Léčba nevolnosti a zvracení vyvolaných chemoterapií

Klinický význam

Nevolnost a zvracení vyvolané chemoterapií mají stále velký dopad na kvalitu života pacientů, kteří podstupují některé antineoplastické terapie (Cohen, de Moor, Eisenberg, Ming a Hu, 2007). CINV lze definovat jako akutní CINV, opožděnou CINV nebo anticipovanou CINV. Akutní CINV se vyskytuje do 24 hodin po infuzi chemoterapie. Opožděná CINV začíná 24 hodin a více po infuzi chemoterapie a může trvat až několik dní po ukončení infuze chemoterapie. Anticipativní CINV se může vyskytnout až u 25 % pacientů a je důsledkem klasického operantního podmiňování podněty spojenými s chemoterapií; obvykle se objevuje do 12 hodin před podáním léčby (Camp-Sorrell, 2005). Kromě akutní, opožděné a anticipované CINV se u pacientů může vyskytnout také průlomová nebo refrakterní CINV, která se objevuje navzdory profylaktickému podávání antiemetik.

Podle Cohena, de Moora, Eisenberga, Minga a Hu (2007) se u 38 % pacientů, kteří dostávají nový chemoterapeutický režim, objeví akutní CINV a až u 64 % opožděná CINV. Cohen et al (2007) rovněž prokázali, že riziko vzniku CINV vysoce souvisí s výskytem CINV v předchozím cyklu, což dokládá důležitost správné léčby CINV při úvodní léčbě. Ballatori (2007) zjistil, že více než 90 % pacientů, kteří prodělali akutní nebo opožděnou CINV, také uvedlo dopad na své každodenní aktivity. Shih, Xu a Elting (2007) odhalili, že přímé náklady na zdravotní péči u dospělých v produktivním věku s nekontrolovanou nevolností a zvracením jsou o 1300,00 USD měsíčně vyšší než u jejich protějšků s kontrolovanou nevolností nebo zvracením. Jedná se o 30% nárůst nákladů za měsíc.

Patofyziologie CINV

Patofyziologie CINV není zcela objasněna, nicméně se předpokládá, že k ní přispívá mnoho cest. Ke zvracení neboli emezi dochází při aktivaci centra pro zvracení (VC), které se nachází ve dřeni v blízkosti dýchacího centra na dně čtvrté komory. Aktivace VC může vycházet z drah v gastrointestinálním traktu (GI), chemoreceptorové spouštěcí zóny (CTZ), vestibulárního aparátu, mozkové kůry nebo z kombinace těchto drah (Camp-Sorrell, 2005). VC je citlivý na několik neurotransmiterů, které se uvolňují prostřednictvím jednotlivých drah. Aktivace z vestibulárně-cerebelární dráhy, která je důsledkem pohybové nevolnosti nebo při rychlých změnách pohybu, se na CINV přímo nepodílí.

Dvě dráhy, o nichž se předpokládá, že se přímo podílejí na CINV, jsou VC a CTZ. Při poškození rychle se dělících enterochromafinních buněk nacházejících se v GI traktu se uvolňuje serotonin a váže se na vagové aferentní receptory, které stimulují emezi prostřednictvím CTZ nebo přímo prostřednictvím VC. CTZ je vysoce vaskulární orgán, který není ohraničen hematoencefalickou bariérou, a je proto zranitelný vůči působení chemoterapie z krve i mozkomíšního moku (Wickham, 2004). CTZ se nachází v area postrema a je v blízkosti VC.

Aktivace VC přímo nebo prostřednictvím CTZ vede ke stimulaci salivačních a respiračních center a k ovládání hltanových, gastrointestinálních a břišních svalů. Neurotransmitery nejvíce zodpovědné za aktivaci CTZ při CINV jsou serotonin a substance P. Noradrenalin, somatostatin, enkefalin, acetylcholin, kyselina aminomáselná, vazopresin a kortizol mohou rovněž vyvolat zvracení prostřednictvím CTZ. Ačkoli má CTZ mnoho neurotransmiterových receptorů, je nejcitlivější na muskarinové a dopaminové (Murphy-Ende, 2006).

Výzkum se zaměřil především na patofyziologii akutní a opožděné CINV, proto je patofyziologie nevolnosti jako jediné jednotky méně známá. Předpokládá se, že nevolnost je zprostředkována autonomním nervovým systémem. Předpokládá se také, že CTZ se na nevolnosti podílí výrazněji než na zvracení (Murphy-Ende, 2004).

Klinická prezentace

Nevolnost lze popsat jako nepříjemný nebo mdlý pocit vyvolávající touhu zvracet. Je důležité poznamenat, že nevolnost není vždy doprovázena zvracením. Akt zvracení lze definovat jako vypuzování žaludečního obsahu ústy (Camp-Sorrell & Hawkins, 2006, kap. 60). Mezi klinické projevy, které mohou nevolnost doprovázet, patří tachykardie, pocení, malátnost, závratě, bledost, nadměrné slinění, nechutenství a slabost.

Diferenciální diagnostika

Nevolnost a zvracení u pacientů s nádorovým onemocněním mohou být multifaktoriální. Hodnocení příznaků by to mělo odrážet. Nevolnost a zvracení mohou mít strukturální, psychologický, chemický, metabolický nebo kombinovaný původ. Při hodnocení onkologických pacientů s podezřením na CINV by měly být zváženy také příčiny, jako je bolest, úzkost, hepatosplenomegalie, střevní obstrukce, metastázy nebo zvýšený ICP. Imunokompromitovaní a starší pacienti by měli být rovněž vyšetřeni na bakteriální nebo virovou gastroenteritidu, protože tato populace může být zranitelnější vůči infekčnímu procesu. Zásadní je ilegalizovat začátek a délku trvání, jakož i případné přidružené, zhoršující nebo zmírňující příznaky.

Význam pro onkologické sestry

Onkologické sestry mají schopnost edukovat pacienty podstupující potenciálně emetogenní léčbu ohledně možných rizik a jejich modifikací, nefarmakologické léčby a možných nežádoucích účinků předepsaných antiemetik. Posouzení, komunikace a edukace jsou klíčovými rolemi sester při úspěšné léčbě CINV. Kearney et al. uvádí (2008), že výsledky symptomů nevolnosti a zvracení se významně zlepšily s využitím programu, který zahrnoval symptomy hlášené pacientem pomocí elektronického nástroje a ošetřovatelský management řízený protokoly praxe založené na důkazech.

Více než 76 % lékařů a 80 % sester podcenilo výskyt opožděné CINV (Grunberg et al., 2004). Tyto zarážející statistiky zdůrazňují význam přesného hodnocení a komunikace. Onkologické sestry by měly dokončit důkladnou anamnézu, přehled systémů a fyzikální vyšetření. Anamnéza by měla zahrnovat diagnózu rakoviny a všechny minulé i současné zdravotní potíže. Posouzení systémů by mělo zahrnovat všechny tělesné systémy, protože to může zúžit pole diferenciálních diagnóz. Zaměřené ošetřovatelské fyzikální hodnocení by mělo zahrnovat vitální funkce, hodnocení ortostatické hypotenze, hodnocení stavu tekutin (měření výdeje, hodnocení otoků a sledování denní hmotnosti), bolesti, projevy elektrolytové nerovnováhy (malátnost, únava, slabost, palpitace, parestézie nebo svalové křeče) a projevy metabolické alkalózy (poruchy mentality, hypotenze nebo hypoventace). Je třeba zhodnotit také virové příznaky (myalgie, artralgie, rýma, bolest hlavy, ztuhlý krk, vertigo, tinnitus, bolest na hrudi, kašel a horečka) a neurologické a vestibulární příznaky. Metastatické léze mozku mohou způsobit zvýšený intrakraniální tlak, který má za následek akutní nevolnost, zvracení nebo bolest hlavy. Tyto příznaky spolu se změnou motorických nebo senzorických funkcí, změnou osobnosti nebo záchvaty by měly být okamžitě vyhodnoceny.

Plán léčby založený na důkazech

Současný pokrok v oblasti léků zvýšil počet vysoce účinných látek dostupných k léčbě CINV. Mezi antagonisty 5-hydroxytryptaminových3 (5-HT3) serotoninových receptorů patří: dolasetron, granisetron, ondansetron a palonosetron. Tyto látky působí tak, že se vážou na 5-HT3 receptory v periferním i centrálním nervovém systému, čímž zabraňují aktivaci CTZ. Ačkoli se ukázalo, že účinnost je u antagonistů 5-HT3 serotoninových receptorů podobná (Hawkins & Grunberg, 2009), palonosetron je v některých klinických situacích výhodnější díky svému dlouhému poločasu (přibližně 40 hodin) a minimálnímu profilu toxicity. Agonisté serotoninových receptorů 5-HT3 se používají k prevenci akutní CINV a jsou k dispozici v perorálních nebo intravenózních přípravcích.

Antagonisté receptoru pro neurokinin 1 (NK1) se používají k prevenci opožděné CINV a působí tak, že se vážou na receptor NK1 a blokují látku P. V současné době lze fosaprepitant podávat intravenózně první den léčby a následně další dva dny perorální léčby (aprepitant) nebo perorálně po dobu 3 dnů. Kortikosteroidy, metylprednison nebo dexametazon, lze použít jako samostatné látky nebo v kombinaci s antagonisty serotoninových receptorů 5-HT3 a/nebo antagonisty receptorů NK1. Mechanismus, kterým kortikosteroidy snižují CINV, nebyl dosud stanoven, nicméně četné klinické studie prokázaly lepší výsledky při použití kortikosteroidů v antiemetických režimech (Musso et al., 2009; Grunberg et al., 2008).

Metoklopramid, kompazin a kanabinoidy se doporučují pouze v případě, že pacient trpí CINV, která je refrakterní na 5-HT3 a/nebo NK1 (Kris et al., 2006). Přídatné látky, jako jsou benzodiazepiny a antihistaminika, mohou být užitečným doplňkem antiemetické léčby, nicméně Kris et al. jejich použití jako samostatných látek nedoporučují. Benzodiazepiny mohou být prospěšné u pacientů, kteří pociťují anticipovanou nevolnost. Benzodiazepiny lze užívat perorálně před chemoterapeutickou léčbou ke snížení anticipační nevolnosti.

Antiemetická terapie

5-Antagonisté HT3

• dolasetron
• granisetron
• ondansetron
• palonosetron
• tropisetron (není k dispozici v USA)

Antagonisté receptorů NK1

• aprepitant (perorální přípravek)
• fosaprepitant (intravenózní přípravek)

Kortikosteroidy

.
• dexametazon
• methylprednison

Různé látky

• metoklopramid
• kompazin
• kanabinoidy
• benzodiazepiny
• antihistaminika

Směrnice pro léčbu

Existuje několik směrnic, které jasně vymezují prevenci a léčbu CINV. Mezi asi nejčastěji zmiňované publikované pokyny patří pokyny Americké společnosti klinické onkologie (ASCO), Společnosti onkologických sester (ONS) a pokyny Národní sítě pro komplexní léčbu rakoviny (NCCN). Dodržování schválených pokynů je nezbytné pro zlepšení výsledků CINV. Ihbe-Heffinger et al. (2004) zjistili, že více než 50 % pacientů bylo léčeno profylaktickým režimem, který nebyl v souladu s pokyny ASCO, a u významně vyššího podílu těchto nedostatečně léčených pacientů došlo k opožděné CINV než u vhodně léčených pacientů. Pro účinnou prevenci a léčbu CINV je třeba správně určit úroveň emetogenního potenciálu.

Chemoterapie, které jsou považovány za vysoce emetogenní (HEC), mají více než 90% výskyt CINV a zahrnují cisplatinu, mechlorethamin, streptozocin, cyklofosfamid (více než 1 500 mg/m2); středně emetogenní chemoterapie (MEC) zahrnují léčbu s 30-90% incidencí a zahrnují oxaliplatinu, cytarabin (více než 1 Gm/m2), karboplatinu, ifosfamid, doxorubicin, daunorubicin, epirubicin, idarubicin a irinotekan. Paklitaxel, docetaxel, mitoxantron, etoposid, pemetrexed, methotrexát, mitomycin C, gemcitabin, cytarabin (méně než 100 mg/m2), 5-fluorouracil, bortezomib, cetuximab a trastuzumab mají 10-30% výskyt CINV a jsou považovány za režimy s nízkým rizikem (Grunberg, 2007).

Tyto tři pokyny jsou velmi podobné, pokud jde o prevenci CINV při HEC. NCCN, ONS a ASCO se shodují, že akutní CINV by se měla předcházet pomocí antagonisty 5-HT3 s dexametazonem a aprepitantu a/nebo lorazepamu. Pokyny pro prevenci opožděné nevolnosti u HEC jsou také velmi podobné a zahrnují dexametazon a aprepitant 2. a 3. den chemoterapeutického cyklu (Kris et al., 2006, Tipton et al., 2007, NCCN, 2008). Pokyny ONS a NCCN zahrnují jako možnou léčbu opožděné nevolnosti také lorazepam (Tipton et al, NCCN).

Pokyny pro prevenci CINV při MEC se mírně liší. ONS a NCCN se shodují, že pro prevenci akutní CINV by měl být podáván antagonista 5-HT3, dexametazon a aprepitant s lorazepamem nebo bez něj, zatímco pokyny ASCO pouze doporučují použití antagonisty 5-HT3 s dexametazonem (Kris et al., Tipton et al., NCCN). Pokyny pro prevenci opožděné CINV u MEC se rovněž liší. ONS doporučuje použít aprepitant v kombinaci buď s dexametazonem, antagonistou 5-HT3, metoklopramidem a/nebo difenhydraminem ve 2. a 3. dni chemoterapie; naproti tomu NCCN nezahrnuje metoklopramid ani difenhydramin do navrhované léčby opožděné CINV (Tipton et al., NCCN). Doporučení ASCO uvádějí, že opožděné CINV by se mělo předcházet dexametazonem nebo antagonistou 5-HT3 ve 2.-3. dni s tím, že všechny osoby, které dostávají cyklofosfamid plus antracyklin, by měly dostat antiemetickou ochranu jako riziko HEC (Kris et al.).

Podle pokynů ASCO osoby, které dostávají LEC, vyžadují před léčbou pouze dexametazon, zatímco naopak pokyny ONS nedoporučují antiemetika ani žádný z následujících přípravků: dexametazon, prochloperazin, metoklopramid nebo lorazapam. Pokyny NCCN pro LEC jsou podobné pokynům ONS s možností zahrnout v případě potřeby difenhydramin (Kris et al., Tipton et al., NCCN). Pokyny ASCO, ONS a NCCN nedoporučují profylaktická antiemetika u chemoterapeutických režimů s emetogenním potenciálem menším než 10 %.

Závěr

Akutní, opožděná, anticipační a průlomová nevolnost nadále negativně ovlivňují QOL pacientů podstupujících onkologickou léčbu. Je naprosto nezbytné, aby poskytovatelé zdravotní péče tento problém přesně rozpoznali a léčili. Aby se zlepšily výsledky pacientů, musí se poskytovatelé zdravotní péče seznámit s pokyny pro klinickou praxi a řídit se jimi, stejně jako aktuálními informacemi založenými na důkazech. V budoucnu by byl užitečný další výzkum v oblasti nefarmakologických intervencí. Důkazy ukázaly, že hypnóza může účinně léčit anticipační CINV (Richardson et al., 2007), a první výzkumy naznačují, že alternativní léčba, jako je akupunktura a masáže, může být rovněž prospěšná při prevenci CINV. S tím, jak jsou k dispozici nové způsoby léčby nádorových onemocnění, je nezbytné účinně zvládat příznaky ve prospěch pacientů.