Articles / 3 října, 2021

Léčba schizofrenie kariprazinem: od klinického výzkumu ke klinické praxi. Real world experiences and recommendations from an International Panel

Kariprazin: místo v terapii, charakteristiky pacientů

Jaké jsou nejčastější klinické stavy, u kterých používáte kariprazin na vaší klinice?

Členové panelu uvedli použití kariprazinu u pacientů s širokým spektrem přítomných symptomů nebo stavů (tabulka 1). Kariprazin byl nejčastěji předepisován pacientům, kteří se dostavili s první epizodou psychózy – obecně se jednalo spíše o mladší pacienty; dostatečné klinické zkušenosti s kariprazinem u starších pacientů (nad 65 let) nebyly hlášeny. Další dvě hlavní skupiny považované za „kandidáty první volby“ pro kariprazin jsou pacienti s převažujícími negativními příznaky a pacienti s metabolickým syndromem včetně etnických skupin/nekavkazských obyvatel s různými metabolickými profily.

Tabulka 1 Spektrum prezentovaných stavů, pro které Panel předepisoval kariprazin ve své praxi (hospitalizovaní a ambulantní pacienti)

Nejčastěji používané dávky kariprazinu v klinické praxi

Jaké jsou nejčastěji používané dávky kariprazinu na vaší klinice? U pacientů s první epizodou psychózy panoval všeobecný konsenzus, že většinu pacientů lze úspěšně zvládnout s dávkou 1,5-3,0 mg, což však závisí na několika otázkách, jako je závažnost příznaků a prostředí léčby (komunita/pacienti), přičemž závažnější příznaky často vyžadují vyšší dávky, a na dalších charakteristikách pacientů, například BMI (vyšší BMI obvykle vyžaduje delší dobu k dosažení ustáleného stavu, a tedy terapeutických hladin, a může vyžadovat rychlejší titrační plán nebo vyšší počáteční dávku, aby se dosáhlo dřívějšího dosažení terapeutických koncentrací v krvi). Při výskytu závažných příznaků je obvykle potřeba rychle dosáhnout vyšší dávky (4,5/6 mg). Panel usoudil, že pacienti s agitovaností, kteří jsou léčeni kariprazinem, velmi často potřebují doplňkovou léčbu benzodiazepinem nebo jinou sedativní látkou (viz: „Použití souběžné medikace a délka léčby podle skupin pacientů/setkání“ – pacienti s nespavostí nebo agitovaností). V těchto případech je obvykle zapotřebí kariprazin v dávkách 4,5-6 mg. Pokud se objeví nežádoucí účinky, jako je akatizie, je třeba dávku snížit (viz bod: „Povaha, výskyt a léčba nežádoucích účinků a úloha úpravy léčby/vyřazení“). Při použití kariprazinu k léčbě pacienta se schizofrenií a akutní agitovaností je výhodou, že lze v léčbě pokračovat dlouhodobě, čímž se předejde nutnosti zahájit léčbu sedativním antipsychotikem a po odeznění akutní fáze léčbu změnit. Většina členů panelu se domnívá, že pacienti rezistentní na léčbu vyžadují nejvyšší dávku (6,0 mg). Velká část lékařů uvedla zlepšení symptomů při dávce 3,0 mg, zejména příznivé dlouhodobé účinky na negativní symptomy při dávce 3,0 mg bez nutnosti zvyšovat dávku. Byla zmíněna možnost využití terapeutického monitorování léčiv (TDM) k optimalizaci dávky a k reakci na individuální rozdíly v průběhu léčby. Na obrázku 1 jsou uvedeny dávky kariprazinu, které Panel používá k léčbě schizofrenie ve své klinické praxi (obr. 1).

Postupy používané při přechodu z jiných antipsychotik na kariprazin, up-titrace a doba do pozorování příznivých účinků: akutní/udržovací léčba

Převažujícím hlediskem při přechodu stabilních pacientů, kteří potřebují změnit medikaci kvůli nežádoucím účinkům nebo aby se lépe vypořádali s reziduálními negativními příznaky/kognitivními poruchami, je zabránit relapsu a panel se shodl na potřebě zajistit, aby bylo před snížením dávky kariprazinu dosaženo účinné dávky. V některých případech je riziko zvýšených nežádoucích účinků vyváženo zamezením relapsu, ale je důležité dosáhnout rovnováhy. Dlouhý poločas kariprazinu zavdával příčinu k názoru, že jej lze rychle up-titrovat, po čemž následuje konečná úprava denní dávky, přičemž hladiny v krvi se postupně zvyšují až do ustáleného stavu podle předchozích farmakokinetických šetření. Po podání více dávek dosáhly průměrné koncentrace kariprazinu a DCAR ustáleného stavu přibližně v 1.-2. týdnu a průměrné hladiny DDCAR se přiblížily ustálenému stavu přibližně ve 4.-8. týdnu ve 12týdenní studii . Pomocí poločasu celkového kariprazinu (součet kariprazinu a jeho hlavních aktivních metabolitů DCAR a DDCAR) byl odhadnut časový ukazatel 3 týdny pro dosažení ustáleného stavu. Populační farmakokinetické/farmakodynamické modelování bylo použito ke zkoumání longitudinálního vztahu mezi expozicí a reakcí pro celkový kariprazin u pacientů zařazených do programu klinického vývoje. Celková expozice kariprazinu významně souvisela se snížením celkového skóre na škále pozitivního a negativního syndromu (PANSS) a typické plazmatické koncentrace v ustáleném stavu po 3,0 a 4,5 mg/den byly spojeny s 50 % maximálního typického snížení skóre PANSS .

Lékaři uváděli, že obvykle zavádějí kariprazin při pomalém snižování jiných antipsychotik (pokud je užívají). Délka doby při přechodu závisí na typu léku (léků), které již pacientovi byly předepsány, a TDM může být užitečný pro optimalizaci dávky. Podle zkušeností panelu lze přechod z parciálního agonisty aripiprazolu provést za 1 týden nebo méně, ale při přechodu z léků, jako je risperidon nebo haloperidol, je nutný delší časový přesah. Při snižování titrace léků s výraznými antihistaminergními/antimuskarinovými účinky, jako je olanzapin, quetiapin nebo klozapin, je třeba postupovat opatrně. U stabilních pacientů není přechod z risperidonu obvykle spojen s histaminergním/muskarinovým reboundem. Dopaminergní rebound je však možný, a proto se obvykle doporučuje překrývání alespoň 2-3 týdny. Pokud je pacient stabilní a je léčen olanzapinem, quetiapinem nebo klozapinem, přechod se obvykle provádí v delším časovém období (3-4 týdny) vzhledem k riziku antihistaminergního/muskarinového i dopaminergního rebound. K překonání rebound fenoménu, který může komplikovat časné období přechodu, se používají strategie překrývání „plateau“ přechodu (účinné koncentrace nového léku v krvi se dosáhne před snížením/ukončením podávání druhého léku) a přechodná souběžná léčba léky, jako jsou benzodiazepiny (např. lorazepam 1-4 mg/den). Doba použitá při up-titraci kariprazinu závisí do jisté míry na prostředí a praktických otázkách – v akutním prostředí se obvykle provádí rychleji než v ambulancích podle frekvence návštěv i vzhledem k různé naléhavosti klinických situací (tabulka 2). U ambulantních pacientů, kteří mohou být navštěvováni méně často, trvá up-titrace/změna léků s dlouhým poločasem delší dobu. U části pacientů, přibližně 25 %, se při přechodu na kariprazin objevuje akatizie, což snižuje pravděpodobnost úspěšného přechodu – pacienti se totiž zdráhají pokračovat. V těchto případech se dávka zvyšuje postupně v delších (např. dvoutýdenních) intervalech. Tento postup trvá déle, ale dlouhodobě zlepšuje účinnost a adherenci (viz část: „Povaha, výskyt a zvládání nežádoucích účinků a úloha úpravy léčby/vyřazení“). Doba pozorování příznivých účinků závisí na pacientovi a použitém dávkování: u pozitivních příznaků je zlepšení pozorováno přibližně za 1 měsíc, ale u komplexních negativních příznaků trvá zlepšení až 6 měsíců a déle.

Tabulka 2 Up-titrace kariprazinem v akutním a udržovacím nastavení

Použití souběžných léků a délka léčby podle skupiny pacientů/nastavení

Pacienti s nespavostí nebo agitovaností

Průřez respondentů by k léčbě nespavosti předepsal benzodiazepin, ale u některých závisí použití benzodiazepinu na nastavení a riziku závislosti a dalších vedlejších účinků, jako je paradoxní aktivace, sedace, pády a abstinenční příznaky v případě příliš rychlého vysazení léku (obr. 2a). Alternativou k benzodiazepinu mohou být antidepresiva, jako je mirtazapin nebo trazodon, nebo sedativní antipsychotika v nízkých dávkách. Podobně pro zvládnutí souběžné agitovanosti byly skupiny rozděleny tak, aby přidaly benzodiazepin (který měl nejvyšší skóre) nebo druhé sedativní antipsychotikum/antidepresivum, ale ne v antipsychotických dávkách, nebo aby se vyhnuly použití dvou antipsychotik, tj, přerušit podávání kariprazinu a změnit antipsychotikum (obr. 2b).

Částečná odpověď na pozitivní nebo negativní příznaky

U pacientů vykazujících částečnou odpověď na pozitivní příznaky po léčbě kariprazinem po dobu 2-3 týdnů, je jednou z možností zvýšení dávky kariprazinu na nejvyšší dávku. Pokud to není dostatečné, přidá se další antipsychotikum (obr. 3a). Podobně, pokud dojde k částečné odpovědi u negativních příznaků – lze zvýšit dávku a/nebo přidat antidepresivum a/nebo přidat/přepnout na jiné antipsychotikum (obr. 3b). Úloha nefarmakologických terapií by však neměla být podceňována – pokud dojde k částečné odpovědi u negativních příznaků, pak lze pacienta motivovat k zahájení psychoterapie nebo rehabilitačních intervencí, jako je kognitivní rehabilitace a nácvik sociálních dovedností, které pak mohou mít synergický/doplňující účinek.

Kombinační léčba

Panel uvádí, že monoterapie kariprazinem je indikována u pacientů s poruchami schizofrenního spektra. U částečných odpovědí a u pacientů s komorbiditami (schizoafektivní porucha, agitovanost, agrese, zneužívání návykových látek) však může být nutná kombinace (obr. 4). Je důležité zajistit, aby nedocházelo k lékovým interakcím, aby se předešlo nežádoucím účinkům, jako jsou závratě, ospalost, zmatenost a potíže se soustředěním. Rovněž se nedoporučuje používat karbamazepin nebo jiný induktor CYP3A4 v kombinaci s kariprazinem; lékaři by navíc měli velmi pečlivě posoudit přidání kyseliny valproové u žen vzhledem k teratogennímu riziku. Kariprazin lze podávat v kombinaci s lithiem u pacientů s rizikem sebevraždy.

Podoba, výskyt a léčba nežádoucích účinků a úloha úpravy léčby/vyřazení

Nejčastějším a klinicky obtěžujícím nežádoucím účinkem u kariprazinu je akatizie (obr. 5). Zvýšení tělesné hmotnosti, metabolické syndromy a kardiovaskulární změny nejsou hlášeny jako zvlášť problematické. V mnoha případech, kdy je kariprazin vysazen, není důvodem nedostatečná účinnost, ale nežádoucí účinky, které jsou závislé na pacientovi. Ve většině případů jsou nežádoucí účinky úspěšně zvládnuty snížením dávky nebo, v případě akutní akatizie, krátkodobou kombinací s benzodiazepinem nebo beta-blokátorem.

Doporučení k individualizaci léčby kariprazinem u pacientů se schizofrenií

Vzhledem ke specifickému farmakodynamickému profilu, (částečný agonista dopaminových receptorů D2/D3, s desetinásobnou afinitou k receptoru D3 s částečným agonismem pro serotoninový receptor 5HT1A, jakož i antagonismem na receptorech 5HT2B a 5HT2A a pro histaminový receptor H1) členové panelu soudí, že kariprazin je lék s významnými klinickými a farmakologickými výhodami oproti jiným antipsychotikům . Hlavní výhoda se předpokládá v jeho vyšší účinnosti při léčbě negativních příznaků schizofrenie – představuje významný krok vpřed pro pacienty, pečovatele i zdravotníky . Panel vzal na vědomí důkazy o schopnosti kariprazinu snižovat nepříjemné vedlejší účinky, které často vedou pacienty k vysazení některých jiných antipsychotik, včetně anticholinergních (sucho v ústech, zácpa, retence moči, zhoršení nebezpečných účinků glaukomu s uzavřeným úhlem), antiadrenergní (ortostatická hypotenze), antihistaminergní (sedace, přibývání na váze) a metabolické (přibývání na váze, zvýšení cholesterolu, zvýšení triglyceridů), jakož i snížení rizika arytmií .

Panel doporučil pacienty s negativními příznaky – které patří mezi nejvíce oslabující aspekty schizofrenie – jako cílovou skupinu pro kariprazin (obr. 6) . Význam přípravy dlouhodobého léčebného plánu se někdy ztrácí ze zřetele, zejména když příslušná akutní pozitivní symptomy vyvolaly počáteční rozhodnutí o léčbě. Pokud počáteční antipsychotická strategie významně nezlepší negativní příznaky, může být po léčbě pozitivních příznaků nutná změna medikace. V mnoha situacích se zdravotníci soustředí na akutní fázi schizofrenie (psychózy), protože je „nejnaléhavější“, ale řešení negativních příznaků nebo vedlejších účinků se pouze odkládá. Kromě toho je velkým problémem při léčbě schizofrenie sedace – v akutní fázi může být vítaná, ale z dlouhodobého hlediska je škodlivá, protože brání pacientům fungovat a soustředit se na budoucnost a v některých případech způsobuje, že pacienti nepřistupují na léčbu. Pacienti se schizofrenií s metabolickými problémy umírají o 15 let dříve, mimo jiné kvůli metabolickým problémům, takže lék, jako je kariprazin s nízkou mírou metabolických problémů – nedávno byla podána zpráva o zvratu metabolického syndromu pomocí kariprazinu – představuje velký pokrok v léčbě této skupiny pacientů .

Pokud je kariprazin podáván na začátku u pacientů s první psychotickou epizodou (akutní/pacienti v komunitě) ke kontrole pozitivních i negativních příznaků, může být potřeba změny po kontrole pozitivních příznaků nižší (obr. 6).

Další skupinou pacientů, u které podle názoru panelu může mít kariprazin význam, jsou pacienti se schizofrenií a souběžnou poruchou způsobenou užíváním návykových látek. Velká část pacientů, které panel vidí se schizofrenií, také užívá nelegální drogy a možnosti léčby, které mohou něco změnit, jsou omezené. Pokud pacient pokračuje například v kouření konopí, je non-adherentní nebo částečně adherentní a nechce užívat depotní preparát, dlouhý poločas a nesedativní účinek kariprazinu z něj činí lék volby. Craving je součástí probíhajícího cyklu závislosti a některé látky mohou zabránit cravingu (nelegální drogy/alkohol) tím, že blokují receptory (např. NMDA-, opioidní a dopaminové receptory) spojené s podněty, které spouštějí relaps – kariprazin je parciální agonista dopaminových D2/D3 receptorů a jako takový může hrát roli při snižování cravingu u pacientů se schizofrenií a poruchou užívání návykových látek . Ve studii na zvířatech kariprazin předčil aripiprazol ve snižování odměňujícího účinku kokainu a zamezení relapsu po období odvykání od kokainu a souvisejících podnětů . Pacienti s mírnou nebo středně těžkou agitovaností mohou mít z kariprazinu prospěch za předpokladu, že se přidá další látka (např. lorazepam). Panel se domníval, že kariprazin není první volbou pro pacienty s těžkou agitovaností (obr. 6).

Kombinace antipsychotik se běžně používají u refrakterní schizofrenie, pokud jedna látka dostatečně nezmírňuje příznaky, ale důkazy o přínosu této strategie jsou omezené. Kariprazin zlepšuje sociální fungování a jako takový může mít místo jako přídatná léčba (v nízkých dávkách) u pacientů rezistentních na léčbu, včetně těch, kteří užívají klozapin nebo dlouhodobě působící antipsychotika (LAI). Pokud je nám známo, dosud nebyly provedeny žádné randomizované kontrolované studie testující kombinaci kariprazinu a klozapinu nebo kariprazinu a LAI. Výsledky metaanalýz kombinací antipsychotik totiž naznačují, že údaje jsou nedostatečné a že je třeba provést další studie. Nedávná práce Guinarta a Correla však zhodnotila stávající důkazy a dospěla k závěru, že „důkazů o vyšší účinnosti oproti monoterapii antipsychotiky je málo (možná s výjimkou snížení negativních příznaků při kombinaci částečného D2 agonisty a D2 antagonisty)“ . Proto je zajímavá kombinace klozapin-kariprazin nebo LAI-kariprazin, zejména pro případy pacientů s léčebně rezistentní schizofrenií, kteří nereagují na více podporovanou léčbu .

Universe