Elotuzumab: První monoklonální protilátka pro léčbu mnohočetného myelomu | Grain of sound

KLINICKÉ STUDIE

Studie fáze I

Studie časné fáze I se stupňováním dávky u pacientů s pokročilým MM hodnotila elotuzumab v šesti dávkách od 0,5 mg/kg do 20 mg/kg. V původním protokolu bylo podávání premedikace k prevenci reakcí souvisejících s infuzí nepovinné. Po pozorování příhod souvisejících s infuzí byla studie změněna tak, aby před podáním léku byla vyžadována premedikace. Výsledky neprokázaly žádné objektivní odpovědi, což svědčí o neuspokojivé aktivitě při podávání elotuzumabu jako jediné látky (Zonder et al., 2012).

Slibnější výsledky byly zaznamenány ve studii fáze I u relabovaného a refrakterního MM, kde byl elotuzumab v dávce 5, 10 nebo 20 mg/kg intravenózně (IV) použit v kombinaci s dexametazonem a lenalidomidem (Revlimid). Kombinovaný režim vedl k objektivní odpovědi u 82 % léčených pacientů (Lonial et al., 2012).

Studie fáze II

Studie fáze II hodnotící bezpečnost a účinnost elotuzumabu u pacientů s potvrzeným relabovaným MM srovnávala dávkovací režim 10 mg/kg s dávkovacím režimem 20 mg/kg, oba v kombinaci s lenalidomidem a dexametazonem. V této studii byla na základě pozorování fáze I vyžadována premedikace k prevenci reakcí souvisejících s infuzí.

Objektivní míra odpovědi ve skupině s dávkou 10 mg/kg byla 92 %, zatímco ve skupině s dávkou 20 mg/kg byla míra odpovědi 76 %. Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky souvisejícími s léčbou byly průjem, zácpa, svalové křeče, bolesti zad, nevolnost, únava a infekce horních cest dýchacích, přičemž nejčastějšími příhodami stupně 3/4 byly lymfopenie a neutropenie (Richardson et al.,

Studie fáze III

Dvě klinické studie fáze III, ELOQUENT-1 a ELOQUENT-2, hodnotí účinnost a bezpečnost elotuzumabu v kombinaci s lenalidomidem a dexametazonem ve srovnání se samotným lenalidomidem a dexametazonem. Studie ELOQUENT-2 byla dokončena a její výsledky byly zveřejněny, zatímco studie ELOQUENT-1 zatím nebyla dokončena. Koncem roku 2015 byl elotuzumab na základě výsledků studie ELOQUENT-2 schválen americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) pro použití v kombinaci s lenalidomidem a dexametazonem k léčbě pacientů s MM, kteří dostávali jednu až tři předchozí terapie.

ELOQUENT-1: Jedná se o otevřenou studii lenalidomidu a dexametazonu s nebo bez elotuzumabu u pacientů s dříve neléčeným MM. Účastníci jsou nově diagnostikovaní a nesmějí dostávat žádnou předchozí systémovou antimyelomovou léčbu, musí mít měřitelné onemocnění a nesmí být kandidáty na vysokodávkovanou léčbu plus transplantaci kmenových buněk. Primárním cílovým ukazatelem je přežití bez progrese (PFS) definované jako doba od randomizace do data první progrese nádoru nebo úmrtí. Tato studie probíhá, ale již nenabírá účastníky. Odhadované datum konečného sběru dat pro primární výsledek je duben 2018 (ClinicalTrials.gov, 2016).

ELOQUENT-2: Výsledky této studie byly nedávno zveřejněny (Lonial et al., 2015). Jednalo se o otevřenou, randomizovanou, multicentrickou studii 646 pacientů s MM, kteří dostávali jednu až tři předchozí terapie a u kterých byla dokumentována progrese onemocnění. Primární koncové ukazatele zahrnovaly PFS a celkovou míru odpovědi.

Pacienti byli náhodně rozděleni tak, aby dostávali buď elotuzumab v dávce 10 mg/kg s lenalidomidem a dexametazonem (n = 321), nebo samotný lenalidomid a dexametazon (n = 325). Randomizace byla stratifikována podle výchozí hladiny makroglobulinu, počtu předchozích terapií a předchozích imunomodulačních léků (Lonial et al., 2015). Základní charakteristiky byly mezi oběma skupinami vyvážené. Do studie se mohlo zařadit maximálně 10 % účastníků, kteří dostávali předchozí lenalidomid.

V 1 roce byla míra PFS ve skupině s elotuzumabem 68 % oproti 57 % v kontrolní skupině. Po 2 letech byla míra PFS 41 % a 27 %. Medián PFS ve skupině s elotuzumabem byl 19,4 měsíce (95% interval spolehlivosti , 16,6-22,2 měsíce) vs. 14,9 měsíce (95% CI, 12,1-17,2 měsíce) v kontrolní skupině, s poměrem rizika 0,70 (95% CI, 0,57-0,85, p < .001). Přínos přidání elotuzumabu byl pozorován u většiny podskupin, včetně pacientů s rezistencí na předchozí léčbu; pacientů, kteří byli léčeni předchozími imunomodulačními léky včetně bortezomibu (Velcade); nebo pacientů s vysoce rizikovým cytogenetickým profilem, zejména del(17p). Celková míra odpovědi byla 79 % ve skupině s elotuzumabem oproti 66 % v kontrolní skupině (p < .001; Lonial et al., 2015).

Tyto výsledky ukazují, že přidání elotuzumabu k lenalidomidu a dexametazonu přineslo statisticky významné zlepšení přežití bez nemoci i výsledků léčby. Vyšetřovatelé studie uvádějí, že tato kombinace léčby vedla k relativnímu snížení rizika progrese onemocnění nebo úmrtí o 30 % (Lonial et al., 2015). Na základě ohlášených výsledků této studie získal elotuzumab v listopadu 2015 schválení FDA. Závěrečná analýza studie ELOQUENT-2 bude dokončena v březnu 2018 (ClinicalTrials.gov, 2016).

Probíhající výzkum a budoucí studie

Probíhá studie fáze I/II, která hodnotí přidání elotuzumabu k lenalidomidu, bortezomibu a dexametazonu u dříve neléčených pacientů s vysoce rizikovým MM. Jak již bylo popsáno dříve, probíhá také studie ELOQUENT-1, jejíž výsledky se očekávají. Existuje také několik studií, které nabírají pacienty s relabovaným i nově diagnostikovaným MM pro různé kombinace elotuzumabu, lenalidomidu, dexametazonu a bortezomibu (Markham, 2016). Budoucí výzkum zahrnuje hodnocení elotuzumbu v kombinaci s dalšími látkami jak u relabovaného a refrakterního onemocnění, tak u nově diagnostikovaného MM.