Kobimetinib

Co je kobimetinib?

Kobimetinib (Cotellic™, Genentech Inc. Kalifornie, USA) je lék na předpis, který se v kombinaci s vemurafenibem používá k léčbě pacientů s melanomem.

Kobimetinib byl v USA schválen Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) v roce 2015. V dubnu 2017 schválila společnost Medsafe kobimetinib k léčbě pacientů s melanomem na Novém Zélandu.

Metastazující melanom

Kdo by měl užívat kobimetinib?

Kobimetinib je v kombinaci s vemurafenibem indikován k léčbě pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem, kdy se jedná o nádor, který se rozšířil do jiných částí těla nebo který nelze odstranit chirurgicky. Indikátorem tohoto melanomu je abnormální gen nazývaný mutace BRAF V600E nebo V600K, která musí být před zahájením léčby potvrzena ve vzorcích nádoru.

Kobimetinib není indikován k léčbě pacientů s normálním nebo divokým typem genu BRAF.

Jak cobimetinib účinkuje?

Cobimetinib je malá molekula inhibitoru, která blokuje enzym MEK, součást kinázové kaskády v dráze mitogenem aktivované proteinkinázy (MAPK). Součásti dráhy MAPK jsou u pacientů s maligním melanomem často mutovány, zejména izoforma RAF BRAF. Mutace BRAF způsobují konstitutivní aktivaci těchto signálních drah, což může vést ke vzniku rakoviny.

Kobimetinib a vemurafenib cílí na dvě různé kinázy v dráze MAPK. Klinické studie prokázaly, že kombinace kobimetinibu s vemurafenibem vede ke zlepšení přežití u pacientů s melanomem, kteří jsou nositeli mutace BRAF V600.

Jak se kobimetinib podává?

Doporučená dávka

Kobimetinib je dostupný ve 20 mg tabletách pod obchodním názvem Cotellic.

• Doporučená dávka je 60 mg jednou denně po dobu prvních 21 dnů každého 28denního cyklu a pokračuje se v ní až do progrese onemocnění nebo do vzniku nesnesitelné toxicity.
• Kobimetinib lze užívat s jídlem nebo bez jídla.
• Pokud dojde k vynechání dávky nebo pokud se při jejím užití objeví zvracení, pokračujte v dávkování další plánovanou dávkou.

Vemurafenib (ZELBORAF™) by měl být užíván každých 12 hodin po každý den 28denního cyklu (bez období odpočinku). Pokud dojde k vynechání dávky vemurafenibu, je třeba ji užít, jakmile si vzpomenete. Vynechanou dávku nedoplňujte, pokud je vynechaná dávka do 4 hodin od následující plánované dávky.

Použití kobimetinibu u specifických populací

Těhotná žena

Nejsou k dispozici žádné údaje o použití kobimetinibu u těhotných žen, které by informovaly o riziku závažných vrozených vad a potratů spojených s užíváním léku. Na základě výsledků reprodukčních studií na zvířatech a mechanismu účinku může kobimetinib způsobit poškození plodu. Těhotné ženy by měly být informovány o možném riziku pro plod.

Kojící ženy

Nejsou k dispozici žádné informace o přítomnosti kobimetinibu v lidském mléce nebo jeho účincích na kojené dítě. Při předepisování kobimetinibu matce je třeba zvážit potenciál rizika a prospěchu. Kojícím ženám je třeba doporučit, aby během léčby kobimetinibem a po dobu 2 týdnů po podání poslední dávky nekojily.

Děti

Bezpečnost a účinnost kobimetinibu nebyla u dětí hodnocena.

Ženy a muži v reprodukčním věku

Pacientkám v reprodukčním věku je třeba doporučit, aby během léčby kobimetinibem a 2 týdny po poslední dávce používaly účinnou antikoncepci. Na základě zjištění u zvířat může kobimetinib snižovat plodnost u žen a mužů s reprodukčním potenciálem.

Starší lidé

Klinické studie s kobimetinibem nezahrnovaly dostatečný počet jedinců ve věku 65 let a více, aby bylo možné určit, zda reagují jinak než mladší subjekty.

Osoby s poruchou funkce jater nebo ledvin

U pacientů s mírnou (Child-Pugh skóre A), středně těžkou (Child-Pugh B) nebo těžkou (Child-Pugh C) poruchou funkce jater není úprava dávky kobimetinibu nutná. Nebyla provedena žádná specializovaná farmakokinetická studie u pacientů s poruchou funkce ledvin. Na základě výsledků populační farmakokinetické analýzy se nedoporučuje úprava dávky u pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30-89 ml/min). Doporučená dávka pro pacienty s těžkou poruchou funkce ledvin nebyla stanovena.

Jaké jsou možné nežádoucí účinky kobimetinibu?

Mezi časté nežádoucí účinky patří např:

• průjem
• vyrážka
• fotosenzitivita
• nevolnost
• somatitida
• horečka
• alopecie
• trombocytopenie.

Mezi časté, ale potenciálně závažné nežádoucí účinky patří např:

• Těžký průjem vedoucí k dehydrataci a selhání ledvin
• Rhabdomyolýza
• Srdeční toxicita
• Odchlípení sítnice
• Embryofetální toxicita
• Bolesti kloubů (artralgie).

Hepatotoxicita

Zvýšení sérových hladin aminotransferáz a alkalické fosfatázy je během léčby vemurafenibem časté a je ještě častější při kombinaci s kobimetinibem.

Během klinických studií léčby kobimetinibem a vemurafenibem byly hlášeny případy klinicky zjevného poškození jater se žloutenkou, ale klinické příznaky, průběh a výsledky těchto příhod nebyly podrobně popsány.

Inhibitory dráhy MAPK jako třída jsou často spojeny s přechodným zvýšením sérových enzymů a vzácněji s případy klinicky zjevného poškození jater, ale klinické příznaky nebyly popsány a souvislost s kobimetinibem nebyla jasně definována.

Míra klinicky významného poškození jater a jaterního selhání v souvislosti s inhibitory proteinkináz je zvýšená u pacientů s již existující cirhózou nebo jaterním postižením v důsledku nádorového zatížení jater. V příbalovém letáku kobimetinibu je doporučeno rutinní sledování jaterních funkčních testů během léčby.

Zvýšení sérových aminotransferáz nad pětinásobek horní hranice normy (pokud se potvrdí) by mělo vést k dočasnému přerušení léčby, které by se mělo stát trvalým, pokud se tyto laboratorní hodnoty výrazně nezlepší nebo neodezní během několika týdnů.

Nezdá se, že by existovala zkřížená reakce s jinými inhibitory tyrozinkinázových receptorů. V některých situacích může být vhodné přejít na jiný inhibitor proteinkinázy.

Riziko vzniku nových nádorů

Kobimetinib v kombinaci s vemurafenibem může způsobit vznik nových kožních nádorů. Ty mohou zahrnovat:

• Kutánní spinocelulární karcinom
• Keratoakantom
• Bazocelulární karcinom.

Srdeční problémy

Kardiomyopatie, definovaná jako symptomatický a asymptomatický pokles ejekční frakce levé komory (LVEF), se může objevit při užívání kobimetinibu.

Bezpečnost kobimetinibu nebyla stanovena u pacientů s výchozí LVEF, která je buď pod institucionální dolní hranicí normy, nebo pod 50 %.

LVEF by měla být vyhodnocena před zahájením léčby kobimetinibem, 1 měsíc po zahájení léčby a poté každé 3 měsíce až do ukončení léčby. Případy dysfunkce levé komory by měly být řešeny přerušením, snížením nebo ukončením léčby.

Lékové interakce

Kobimetinib je metabolizován v játrech prostřednictvím systému cytochromu P450, převážně CYP3A, a je náchylný k lékovým interakcím se silnými inhibitory nebo induktory tohoto mikrosomálního enzymu.

Současné podávání kobimetinibu s itrakonazolem (silný inhibitor CYP3A4) zvýšilo systémovou expozici kobimetinibu 6,7krát.

Je třeba se vyhnout současnému užívání kobimetinibu a silných nebo středně silných inhibitorů CYP3A. Pokud je souběžné krátkodobé užívání (14 dní nebo méně) středně silných inhibitorů CYP3A včetně některých antibiotik (např. erytromycinu, ciprofloxacinu) nevyhnutelné (14 dní nebo méně), měla by být dávka kobimetinibu snížena z 60 na 20 mg.

U pacientů, kteří užívají sníženou dávku kobimetinibu (40 nebo 20 mg denně), by měla být použita alternativa silného nebo středně silného inhibitoru CYP3A. Po vysazení středně silného inhibitoru CYP3A by měla být léčba kobimetinibem obnovena v předchozí dávce.

Současné podávání kobimetinibu se silným induktorem CYP3A může snížit systémovou expozici kobimetinibu o více než 80 % a snížit jeho účinnost. Současnému užívání kobimetinibu a silných nebo středně silných induktorů CYP3A, mimo jiné včetně karbamazepinu, efavirenzu, fenytoinu, rifampicinu a třezalky tečkované, je třeba se vyhnout.

Kontraindikace

Kobimetinib by se neměl podávat za následujících okolností:

• Anamnéza psychických problémů, včetně sebevražedných myšlenek, deprese, úzkosti, nebo problémy s náladou
• Současná infekce, která nemizí nebo se stále vrací
• Tuberkulóza (TBC) nebo blízký kontakt s osobou s TBC
• Nedávno obdržel nebo plánuje obdržet vakcínu
• Plánuje otěhotnět
• Kojení nebo plánuje kojit.