Maurice Burg, M.D.

Dr. Burg je renální fyziolog, který zásadně a významně přispěl k rozvoji oboru ve dvou hlavních oblastech. Zaprvé vynalezl metodu, jak pitvat životaschopné ledvinné tubuly a perfundovat je in vitro, přičemž měřil transport látek mezi lumen tubulů a peritubulární stranou. Pomocí této metody spolu s dalšími určil, co je transportováno každým z mnoha různých segmentů nefronu, jak je to transportováno a jak je tento transport regulován. Tyto informace byly zásadní pro naše současné chápání toho, jak ledviny fungují ve zdraví i v nemoci. Za druhé, jeho laboratoř v současné době zkoumá mechanismy, kterými se ledvinové buňky chrání před velmi vysokými intersticiálními koncentracemi soli a močoviny v ledvinách, které posilují koncentraci moči.

Skupina Dr. Burga identifikovala několik ochranných organických osmolytů (sorbitol, glycin betain, glycerofosfocholin (GPC) a myo-inositol), které ledvinové buňky akumulují během antidiurezy, a objasnila mechanismy, kterými se akumulují. Například vysoký obsah NaCl zvyšuje syntézu sorbitolu a GPC zvýšením hladiny aldose reduktázy a neuropatické cílové esterázy (NTE, fosfolipáza B); vysoký obsah NaCl také zvyšuje transport glycin-betainu a myo-inositolu do buněk zvýšením množství jejich transportérů. Skupina Dr. Burga také identifikovala elementy osmotické odpovědi (ORE) v genech pro aldózoreduktázu a NTE a také v genech pro transportéry osmolitů. V současné době studují roli transkripčního faktoru NFAT5 v tomto procesu. Vysoký obsah soli zvyšuje fosforylaci NFAT5, což následně stimuluje jeho lokalizaci do jádra, vazbu na ORE a jeho transaktivační aktivitu. Laboratoř Dr. Burga identifikovala aminokyseliny v NFAT5, které se fosforylují, a také proteinkinázy, fosfatázy a další proteiny, které se na tom podílejí. V návaznosti na to jeho skupina objasňuje osmotickou regulaci NFAT5 na systémové úrovni a zkoumá, jak spolu všechny fosforylující enzymy a regulační faktory interagují. Nedávno skupina Dr. Burga objevila další mechanismus, který přispívá ke zvýšení GPC vyvolanému vysokým obsahem soli a močoviny, a to inhibici fosfodiesterázy GDPD5; v současné době využívá proteomické nástroje k identifikaci příslušných posttranslačních modifikací a odpovědných enzymů.

Laboratoř také zkoumá poškození, ke kterému dochází v ledvinových buňkách při zvýšeném obsahu NaCl a močoviny. Pokud je NaCl nebo močovina příliš vysoká, buňky odumírají apoptózou; při nižších hladinách však tyto látky stále zvyšují reaktivní formy kyslíku (ROS), poškozují DNA a brání její opravě. Zajímavé je, že zvýšené ROS a aktivita proteinu ATM, který reaguje na poškození DNA, přispívají k aktivaci NFAT5 vyvolané NaCl. Vysoké poškození DNA vyvolané NaCl je obecným jevem, který se vyskytuje nejen v ledvinách, ale i u mořských bezobratlých a u C. elegans. Dosud nebylo jasné, jak buňky udržují transkripci a replikaci v přítomnosti zvýšeného počtu zlomů DNA. Skupina Dr. Burga tento jev studuje, aby odhalila mechanismy, kterými ledvinové buňky unikají známým nebezpečným důsledkům přetrvávajícího poškození DNA. V této souvislosti zjistili pomocí hloubkového sekvenování DNA, že k dvojvláknovým zlomům DNA vyvolaným vysokou koncentrací NaCl dochází převážně v oblastech genomu bez genů („genové pouště“).

Tato zjištění jsou významná nejen pro pochopení funkce ledvin, ale principy, které vyplývají ze skupiny Dr. Burga, se týkají také základního problému, jak buňky všech organismů přežívají osmotický stres způsobený dehydratací a vysokými koncentracemi soli a močoviny.