Otrava diethylenglykolem

od Alicia Minns, MD

Úvod

Diethylenglykol (DEG) je čirá, bezbarvá kapalina bez zápachu a sladké chuti, která je vynikajícím rozpouštědlem pro chemické látky a léky nerozpustné ve vodě. DEG se používá jako součást mnoha různých výrobků, včetně přípravků proti zamrzání, kosmetiky, maziv, brzdových kapalin, odstraňovačů tapet, topných/chladicích paliv a jako změkčovadlo. DEG byl také nevhodně nahrazován ve farmaceutických přípravcích netoxickými složkami, což vedlo k více než desítce epidemií otrav lidí s následnou vysokou úmrtností. Charakteristickým znakem toxicity DEG je akutní selhání ledvin a i přes agresivní léčbu hemodialýzou byla hlášena úmrtí.

Prezentace případu

Pětapadesátiletý muž se dostavil na místní pohotovost v Panamě s bolestmi břicha, zvracením a průjmem. V předchozích dnech užíval sirup proti kašli na předpis k léčbě virového onemocnění. Byl přijat do nemocnice k intravenóznímu podání tekutin a podpůrné péči. Po 24 hodinách od prvotního příjmu se u pacienta rozvinula metabolická acidóza s aniontovým odstupem a akutní anurické selhání ledvin se sérovým kreatininem 11 mg/dl. Byla zahájena hemodialýza, avšak funkce ledvin se nevrátila a po týdnu hospitalizace se u pacienta objevila ochablost končetin a oboustranná slabost v obličeji. Navzdory pokračující dialýze a podpůrné péči pacient 12 dní po prvním příjmu zemřel. Další analýza sirupu proti kašli odhalila, že obsahoval 8 % DEG.

Otázky

1. Jaký je typický klinický obraz otravy DEG
2. Jak se otrava DEG léčí?

Epidemiologie

Většina zdokumentovaných případů otravy DEG byla epidemií, kdy byl DEG ve farmaceutických přípravcích nahrazen dražšími, ale netoxickými glykoly nebo glyceriny. Tato bezpečná ředidla mají odlišné výrobní metody a DEG není vedlejším produktem, proto prosté chyby křížové kontaminace nemohou vysvětlit záměnu DEG ve farmaceutických přípravcích. První hromadnou otravou byla katastrofa sulfanilamidu a massengilu ve Spojených státech v roce 1937. DEG byl použit jako rozpouštědlo v elixíru sulfanilamidu, antibiotika. Krátce poté, co byl distribuován po celých Spojených státech, se objevily zprávy o úmrtích. Bylo zaznamenáno více než 100 úmrtí, třetinu z nich tvořily děti. Před uvedením na trh nebyly provedeny žádné toxikologické testy složek ani hotového výrobku. Tato katastrofa vedla v roce 1948 k přijetí federálního zákona o potravinách, lécích a kosmetických přípravcích, který vyžaduje, aby výrobci léků před uvedením na trh prokázali bezpečnost výrobku.

Poté došlo k tuctu dalších epidemií zahrnujících četné případy a mnoho úmrtí, často navzdory agresivní léčbě. K většině těchto epidemií došlo v rozvojových zemích s omezeným přístupem k lékařské péči, nedostatečným dodržováním bezpečných výrobních postupů a někdy zřejmě i záměrně klamavými praktikami při výrobě léčiv. DEG se objevily i v jiných spotřebitelských výrobcích než v lécích. Bylo zjištěno, že rakouské víno bylo falšováno DEG, aby získalo sladší chuť, což mělo za následek nejméně jeden případ selhání ledvin. Z důvodu kontaminace DEG byla stažena zubní pasta dovážená z Číny a prodávaná ve více zemích včetně Spojených států. Zubní pasta nezpůsobila žádné závažné onemocnění.

Patofyziologie

O DEG existuje jen omezené množství údajů a většina informací pochází z publikovaných experimentálních studií. DEG se snadno vstřebává perorálně. Byla zaznamenána dermální absorpce přes poškozenou kůži zahrnující velkou plochu povrchu. V roce 1985 došlo ve Španělsku u 5 pacientů léčených pro popáleniny k selhání ledvin a k úmrtí na kontaminovanou lokální mast se sulfadiazinem stříbrným. DEG se metabolizuje v játrech stejnou cestou závislou na NAD jako ethanol a jiné toxické alkoholy. DEG je oxidován na 2-hydroxyethoxyacetaldehyd NAD-dependentní alkoholdehydrogenázou a poté dále metabolizován na kyselinu 2-hydroxyethoxyoctovou (HEAA) aldehyddehydrogenázou. DEG a jeho metabolity jsou vylučovány ledvinami.

Přesné mechanismy toxicity DEG nejsou zcela známy. Jelikož se DEG skládá ze dvou spojených molekul ethylenglykolu, původně se předpokládalo, že za toxicitu je zodpovědný metabolismus na ethylenglykol. Studie však ukázaly, že k metabolismu na významné množství ethylenglykolu nedochází a že typ renální toxicity pozorovaný u DEG je jiný než u ethylenglykolu. Další studie prokázaly, že hlavní metabolit DEG, HEAA, je hlavním přispěvatelem k toxicitě a že se mohou podílet i další metabolity.

Minimální dávka potřebná k vyvolání toxicity není známa. Dostupné informace o dávkování vycházejí z retrospektivní analýzy hromadných otrav, kdy pacienti dostávali více dávek v různých časových obdobích. Hlášené nefatální dávky se značně překrývají s dávkami fatálními. Odhady typické smrtelné dávky pro člověka se pohybují kolem 1mg/kg, nicméně vzhledem k nejistotám ohledně toxických dávek by jakékoli požití bylo nejlepší posoudit na základě vyšetření ve zdravotnickém zařízení.

Klinický obraz

Klinické účinky DEG lze rozdělit do tří intervalů. První fáze obvykle zahrnuje gastrointestinální účinky, jako je nevolnost, zvracení, bolesti břicha a průjem. Pacienti mohou být opilí a byla hlášena mírná hypotenze. Pacienti mohou mít abnormální osmolální gap a může se u nich vyvinout metabolická acidóza s aniontovým gapem. Nástup příznaků se může objevit brzy po požití nebo může být opožděn v závislosti na požitém množství a vedlejších látkách (např. ethanol). Při malém požití může dojít k vymizení příznaků bez dalších následků.

Progrese do druhé fáze nastává 1-3 dny po expozici a závisí také na požitém množství. Charakteristickým znakem druhé fáze je akutní selhání ledvin. Pokud nejsou pacienti léčeni, mohou zemřít do týdne od nástupu anurie. Kromě toho je často pozorována mírná až středně těžká hepatotoxicita. Byly hlášeny četné další účinky včetně srdečních dysrytmií a pankreatitidy, které mohou být sekundární k metabolické acidóze a selhání ledvin.

Stupeň poškození ledvin předpovídá závažnost třetí fáze této otravy, kterou jsou neurologické komplikace. Tyto účinky mohou být opožděné až 1-2 týdny po požití. Bylo popsáno více různě závažných neurologických následků. Častým jevem jsou periferní neuropatie. Byly hlášeny abnormality kraniálních nervů včetně oboustranné paralýzy obličeje. Byla prokázána rozsáhlá denervace svalů končetin; pacienti mohou být kvadraparetičtí a nereagovat. Hrubý klinický průběh této fáze je nepředvídatelný, u některých pacientů dochází k dlouhodobému zotavení, u jiných k trvalému neurologickému poškození s následkem smrti.

Diagnostika

Měření sérové koncentrace DEG je nejpřesnějším způsobem diagnostiky otravy, tento test však není ve většině nemocnic snadno dostupný. Proto se diagnóza otravy DEG často předpokládá na základě anamnézy pacienta, klinického obrazu a laboratorních abnormalit. Pokud není jasná anamnéza požití, je stanovení diagnózy obtížné. Podobně jako u jiných toxických požití alkoholu může být užitečným diagnostickým testem osmolální mezera. Nepřítomnost zvýšené osmolální mezery však nevylučuje otravu DEG, zejména vzhledem k tomu, že DEG má velkou molekulovou hmotnost a k osmolální mezeře přispívá méně.

Při metabolizaci DEG na jeho toxické metabolity se zvýšená osmolální mezera vrátí k normálu a dojde ke zvýšení aniontové mezery. Vzniklá metabolická acidóza může být mírná nebo těžká a obvykle je přítomna 24 hodin po požití.

Osobně jsou osmolální mezera a aniontová mezera důležitými diagnostickými vodítky, která podporují diagnózu DEG, ale nepřítomnost těchto laboratorních abnormalit nevylučuje diagnózu expozice DEG. Předpokládaná diagnóza otravy DEG by měla být zvážena, pokud je přítomna zvýšená metabolická acidóza s aniontovou mezerou nebo zvýšená osmolální mezera a existuje anamnéza nebo podezření na požití.

Léčba

Léčba na pohotovostním oddělení by měla být zaměřena na počáteční stabilizaci s prioritou sledování a úpravy acidobazického stavu, sérových elektrolytů a rovnováhy tekutin. Dekontaminace aktivním uhlím se nedoporučuje, protože má obecně nízkou vazebnou afinitu k alkoholům. Vzhledem k tomu, že metabolity DEG jsou převážně zodpovědné za renální toxicitu, doporučuje se použití antidot ke snížení přeměny na toxické metabolity. Preferovaným prostředkem volby je fomepizol. Dávkovací schéma zahrnuje nasycovací dávku 15 mg/kg zředěnou ve 100 ml fyziologického roztoku nebo 5% dextrózy ve vodě, podávanou intravenózně během 30 minut; následuje udržovací dávka 10 mg/kg každých 12 hodin, dokud není pacient asymptomatický s normálním pH. Pokud pacient podstupuje hemodialýzu, měl by být fomepizol podáván každé 4 hodiny během dialýzy. Pokud není fomepizol k dispozici, lze zvážit podání etanolu, který by měl být podáván infuzní rychlostí s cílem dosáhnout koncentrace etanolu v krvi 100-150 mg/dl (22-33 mmol/l). Vzhledem k tomu, že etanol je rovněž dialyzovatelný, musí být rychlost infuze obvykle zvýšena dvakrát až třikrát, aby byla udržena cílová koncentrace v séru.

O použití hemodialýzy po intoxikaci DEG jsou k dispozici jen omezené informace. Úspěšně se však používá při toxicitě metanolem i etylenglykolem a na základě vlastností DEG se předpokládá její užitečnost. Hemodialýza by měla být zvážena po otravě, zejména u kritičtějších pacientů, kteří se dostaví pozdě. Pro pozdní neurologické následky není k dispozici žádná léčba. Hlášená úmrtnost po epidemické otravě je i přes agresivní léčbu vysoká.

Diskuse k otázkám případu

1. Existují tři fáze otravy DEG. První fáze je charakterizována gastrointestinálními příznaky, opilostí a rozvojem metabolické acidózy. Druhá fáze je charakterizována selháním ledvin. Ve třetí fázi se u pacientů objevují různé neurologické komplikace. Úmrtnost zůstává vysoká i přes agresivní terapii.
2. Léčba se skládá z 1) podpůrné terapie 2) nebo etanolu k zablokování přeměny DEG na jeho toxické metabolity a 3) hemodialýzy k odstranění DEG a metabolitů, úpravě poruch acidobazické rovnováhy a podpoře funkce ledvin.

.