rovněž neuspokojivé, protože jednotlivé nebo souběžné přípravky nepřinesly žádné zlepšení celkového přežití. Bezútěšný pokrok těchto antiangiogenních inhibitorů silně naznačuje, že existují alternativní cesty k nádorem indukované neovaskularizaci u GBM, které vyžadují komplexnější pochopení základních mechanismů.

FGF-2 je dalším důležitým přispěvatelem k angiogenezi tím, že podporuje proliferaci a migraci endoteliálních buněk . Ačkoli jeho úloha v časném vývoji cév zůstává kontroverzní, studie in vivo GBM s dominantně negativním FGFR2 nebo FGFR1 inhibovaly vývoj nádoru gliomu C6 u potkanů a snížily hustotu mikrocév . Bylo také zjištěno, že nový inhibitor 2,5DHPS zaměřený na FGF silně inhibuje invazi GBM a potlačuje související angiogenezi na modelu ortotopického gliomu C6 u potkanů . Tyto první studie naznačují potenciální mechanismus FGF-2 ve vaskularizaci GBM.

Mezi dalšími dobře charakterizovanými cytokiny angiogeneze se ukázalo, že signalizace TGF-β má klíčovou roli v mikrovaskulární modulaci a je zesílena v nádorech GBM, což vede k horší prognóze . Genetické mutace receptoru TGF-β typu I ALK1 a jeho akcesorního receptoru endoglinu způsobují u lidí cévní onemocnění hereditární hemoragickou teleangiektázii (HTT), která je charakterizována arteriovenózními malformacemi v orgánech . Specifická delece ALK1 a endoglinu v endoteliálních buňkách in vivo zcela rekapituluje cévní abnormality pozorované u HHT, což podtrhuje význam signalizace TGF-β ve vývoji cév . Ztráta ID1, downstream signalizace TGF-β/ALK1 v endoteliálních buňkách GBM nádoru, vede k downregulaci několika klíčových proangiogenních genů, což poskytuje potenciál pro více angiogenních cest . V mikroprostředí GBM byl endoglin identifikován jako citlivý marker angiogenní tvorby cév a souvisí s horším přežitím pacientů . Současné studie naznačují důležitou roli signalizace TGF-β/ALK1 v nádorové angiogenezi a k využití jejího potenciálu je zapotřebí dalšího studia její role v patobiologii GBM .

Přes zájem o angiogenní inhibitory v posledním desetiletí pro léčbu GBM jen málo studií plně zkoumalo podíl cest nezávislých na angiogenezi na neovaskularizaci. U GBM byla zaznamenána jak vaskulární kooptace, tak de novo vaskulogeneze . Předpokládá se, že možné molekulární vazby mezi hypoxickou a angiopoetinovou cestou zprostředkovávají vaskulární kooptaci GBM a byly již dříve popsány jako počáteční krok k vaskularizaci GBM . Bylo také zjištěno, že k vaskulogenezi GBM přispívá diferenciace cirkulujících buněk odvozených z kostní dřeně (BMDC). U myší s mutací Id1 byly pozorovány angiogenní defekty, které inhibují růst xenograftu PTEN+/- nádoru . Tento fenotyp byl částečně zachráněn pomocí BMDC. Jiné studie však prokázaly pouze malý podíl BMDC na vaskulatuře GBM po inhibici VEGF . Je třeba ještě určit, zda BMDC představují nový cíl pro terapii GBM.

Nedávno identifikovaný mechanismus vaskularizace gliomů zahrnuje tvorbu perfuzních cévních sítí nádorovými buňkami . Tyto struktury zcela postrádají endotelové buňky a byly označeny jako vaskulogenní mimikry (VM) podle jejich schopnosti vytvářet pseudo de novo cévní kanály . Histologicky jsou VM struktury potvrzeny PAS+ CD31/CD34- cévními vzory. Další molekulární charakterizace těchto nádorových buněk prokazuje expresi genů asociovaných s endoteliálními buňkami, které rekapitulují embryonální vývoj vaskulogeneze . Tato pozorování vedla ke čtyřem definujícím charakteristikám VM: 1) vzorované cévní kanály agresivních a primárních nádorů se liší od angiogenních cév odvozených od endotelu; 2) vysoce invazivní nádorové buňky, ale ne málo invazivní, mají vnitřní schopnost vytvářet vzorované cévní kanály v nepřítomnosti endotelu; 3) nádorové buňky, které vytvářejí tyto vzory, jsou vysoce plastické a aberantně exprimují geny spojené s embryonálními kmenovými buňkami; a 4) vytváření těchto vzorovaných cévních kanálů je novou cestou k vytváření mikrocirkulace. Ačkoli tyto struktury byly identifikovány ve vzorcích pacientů s GBM a jsou spojeny s horší prognózou, mechanismy zapojené do tvorby těchto struktur zůstávají nejasné .

Ještě nedávno byla pozorována transdiferenciace kmenových buněk GBM do fenotypu endoteliálních buněk . Bylo sice zjištěno, že tyto struktury vytvářejí samostatné cévní kanály, ale na rozdíl od VM se tyto endotelu podobné nádorové buňky mohou také integrovat do stávajících cév vystlaných endotelovými buňkami a vytvářet mozaikovité cévy . Biologický význam a mechanismy regulující toto transdiferenciační chování nejsou dosud známy, ale mohou nabídnout nové vysvětlení a možnosti léčby neovaskularizace.

Neovaskularizace vyvolaná GBM je nepochybně složitější, než předpokládaly první terapie VEGF. Je možné, že v rámci angiogeneze je zapojeno více signálních drah a je zapotřebí nových strategií pro vícenásobné zacílení angiogenních drah. Kromě toho je zapotřebí dalšího výzkumu k pochopení podílu cest nezávislých na angiogenezi na neovaskularizaci. Zlepšením našeho chápání základní cévní patologie GBM můžeme ještě využít potenciál inhibitorů neovaskularizace.

Závěry

Předchozí přístupy k pokroku v léčbě GBM prostřednictvím nespecifických léčebných postupů byly neúspěšné a za více než 50 let poskytly marginální zlepšení výsledků léčby pacientů. Je zřejmé, že je zapotřebí nová cesta terapeutického zkoumání, která by se zabývala klíčovými mechanismy řídícími patogenezi GBM. Informace získané z těchto molekulárně genetických a biologických studií umožní rozvoj a zlepšení další generace klinických studií a vývoje léčby.

Ostrom QT, Gittleman H, Liao P, Vecchione-Koval T, Wolinsky Y, et al. (2017) CBTRUS Statistical Report: Primární nádory mozku a jiných centrálních nervových systémů diagnostikované ve Spojených státech v letech 2010-2014. Neuro Oncol 19: v1-v88.
Wen PY, Kesari S (2008) Maligní gliomy u dospělých. N Engl J Med 359: 492-507.
Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, Weller M, Fisher B, et al. (2005) Radioterapie plus konkomitantní a adjuvantní temozolomid u glioblastomu. N Engl J Med 352: 987-996.
Nobusawa S, Watanabe T, Kleihues P, Ohgaki H (2009) IDH1 mutace jako molekulární podpis a prediktivní faktor sekundárních glioblastomů. Clin Cancer Res 15: 6002-6007.
Yan H, Parsons DW, Jin G, McLendon R, Rasheed BA, et al. (2009) IDH1 a IDH2 mutace u gliomů. N Engl J Med 360: 765-773.
Verhaak RG, Hoadley KA, Purdom E, Wang V, Qi Y, et al. (2010) Integrated genomic analysis identifies clinically relevant subtypes of glioblastoma characterized by abnormalities in PDGFRA, IDH1, EGFR, and NF1. Cancer Cell 17: 98-110.
Stupp R, Hegi ME, Mason WP, van den Bent MJ, Taphoorn MJ, et al. (2009) Účinky radioterapie s konkomitantním a adjuvantním temozolomidem versus samotná radioterapie na přežití u glioblastomu v randomizované studii fáze III: Pětiletá analýza studie EORTC-NCIC. Lancet Oncol 10: 459-66.
Hegi ME, Diserens AC, Gorlia T, Hamou MF, de Tribolet N, et al. (2005) MGMT gene silencing and benefit from temozolomide in glioblastoma. N Engl J Med 352: 997-1003.
Qazi MA, Vora P, Venugopal C, Sidhu SS, Moffat J, et al. (2017) Intratumorální heterogenita: cesty k rezistenci na léčbu a relapsu u lidského glioblastomu. Ann Oncol 28: 1448-1456.
deSouza RM, Shaweis H, Han C, Sivasubramaniam V, Brazil L, et al. (2016) Has the survival of patients with glioblastoma changed over the years? Br J Cancer 114: 146-150.
Holdhoff, M, Chamberlain MC (2013) Kontroverze v léčbě starších pacientů s nově diagnostikovaným glioblastomem. J Natl Compr Canc Netw 11: 1165-1172.
Keime-Guibert F, Chinot O, Taillandier L, Cartalat-Carel S, Frenay M, et al. (2007) Radioterapie glioblastomu u starších pacientů. N Engl J Med 356: 1527-1535.
Tully PA, Gogos AJ, Love C, Liew D, Drummond KJ, et al. (2016) Reoperace u recidivujícího glioblastomu a její souvislost s přínosem pro přežití. Neurosurgery 79: 678-689.
Cihoric N, Tsikkinis A, Minniti G, Lagerwaard FJ, Herrlinger U, et al. (2017) Current status and perspectives of interventional clinical trials for glioblastoma – analysis of ClinicalTrials.gov. Radiat Oncol 12: 1.
Yin AA, Cheng JX, Zhang X, Liu BL (2013) Léčba glioblastomů: systematická aktualizace klinických studií fáze III. Crit Rev Oncol Hematol 87: 265-282.
Osuka S, Van Meir EG (2017) Překonání terapeutické rezistence u glioblastomu: cesta vpřed. J Clin Invest 127: 415-426.
Weiss RB, Issell BF (1982) Nitrosourey: karmustin (BCNU) a lomustin (CCNU). Cancer Treat Rev 9: 313-330.
Nguyen HS, Shabani S, Awad AJ, Kaushal M, Doan N (2018) Molecular Markers of Therapy-Resistant Glioblastoma and Potential Strategy to Combat Resistance. Int J Mol Sci 19: 1765.
Torti D, Trusolino L (2011) Onkogenní závislost jako základní zdůvodnění cílené protinádorové léčby: přísliby a nebezpečí. EMBO Mol Med 3: 623-636.
Liang , Diehn M, Watson N, Bollen AW, Aldape KD, et al, (2005) Gene expression profiling reveals molecularly and clinically distinct subtypes of glioblastoma multiforme. Proc Natl Acad Sci U S A 102: 5814-5819.
Phillips HS, Kharbanda S, Chen R, Forrest WF, Soriano RH, et al. (2006) Molekulární podtřídy high-grade gliomu předpovídají prognózu, vymezují vzorec progrese onemocnění a podobají se fázím neurogeneze. Cancer Cell 9: 157-173.
Brennan CW, Verhaak RG, McKenna A, Campos B, Noushmehr H, et al. (2013) The somatic genomic landscape of glioblastoma. Cell 155: 462-477.
Cancer Genome Atlas Research (2008) Comprehensive genomic characterization defines human glioblastoma genes and core pathways. Nature 455: 1061-1068.
Del Vecchio CA, Giacomini CP, Vogel H, Jensen KC, Florio T, et al. (2013) Přestavba genu EGFRvIII je časnou událostí v tumorigenezi glioblastomu a exprese definuje hierarchii modulovanou epigenetickými mechanismy. Oncogene 32: 2670-2681.
Luwor RB, Zhu HJ, Walker F, Vitali AA, Perera RM a další (2004) Nádorově specifický receptor de2-7 pro epidermální růstový faktor (EGFR) podporuje přežití buněk a heterodimerizuje s EGFR divokého typu. Oncogene 23: 6095-6104.
Nishikawa R, Ji XD, Harmon RC, Lazar CS, Gill GN, et al. (1994) Mutantní receptor pro epidermální růstový faktor běžný u lidských gliomů propůjčuje zvýšenou tumorigenicitu. Proc Natl Acad Sci U S A 91: 7727-7731.
Parsons DW, Jones S, Zhang X, Lin JC, Leary RJ, et al. (2008) An integrated genomic analysis of human glioblastoma multiforme. Science 321: 1807-1812.
Bhat KPL, Balasubramaniyan V, Vaillant B, Ezhilarasan R, Hummelink K, et al, (2013) Mesenchymal differentiation mediated by NF-kappaB promotes radiation resistance in glioblastoma. Cancer Cell 24: 331-346.
Halliday J, Helmy K, Pattwell SS, Pitter KL, LaPlant Q, et al. (2014) In vivo radiation response of proneural glioma characterized by protective p53 transcriptional program and proneural-mesenchymal shift. Proc Natl Acad Sci U S A 111: 5248-5253.
Ma H, Rao L, Wang HL, Mao ZW, Lei RH, et al. (2013) Transcriptome analysis of glioma cells for the dynamic response to gamma-irradiation and dual regulation of apoptosis genes: a new insight into radiotherapy for glioblastomas. Cell Death Dis 4: e895.
Batchelor TT, Reardon DA, de Groot JF, Wick W, Weller M (2014) Antiangiogenní terapie glioblastomu: současný stav a vyhlídky do budoucna. Clin Cancer Res 20: 5612-5619.
Brat DJ, Castellano-Sanchez A, Kaur B, Van Meir EG (2002) Genetická a biologická progrese u astrocytomů a jejich vztah k angiogenní dysregulaci. Adv Anat Pathol 9: 24-36.
Rong Y, Durden DL, Van Meir EG, Brat DJ (2006) „Pseudopalisading“ nekróza u glioblastomu: známý morfologický rys, který spojuje vaskulární patologii, hypoxii a angiogenezi. J Neuropathol Exp Neurol 65: 529-539.
Burger PC, Green SB (1987) Věk pacientů, histologické rysy a délka přežití u pacientů s multiformním glioblastomem. Cancer 59: 1617-1625.
Raza SM, Lang FF, Aggarwal BB, Fuller GN, Wildrick DM a další (2002) Nekróza a glioblastom: přítel nebo nepřítel? Přehled a hypotéza. Neurosurgery 51: 2-12.
Folkman J (2007) Angiogeneze: organizační princip pro objevování léků? Nat Rev Drug Discov 6: 273-286.
Drean A, Goldwirt L, Verreault M, Canney M, Schmitt C a další (2016) Hematoencefalická bariéra, cytotoxická chemoterapie a glioblastom. Expert Rev Neurother 16: 1285-1300.
Nishida N, Yano H, Nishida T, Kamura T, Kojiro M (2006) Angiogeneze u rakoviny. Vasc Health Risk Manag 2: 213-219.
Vredenburgh JJ, Desjardins A, Herndon JE 2nd, Dowell JM, Reardon DA, et al. (2007) Studie fáze II bevacizumabu a irinotekanu u recidivujícího maligního gliomu. Clin Cancer Res 13: 1253-1259.
Ferrara N (2002) VEGF a hledání faktorů nádorové angiogeneze. Nat Rev Cancer 2: 795-803.
Plate KH, Risau W (1995) Angiogeneze u maligních gliomů. Glia 15: 339-347.
Reardon DA, Turner S, Peters KB, Desjardins A, Gururangan S a další (2011) A review of VEGF/VEGFR-targeted therapeutics for recurrent glioblastoma. J Natl Compr Canc Netw 9: 414-427.
Winkler F, Osswald M, Wick W (2018) Anti-Angiogenics: Jejich role v léčbě glioblastomu. Oncol Res Treat 41: 181-186.
Presta M, Dell’Era P, Mitola S, Moroni E, Ronca R, et al. (2005) Fibroblast growth factor/fibroblast growth factor receptor system in angiogenesis. Cytokine Growth Factor Rev 16: 159-178.
Auguste P, Gursel DB, Lemiere S, Reimers D, Cuevas P, et al. (2001) Inhibice aktivity receptoru pro fibroblastový růstový faktor/fibroblastový růstový faktor v gliomových buňkách brání růstu nádoru mechanismy závislými i nezávislými na angiogenezi. Cancer Res 61: 1717-1726.
Cuevas P, Carceller F, Angulo J, González-Corrochano R, Cuevas-Bourdier A, et al. (2011) Antiglioma effects of a new, low molecular mass, inhibitor of fibroblast growth factor. Neurosci Lett 491: 1-7.
Goumans MJ, Liu Z, ten Dijke P (2009) Signalizace TGF-beta v biologii a dysfunkci cév. Cell Res 19: 116-127.
Joseph JV, Balasubramaniyan V, Walenkamp A, Kruyt FA (2013) TGF-β jako terapeutický cíl u high grade gliomů – přísliby a výzvy. Biochem Pharmacol 85: 478-485.
Johnson DW, Berg JN, Baldwin MA, Gallione CJ, Marondel I a další (1996) Mutace v genu pro kinázu podobnou aktivinovému receptoru 1 u hereditární hemoragické teleangiektázie typu 2. Nat Genet 13: 189-195.
Arthur HM, Ure J, Smith AJ, Renforth G, Wilson DI, et al. (2000) Endoglin, pomocný receptor TGFbeta, je nutný pro extraembryonální angiogenezi a hraje klíčovou roli ve vývoji srdce. Dev Biol 217: 42-53.
Lebrin F, Goumans MJ, Jonker L, Carvalho RL, Valdimarsdottir G, et al. (2004) Endoglin podporuje proliferaci endoteliálních buněk a přenos signálu TGF-beta/ALK1. EMBO J 23: 4018-4028.
Park SO, Lee YJ, Seki T, Hong KH, Fliess N, et al. (2008) ALK5- a TGFBR2-nezávislá role ALK1 v patogenezi hereditární hemoragické teleangiektázie typu 2. (2008). Blood 111: 633-642.
Ruzinova MB, Schoer RA, Gerald W, Egan JE, Pandolfi PP, et al. (2003) Effect of angiogenesis inhibition by Id loss and the contribution of bone-marrow-derived endothelial cells in spontaneous murine tumors [Účinek inhibice angiogeneze ztrátou Id a podíl endoteliálních buněk odvozených z kostní dřeně u spontánních myších nádorů]. Cancer Cell 4: 277-289.
Rosen LS, Gordon MS, Robert F, Matei DE (2014) Endoglin pro cílenou léčbu rakoviny. Curr Oncol Rep 16: 365.
Tian H, Huang JJ, Golzio C, Gao X, Hector-Greene M a další (2018) Endoglin interaguje s VEGFR2 a podporuje angiogenezi. FASEB J 32: 2934-2949.
Luwor RB, Kaye AH, Zhu HJ (2008) Transformující růstový faktor-beta (TGF-beta) a mozkové nádory. J Clin Neurosci 15: 845-855.
Holash J, Maisonpierre PC, Compton D, Boland P, Alexander CR, et al. (1999) Vessel cooption, regression, and growth in tumors mediated by angiopoietins and VEGF. Science 284: 1994-1998.
Folkins C, Shaked Y, Man S, Tang T, Lee CR, et al. (2009) Gliomové kmenové buňky podobné nádorům podporují nádorovou angiogenezi a vaskulogenezi prostřednictvím vaskulárního endoteliálního růstového faktoru a stromálního faktoru 1. Cancer Res 69: 7243-7251.
Zagzag D, Amirnovin R, Greco MA, Yee H, Holash J, et al. (2000) Vaskulární apoptóza a involuce u gliomů předchází neovaskularizaci: nový koncept růstu a angiogeneze gliomů. Lab Invest 80: 837-849.
Machein MR, Renninger S, de Lima-Hahn E, Plate KH (2003) Minor contribution of bone marrow-derived endothelial progenitors to the vascularization of murine gliomas. Brain Pathol 13: 582-597.
Maniotis AJ, Folberg R, Hess A, Seftor EA, Gardner LM, et al. (1999) Tvorba cévních kanálků lidskými melanomovými buňkami in vivo a in vitro: vaskulogenní mimikry. Am J Pathol 155: 739-752.
Folberg R, Maniotis AJ (2004) Vaskulogenní mimikry. APMIS 112: 508-525.
Folberg R, Hendrix MJ, Maniotis AJ (2000) Vaskulogenní mimikry a nádorová angiogeneze. Am J Pathol 156: 361-381.
Niclou SP, Danzeisen C, Eikesdal HP, Wiig H, Brons NH, et al. (2008) A novel eGFP-expressing immunodeficient mouse model to study tumor-host interactions. FASEB J 22: 3120-3128.
Yue WY, Chen ZP (2005) Does vasculogenic mimicry exist in astrocytoma? J Histochem Cytochem 53: 997-1002.
Scully S, Francescone R, Faibish M, Bentley B, Taylor SL, et al. (2012) Transdiferenciace kmenových buněk podobných glioblastomu na muralní buňky způsobuje vaskulogenní mimikry u glioblastomů. J Neurosci 32: 12950-12960.
Ricci-Vitiani L, Pallini R, Biffoni M, Todaro M, Invernici G, et al. (2010) Tumor vascularization via endothelial differentiation of glioblastoma stem-like cells. Nature 468: 824-828.
Soda Y, Marumoto T, Friedmann-Morvinski D, Soda M, Liu F, et al. (2011) Transdiferenciace glioblastomových buněk na cévní endotelové buňky. Proc Natl Acad Sci U S A 108: 4274-4280.
Wang R, Chadalavada K, Wilshire J, Kowalik U, Hovinga KE, et al. (2010) Glioblastoma stem-like cells give rise to tumour endothelium. Nature 468: 829-833.

Universe