Metylace histonů

Pathway Description:

Nukleozom je základní stavební prvek chromatinu obsahující histonový oktamer složený ze dvou sad dimerů H3-H4 a H2A-H2B. Původně se předpokládalo, že histony fungují jako statické lešení pro balení DNA, ale v poslední době se ukázalo, že jsou to dynamické proteiny, které podléhají mnoha typům posttranslačních modifikací a ovlivňují řadu jaderných funkcí. Jednou z těchto modifikací je metylace lysinu, která je významným faktorem určujícím uspořádání genomu a tvorbu aktivních a neaktivních oblastí genomu. Lyziny mohou mít tři různé metylační stavy (mono-, di- a tri-), které jsou spojeny s různými jadernými funkcemi a transkripčními stavy. Za účelem vytvoření těchto metylačních stavů mají buňky enzymy, které přidávají (lyzinmetyltransferázy – KMT) a odstraňují (lyzindemetylázy – KDM) různé stupně metylace ze specifických lyzinů v histonech. Až na jednu histonovou lyzinmetyltransferázu (DOT1L/KMT4) mají všechny dosud konzervovanou katalytickou doménu SET, která byla původně identifikována u drozofilních proteinů Su3-9, Enhancer of zeste a Trithorax. V případě histonových lyzindemetyláz existují dvě různé třídy: aminoxidázy závislé na FAD a enzymy obsahující JmjC. KMT i KDM jsou specifické pro konkrétní lyzinové zbytky a stupně metylace v histonových ocáskách. Proto nemají všechny KMT a KDM stejné biologické funkce nebo role v transkripčním výstupu.

Metylace lyzinu se podílí jak na transkripční aktivaci (H3K4, K36, K79), tak na umlčování (H3K9, K27, H4K20). Stupeň metylace je spojen s různými výsledky. Například monomethylace H4K20 (H4K20me1) je pozorována v tělech aktivních genů, zatímco trimethylace H4K20 (H4K20me3) je spojena s genovou represí a zhuštěnými genomovými oblastmi. Regulaci genů ovlivňuje také umístění metylovaného lysinového zbytku vzhledem k sekvenci DNA. Například H3K9me3 u promotorů je spojen s genovou represí, zatímco některé indukované geny mají H3K9me3 v těle genu. Jelikož je tato modifikace nenabitá a chemicky inertní, vliv těchto modifikací spočívá v rozpoznávání jinými proteiny s vazebnými motivy. Metylace lysinu koordinuje nábor enzymů modifikujících chromatin. Chromodomény (např. se nacházejí v HP1, PRC1), PHD prsty (např. se nacházejí v BPTF, ING2, SMCX/KDM5C), Tudorovy domény (např. se nacházejí v 53BP1 a JMJD2A/KDM4A), domény PWWP (např. se nacházejí v ZMYND11) a domény WD-40 (např, nalezené u WDR5) patří k rostoucímu seznamu modulů vázajících metyllysin, které se nacházejí v histonových acetyltransferázách, deacetylázách, metylázách, demetylázách a enzymech remodelace chromatinu závislých na ATP. Metylace lysinu poskytuje vazebnou plochu pro tyto enzymy, které pak regulují kondenzaci chromatinu a pohyblivost nukleozomů, aktivní a neaktivní transkripci a také opravy a replikaci DNA. Kromě toho může metylace lysinu blokovat vazbu proteinů, které interagují s nemetylovanými histony, nebo přímo inhibovat katalýzu jiných regulačních modifikací na sousedních zbytcích.

Metylace histonů je klíčová pro správné programování genomu během vývoje a nesprávná regulace metylačního mechanismu může vést k chorobným stavům, jako je rakovina. Analýzy genomu rakoviny totiž odhalily lyzinové mutace v H3K27 a H3K36. Tato místa jsou obohacena v podskupinách rakoviny. S objevem těchto enzymů, vlivu, který mají modifikace na genom, a mutací spojených s onemocněním se tedy objevuje zcela nový terapeutický a biomarkerový prostor.