Vysoký hematokrit jako rizikový faktor žilní trombózy. Příčina nebo nevinný divák? | Grain of sound

V laickém tisku se často uvádí, že cestování letadlem na dlouhé vzdálenosti způsobuje žilní trombózu v důsledku dehydratace v letadle, což vede k hyperviskozitě krve, která zase podporuje trombózu. Běžnou radou, která se dává jako prevence trombózy po cestě letadlem, je proto „pít dostatečné množství tekutin“ (http://www.britishairways.com/travel/healthmed-cond/public/en_gb#DVT). Tento koncept husté, pomalu tekoucí krve je zřejmě intuitivně přitažlivý jako příčina trombózy. Odpovídala by také klasické triádě Virchowa, který postuloval, že trombóza je způsobena výskytem stáze, poruchou složení krve nebo lézí cévní stěny.1 Vysoká viskozita by mohla být považována jak za poruchu složení krve, tak za příčinu stáze. Nicméně viskózní krev, o níž svědčí vysoké hodnoty hematokritu, je jako rizikový faktor žilní trombózy v běžné populaci málo prozkoumána. Studie Braekkana a kolegů v tomto čísle časopisu je proto vítaným příspěvkem do vědecké literatury.2 Jejich výsledky ze studie Tromsø (rozsáhlý zdravotní průzkum v norském Tromsø) ukazují poměr rizika 1,25 na 5% zvýšení hematokritu.2 V analýze založené na kategoriích bylo zjištěno, že hematokrit v horním 20. percentilu je spojen s 1,5násobným zvýšením rizika žilní trombózy. Důležitou otázkou, na kterou však tato studie neodpovídá, je, zda je tento vztah kauzální, nebo zda jej lze vysvětlit přítomností jiných onemocnění, která způsobují jak vysoký hematokrit, tak žilní trombózu.

Žilní trombóza, jak již název napovídá, je způsobena intravaskulární koagulací v žilách, která vede k často velkým trombům a žilní obstrukci. Tromby se mohou od primárního místa oddělit a putovat do plic, což vede k plicní embolii. Přibližně 10 % plicních embolií je bezprostředně smrtelných a dalších 5 % způsobí smrt později, navzdory diagnostice a léčbě. U nejméně 10 % pacientů se symptomatickou žilní trombózou se do 5 let vyvine závažný posttrombotický syndrom.3 Roční incidence žilní trombózy je přibližně 2 případy na 1000 osob4,5 a má strmou věkovou závislost.6 Dvě třetiny případů žilní trombózy tvoří hluboké žilní trombózy dolních končetin a jednu třetinu tvoří plicní embolie se symptomatickou hlubokou žilní trombózou nebo bez ní.7,8

Žilní trombóza má více příčin spojených s genetickými i environmentálními rizikovými faktory. Nejčastějšími genetickými rizikovými faktory žilní trombózy jsou mutace faktoru V Leiden9 a mutace protrombinu G20210A,10 obě přítomné u několika procent kavkazské populace. Známými environmentálními rizikovými faktory jsou věk, užívání perorální antikoncepce, těhotenství, nedávná operace, velké trauma, imobilizace a maligní onemocnění.11

Hematokrit, vyjádřený v % (podíl červených krvinek na celkovém objemu krve), lze vypočítat z koncentrace červených krvinek a středního tělního objemu. Zvýšená hladina hematokritu je způsobena buď zvýšením počtu červených krvinek (erytrocytóza), nebo dehydratací. Erytrocytóza může být způsobena onemocněním postihujícím kostní dřeň (primární erytrocytóza, např. polycytemia vera) nebo onemocněním či prostředím ovlivňujícím saturaci kyslíkem (sekundární erytrocytóza). V druhém případě kostní dřeň produkuje více červených krvinek, aby vyrovnala pokles saturace kyslíkem. U zdravých osob vede hypobarická hypoxie přítomná ve vysoké nadmořské výšce ke zvýšení hematokritu. U osob žijících v těchto podmínkách kompenzuje kostní dřeň pokles saturace kyslíkem zvýšenou produkcí červených krvinek (prostřednictvím erytropoetinu).12 Sportovci a sportovkyně využívají tohoto jevu tím, že trénují ve vysokých nadmořských výškách, aby po návratu do normoxických, normobarických podmínek využili většího potenciálu přenášet kyslík v krvi.

Na úrovni moře je erytrocytóza, která není způsobena vnitřním problémem v kostní dřeni (sekundární erytrocytóza), ve většině případů získaná (vrozené příčiny jsou vzácné a nebudeme se jimi zde zabývat). Získaná erytrocytóza může být způsobena exogenním užíváním erytropoetinu nebo patologickou produkcí erytropoetinu některými nádory (např. karcinomem/adenomem příštítných tělísek, hepatocelulárním karcinomem, karcinomem ledvin, feochromocytomem), ale obecně je důsledkem stavů, které vedou k hypoxii. Zřejmými příklady jsou kouření a plicní onemocnění, ale vrozené srdeční vady s pravolevými kardiopulmonálními zkraty také vedou ke zvýšené produkci erytropoetinu.13

V souvislosti s primární erytropoetózou bylo dobře popsáno zvýšené riziko žilní a arteriální trombózy. Mechanismy jsou však složité a diskutují se14 a přímý vztah mezi hladinou hematokritu a rizikem žilní trombózy není u těchto stavů jednoznačně přítomen. Stará studie z roku 1978 zjistila nápadnou souvislost mezi hladinou hematokritu a trombózou u pacientů s polycytemia vera,15 ale tato souvislost nebyla potvrzena v nedávné studii, ve které se takový vztah nepodařilo prokázat.16

Co se týče souvislosti žilní trombózy s hematokritem v běžné populaci, jsou údaje nedostatečné a nepřesvědčivé. Vaya et al. provedli studii případů a kontrol u 109 pacientů s první hlubokou žilní trombózou bez trombofilie a 121 zdravých kontrol. Uvedli, že procento případů s hematokritem nad 45 % bylo vyšší u případů než u kontrol, tj. 43 % oproti 27 %. Tato souvislost byla oslabena, když bylo do multivariačního modelu zahrnuto několik dalších faktorů.17 V jedné další populační studii (studie LITE, kohortová studie u osob starších 45 let) nebyla prokázána souvislost mezi vysokou hladinou hematokritu a rizikem žilní trombózy, ale autoři použili relativně nízkou hraniční hodnotu hematokritu (43,5 %).18

Předností nové studie Braekkana a kolegů je, že je rozsáhlá, prospektivní a provedená v obecné populaci s vysokou mírou odpovědí, dlouhým sledováním a dobře ověřenými žilními trombotickými příhodami.2 Můžeme tedy předpokládat, že zjištěná souvislost mezi vysokým hematokritem a rizikem žilní trombózy je skutečná, ale opět je důležité rozhodnout, zda je tento vztah kauzální, nebo zda je vysvětlován jinými onemocněními.

Různé studie kauzální souvislosti byly provedeny u pacientů s polycytemia vera, ale protože u tohoto onemocnění hraje roli několik složitých mechanismů, neměly by se tyto studie používat jako model pro extrapolaci vztahu mezi vysokým hematokritem a žilní trombózou v obecné populaci. Jinak existuje pouze několik experimentálních studií, které zkoumaly přímý vliv hmotnosti červených krvinek na trombotické mechanismy. Hypotéza, že aktivace destiček hraje určitou roli, byla testována ve dvou studiích in vitro stejnou skupinou výzkumníků; obě studie naznačují, že červené krvinky zesilují reaktivitu destiček.19,20 Přímý vztah mezi hladinou hematokritu a tvorbou trombinu byl popsán pouze in vitro, v malé experimentální studii se vzorky krve od pěti účastníků. Hematokrit byl v těchto vzorcích uměle zvýšen centrifugací. Je otázkou, zda takto uměle zvýšená hladina hematokritu odráží složitý mechanismus zvýšené hladiny hematokritu in vivo.21

Další argumenty pro přímou příčinnou souvislost jsou spíše nepřímé nebo hypotetické: nízký hematokrit je spojen s rizikem krvácení, které se koriguje transfuzí;22 zvýšená viskozita krve může vést ke zvýšené expozici krevních destiček a koagulačních faktorů endotelu, a tedy ke zvýšené interakci a aktivaci.

Alternativním vysvětlením vztahu mezi zvýšenou hladinou hematokritu a rizikem žilní trombózy by mohla být přítomnost stavů nebo faktorů, které paralelně, ale nezávisle na sobě zvyšují jak hladinu hematokritu, tak riziko žilní trombózy, jako je kouření, plicní nebo srdeční onemocnění. Vzhledem k tomu, že 37 % případů s žilní trombózou ve studii Braekkana a kolegů bylo v době vzniku trombózy kuřáky a že u 22 % byl přítomen nějaký zdravotní stav, lze očekávat, že tyto faktory mohly výsledky ovlivnit. Pro určení vlivu hladiny hematokritu nezávisle na těchto faktorech je třeba údaje upravit o tyto matoucí faktory. Autoři se touto otázkou ve své diskusi vhodně zabývali, ale nemohli tento problém překonat, protože chyběly údaje o zdravotním stavu v referenční skupině. Pokud jde o kouření, autoři pravděpodobně nebyli schopni plně odstranit matoucí vliv, protože kouření bylo poměrně hrubě klasifikováno. Tato studie tedy bohužel nevylučuje možnost, že vztah, který byl zjištěn mezi vysokou hladinou hematokritu a žilní trombózou, lze vysvětlit přítomností jiných stavů. Na tuto problematiku by se proto měly zaměřit studie v budoucnu.

Pokud se v dalším výzkumu ukáže, že tento vztah platí, vyvstanou další otázky a problémy. Proč je tato souvislost výraznější u mužů než u žen¿ Jaké jsou klinické důsledky¿ Je třeba vyšetřovat všechny pacienty s žilní trombózou na vysokou hladinu hematokritu, nebo bychom si měli být vědomi zvýšeného rizika žilní trombózy u všech osob, u kterých zjistíme vysoký hematokrit¿ A pokud ano, jaké jsou možnosti léčby nebo prevence¿ Spolupůsobí vysoká hladina hematokritu s dalšími rizikovými faktory žilní trombózy a, tedy ještě více zvyšují riziko žilní trombózy¿ Může to skutečně vysvětlit část souvislosti mezi arteriální a žilní trombózou, jak naznačují autoři¿

Závěrem lze říci, že Brækkan a jeho kolegové provedli zajímavou, rozsáhlou studii vztahu mezi vysokou hladinou hematokritu a rizikem žilní trombózy. Přesvědčivě prokázali vztah mezi hladinou hematokritu a rizikem žilní trombózy v závislosti na dávce. Otázkou však zůstává kauzální interpretace a klinické důsledky jejich výsledků.

.