Klofazimin v léčbě rychle rostoucích netuberkulózních mykobakteriálních infekcí

ABSTRACT: Léčba infekcí způsobených netuberkulózními mykobakteriemi (NTM) může pro pacienty představovat obtíž a pro lékaře výzvu vzhledem k rozdílným schopnostem klinických laboratoří identifikovat původce, indukovatelné rezistenci k antibiotikům u mnoha mykobakteriálních izolátů, dlouhému podávání někdy toxických antimikrobiálních látek a možnosti neúplné eradikace bakterií s relapsem onemocnění. Lékárník může hrát zásadní roli při pomoci s výběrem antibiotik a sledováním účinnosti farmakoterapie u pacientů s NTM infekcemi, zejména pokud jsou možnosti léčby omezeny na obtížně dostupné látky, jako je klofazimin.

USPharm. 2020:45(5)(Specialty& Oncology suppl):9-12.

Infekce způsobené netuberkulózními mykobakteriemi (NTM) jsou relativně vzácné a v minulosti byly spojovány s pacienty, kteří mají získaný, dědičný nebo farmakologicky navozený imunokompromitovaný stav; kteří mají hematologické nádorové onemocnění (např. leukemii); nebo kteří mají chronické plicní onemocnění.1 V poslední době výskyt infekcí způsobených NTM stoupá, přičemž byl pozorován nárůst plicních a kožních infekcí u imunokompromitovaných i neimunokompromitovaných osob; ty jsou nyní považovány za novou hrozbu pro veřejné zdraví.2-6

Tyto infekce jsou často vleklé a u pacientů jsou běžné dlouhodobé následky, zejména u pacientů s komplikovanými nebo hluboko uloženými infekcemi kožních struktur, jejichž řešení často vyžaduje chirurgický zákrok.2,3

Výběr antimikrobiálního režimu může být vysoce specifický na základě druhu mykobakterie a může být ztížen omezeními klinických laboratoří při identifikaci nalezeného organismu mimo rodovou nebo skupinovou úroveň. Mnohé z nejúčinnějších léků pro léčbu závažných NTM infekcí, jako jsou aminoglykosidy, jsou navíc spojeny s nepřijatelnými nebo netolerovatelnými nežádoucími účinky, které mohou omezovat jejich užitečnost při často dlouhodobé léčbě.2,3,7 Farmaceut, který se podílí na léčbě pacienta se závažnými NTM infekcemi, by měl znát možné nestandardní alternativy k základním léčebným režimům.

Netuberkulózní mykobakterie

NTM jsou všudypřítomné, kyselinotvorné bakterie, které se vyskytují po celém světě v půdě a ve vodě. V současné době je identifikováno více než 120 druhů NTM, přičemž více než polovina z nich je považována za patogeny.3,7,8 Z těchto NTM patří rychle rostoucí mykobakterie (RGM) mezi nejčastější původce plicních a kožních infekcí.2 Za nejvýznamnější z nich jsou obecně považovány Mycobacterium chelonae, skupina Mycobacterium abscessus a Mycobacterium fortuitum, přičemž M abscessus je zodpovědný za přibližně 80 % plicních onemocnění způsobených RGM a M chelonae a M fortuitum za většinu mimoplicních infekcí souvisejících s RGM.2,7,9 M chelonae byla identifikována jako příčina kožních a hlubokotkáňových infekcí u imunokompetentních a imunokompromitovaných pacientů v souvislosti s kontaminovanými vodními zdroji, úrazy a chirurgickými zákroky.3 Nedávno byla identifikována epidemie NTM infekcí ve více státech, kdy podání nesprávně skladovaných vakcín vedlo k více než 100 infekcím v místě vpichu.10

Identifikace NTM na druhovou úroveň může pro mnoho klinických laboratoří představovat problém. M chelonae a M abscessus byly v minulosti identifikovány jako skupina M chelonae abscessus bez dalšího rozlišení.11 S rozvojem poznání patologie těchto organismů je k zajištění účinné léčby pacientů nutná větší specifičnost identifikace organismu, avšak dostupnost technologie, která by tuto úroveň speciace zajistila, je stále rozporuplná. Potřeba podrobnější identifikace se stává zřejmou, když uvážíme, že na rozdíl od M chelonae je známo, že některé poddruhy M abscessus jsou nositeli indukovatelného genu pro metylaci erytromycinu v ribozomu (erm), který může způsobit, že makrolidová antibiotika, považovaná za lék první volby u NTM infekcí, jsou neúčinná.8,12

Antibiotické režimy

Režimy léčby rychle rostoucích NTM infekcí by měly být přizpůsobeny druhu mykobakterií a upraveny podle vzorce citlivosti jednotlivých izolátů, kdykoli je to možné. U mírných infekcí, zejména kožních, může být rozumnou volbou perorální léčba. Monoterapii je třeba se obecně vyhnout vzhledem k vysokému potenciálu vzniku rezistence, zejména pokud nejsou k dispozici zprávy o jednotlivých druzích a citlivosti.2,8 Makrolidy, jako je klaritromycin, jsou považovány za základní terapeutické možnosti, ale pokud je identifikován M abscessus subspecies abscessus nebo M abscessus bolletii, nebo pokud nelze vyloučit M abscessus jako infikující organismus, měla by být minimálně 2 týdny po zahájení léčby makrolidem získána opakovaná kultivace s citlivostí, aby se posoudila indukovatelná rezistence na makrolidy.2,8,13 Mezi další perorální léky, které mohou působit proti RGM, patří fluorochinolony, jako je moxifloxacin, sulfonamidy, linezolid, doxycyklin a klofazimin. U nekomplikovaných infekcí by měly být zváženy alespoň dva přípravky po dobu nejméně 4 měsíců.2,8,14

Při komplexním nebo závažném onemocnění nebo při infekčním procesu, který se neřeší perorálními přípravky, se doporučují parenterální antibiotika. Mezi účinné látky patří aminoglykosidy, jako je amikacin (nebo tobramycin u infekcí vyvolaných M chelonae), imipenem, cefoxitin, linezolid a tigecyklin. U závažných onemocnění je často nutný parenterální režim s více léky po dobu minimálně 6 měsíců. U infekcí způsobených izoláty s komplexním vzorcem rezistence nebo u pacientů, kteří nesnášejí některá antibiotika kvůli nežádoucím účinkům nebo přecitlivělosti, může být nutná kombinace perorální a parenterální volby. U každého pacienta s komplexní infekcí NMT je třeba zvážit konzultaci s infekcionistou, kdykoli je to možné.2,15-17

Farmakologie klofaziminu

Klofazimin je popisován jako fenazinové barvivo, které má slabou baktericidní aktivitu proti různým druhům mykobakterií. Od roku 1982 je Světovou zdravotnickou organizací považován za látku první volby při léčbě Hansenovy choroby (lepry), jejímž původcem je Mycobacterium leprae, a nověji za látku druhé volby skupiny B při léčbě multirezistentní tuberkulózy.4,18,19 Kromě toho vykazuje dobrou aktivitu proti různým NTM, jako jsou M chelonae, skupina M abscessus a M fortuitum.4,20,21

Mechanismus účinku klofaziminu není dobře znám, ale antibakteriální aktivita léku může být částečně zprostředkována jeho schopností vázat mykobakteriální DNA.8,22 Alternativně se předpokládá, že klofazimin může interagovat s bakteriální buněčnou membránou a narušovat buněčnou integritu a funkci.4,23,24

Absorpce klofaziminu po perorálním požití je velmi variabilní, odhady se pohybují od 45 % do téměř 70 %. Užívání klofaziminu s jídlem může zvýšit absorpci a zlepšit snášenlivost.4,8,18,25

Klofazimin je považován za vysoce lipofilní a snadno se kumuluje v makrofázích a tukové tkáni, což přispívá k pozoruhodně dlouhému poločasu léčiva, který se odhaduje na 10 až 70 dní. Je značně rozšířen v nadledvinách, kostní dřeni, srdci, ledvinách, játrech, plicích a slinivce břišní a dobře se koncentruje v kožních lézích. Doba do dosažení ustáleného stavu byla postulována až na 70 dní, ale jedná se převážně o teoretické úvahy, které jsou podloženy jen malým množstvím vědeckých důkazů.4,8,23,25

Metabolizace klofaziminu je minimální a probíhá především glukuronidací v játrech; hlavní cestou vylučování je biliární cesta. Kromě toho se malé množství klofaziminu vylučuje močí a také sputem, potem a mateřským mlékem.8,25,26

S klofaziminem je spojeno několik pozoruhodných nežádoucích účinků, z nichž nejvýznamnější může být změna barvy kůže, vlasů, spojivek a tělesných tekutin, jako jsou slzy, sputum, pot, moč a výkaly. Toto zbarvení bylo zaznamenáno až u 75 % až 100 % pacientů užívajících klofazimin a je popisováno jako načervenalé až hnědočerné nebo oranžovorůžové, přičemž se častěji vyskytuje u pacientů se světlou pletí nebo při vystavení slunečnímu záření. Ačkoli je toto zabarvení kůže považováno za alespoň částečně reverzibilní, jeho vymizení může trvat měsíce až roky po ukončení léčby; byly zaznamenány i případy trvalého zabarvení.8,18,23,26 Znepokojující je, že toto zabarvení kůže bylo spojeno s nežádoucími psychologickými účinky, včetně těžké deprese a sebevraždy; výrobce doporučuje sledovat, zda se u pacientů během léčby nevyskytují deprese nebo sebevražedné myšlenky.18,26

Příbalová informace obsahuje varování týkající se prodloužení QT intervalu a torsades de pointes. Stejně jako u jiných léků, které toto varování obsahují, se možnost prodloužení QT intervalu zvyšuje při užívání více léků prodlužujících QT interval a je třeba pravidelně monitorovat EKG s tím, že pokud QTc interval dosáhne nebo překročí 500 ms, je třeba léčbu přerušit.26

Další nežádoucí účinky zahrnují gastrointestinální (GI) potíže – bolesti břicha a epigastria, nevolnost, zvracení a průjem. Méně často se vyskytla obstrukce střev, krvácení z trávicího traktu a jaterní příznaky. Někteří pacienti hlásili podráždění očí, fototoxicitu a vzácně neurologické příznaky včetně závratí, ospalosti, bolestí hlavy a neuralgií.26

Dostupnost klofaziminu

Klofazimin je FDA schválen pouze pro léčbu lepry a ve Spojených státech není komerčně dostupný. Proces spojený se získáním léku může být matoucí, zejména proto, že tento proces prošel v poslední době změnami. Poskytovatelé, kteří požadují přístup pacientů ke klofaziminu, musí obvykle projít jednou ze dvou cest. Pro pacienty s leprou vede žádost o zkoušený nový léčivý přípravek Národní program Hansenovy choroby (NHDP) v Baton Rouge ve státě Louisiana. Lékař se musí u NHDP zaregistrovat jako zkoušející a po schválení použití je lék vydán z NHDP předepisujícímu lékaři.27 Pro všechna off-label použití musí lékaři podat žádost o zkoušený nový léčivý přípravek pro jednoho pacienta přímo FDA (TABULKA 1).28

Po schválení FDA musí být další informace o léčbě poskytnuty programu MAP (Managed Access Program) společnosti Novartis Pharmaceuticals (TABULKA 2), který po schválení vydá lék přímo předepisujícímu lékaři. Doporučuje se kontaktovat FDA a společnost Novartis Pharmaceuticals Corporation na počátku procesu, abyste si potvrdili konkrétní požadavky a formuláře, které je třeba vyplnit před schválením použití, a informovali se o případných nových změnách v procesu (TABULKA 3). Proces předkládání MAP společnosti Novartis se v prosinci 2019 změnil na používání portálu Grants, External Studies, and Managed Access System. Před předložením materiálů je třeba zvážit plánované denní dávkování, předpokládanou dobu trvání léčby a plán monitorování pacienta jak z hlediska řešení infekce, tak z hlediska nežádoucích účinků.29

Při výdeji klofaziminu by mělo být poskytnuto poradenství s důrazem na nežádoucí účinky a také kontaktní informace pro případ dotazů nebo obav během léčby. V průběhu léčby by měl být pacient pravidelně hodnocen z hlediska fyzických a psychických změn.

Závěr

Infekce způsobené rychle rostoucími netuberkulózními mykobakteriálními organismy jsou stále častější. Diagnostika a léčba těchto infekcí může představovat výzvu vzhledem k obtížné identifikaci konkrétních patogenů a volbě účinné antimikrobiální terapie vzhledem k proměnlivým vzorcům rezistence. Pacienti mohou vyžadovat dlouhou dobu léčby a mohou mít špatné výsledky s dlouhodobými nebo trvalými následky infekčního procesu i nežádoucími účinky antimikrobiálních látek a případně chirurgických zákroků. Farmaceut má jedinečné předpoklady k tomu, aby pacientům poskytoval poradenství týkající se identifikace a léčby nežádoucích účinků souvisejících s medikací, jakož i sledování lékových interakcí, které by mohly potenciálně snížit účinnost antibiotické léčby nebo vést k poškození potencovanému medikací. Kromě toho může být lékárník zdrojem informací při výběru a obstarávání obtížně zvládnutelných antimikrobiálních látek, jako je klofazimin.

1. Adjemian J, Olivier KN, Seitz AE, et al. Prevalence netuberkulózního mykobakteriálního plicního onemocnění u příjemců léků Medicare v USA. Am J Respir Crit Care Med. 2012;185(8):881-886.
2. Philips RC, Hoyer PE, White SM, et al. Cutaneous nontuberculous mycobacteria infections: a retrospective case series of 78 patients from the Texas Gulf Coast region. J Am Acad Dermatol. 2019;81(3):730-739.
3. Gonzalez-Santiago TM, Drage LA. Netuberkulózní mykobakterie: infekce kůže a měkkých tkání. Dermatol Clin. 2015;33(3):563-577.
4. McGuffin SA, Pottinger PS, Harnisch JP. Klofazimin u netuberkulózních mykobakteriálních infekcí: rostoucí nika. Otevřené fórum Infect Dis. 2017;4(3):ofx147.
5. Obregon-Henao A, Arnett KA, Henao-Tamayo M, et al. Susceptibility of Mycobacterium abscessus to antimycobacterial drugs in preclinical models. Antimicrob Agents Chemother. 2015;59(11):6904-6912.
6. Brown-Elliot BA, Nash KA, Wallace RJ Jr. Testování citlivosti na antimikrobiální látky, mechanismy rezistence na léčiva a terapie infekcí netuberkulózními mykobakteriemi. Clin Microbiol Rev. 2012;25(3):545-582.
7. Shen Y, Wang X, Jin J, et al. In vitro susceptibility of Mycobacterium abscessus and Mycobacterium fortuitum isolates to 30 antibiotics. Biomed Res Int. 2018;2018:4902941.
8. Mandell GL, Bennett JE, Mandell DR, Dolin R. Mandell, Douglas, and Bennett’s Principles and Practice of Infectious Diseases. Vydání sedmé. Philadelphia, PA: Churchill Livingstone/Elsevier.
9. Kasperbauer SH, De Groote MA. Léčba rychle rostoucích mykobakteriálních infekcí. Clin Chest Med. 2015;36(1):67-78.
10. Blau E. Série nešťastných událostí – jak nesprávné zacházení jedné společnosti s vakcínou vedlo k epidemii Mycobacterium fortuitum ve třech státech USA. 2019; CDC Epidemic Intelligence Service. www.cdc.gov/eis/conference/dpk/Mishandling_of_Vaccine_Led_to_Outbreak.html. Přístup 8. dubna 2020.
11. Simmon KE, Brown-Elliott BA, Ridge PG, et al. Mycobacterium chelonae-abscessus complex associated with sinopulmonary disease, northeastern USA. Emerg Infect Dis. 2011;17(9):1692-1700.
12. Brown-Elliott BA, Vasireddy S, Vasireddy R, et al. Využitelnost sekvenování genu erm(41) u izolátů Mycobacterium abscessus subsp. abscessus s nízkými a středními MIC klarithromycinu. J Clin Microbiol. 2015;53(4):1211-1215.
13. Esteban J, Garcıa-Pedrazuela M, Munoz-Egea MC, Alcaide F. Current treatment of nontuberculous mycobacteriosis: an update. Expert Opin Pharmacother. 2012;13(7):967-986.
14. Halpern J, Biswas A, Cadwgan A, Tan BB. Diseminovaná kožní infekce Mycobacterium chelonae u imunokompetentního hostitele. Clin Exp Dermatol. 2010;35(3):269-271.
15. Wallace RJ Jr, Brown BA, Onyi GO. Infekce kůže, měkkých tkání a kostí způsobené Mycobacterium chelonae: význam předchozí léčby kortikosteroidy, frekvence diseminovaných infekcí a rezistence k perorálním antimikrobiálním látkám jiným než klaritromycin. J Infect Dis. 1992;166(2):405-412.
16. Stone MS, Wallace RJ Jr, Swenson JM, et al. Agar disk eluční metoda pro testování citlivosti Mycobacterium marinum a Mycobacterium fortuitum complex na sulfonamidy a antibiotika. Antimicrob Agents Chemother. 1983;24(4):486-493.
17. Swenson JM, Wallace RJ Jr, Silcox VA, Thornsberry C. Antimikrobiální citlivost pěti podskupin Mycobacterium fortuitum a Mycobacterium chelonae. Antimicrob Agents Chemother. 1985;28(6):807-811.
18. Legendre DP, Muzny CA, Swiatlo E. Hansenova nemoc (lepra): současná a budoucí farmakoterapie a léčba imunologických reakcí souvisejících s onemocněním. Farmakoterapie. 2012;32(1):27-37.
19. Konsolidované pokyny WHO k léčbě tuberkulózy rezistentní na léky. Ženeva: Švýcarsko. World Health Organization; 2019. www.who.int/tb/publications/2019/ consolidated-guidelines-drug-resistant-TB-treatment/en/. Přístup 22. dubna 2020.
20. Shen GH, Wu BD, Hu ST, et al. Vysoká účinnost klofaziminu a jeho synergický účinek s amikacinem proti rychle rostoucím mykobakteriím. Int J Antimicrob Agents. 2010;35(4):400-404.
21. Singh S, Bouzinbi N, Chaturvedi V, et al. In vitro evaluation of a new drug combination against clinical isolates belonging to the Mycobacterium abscessus complex. Clin Microbiol Infect. 2014;20(12):1124-1127.
22. Levy L, Shepard CC, Fasal P. Clofazimine therapy of lepromatous leprosy caused by dapsone-resistant Mycobacterium leprae. Am J Trop Med Hyg. 1972;21(3):315-321.
23. Cholo MC, Steel HC, Fourie PB, et al. Clofazimine: current status and future prospects. J Antimicrob Chemother. 2012;67(2):290-298.
24. Cholo MC, Mothiba MT, Fourie B, Anderson R. Mechanismy účinku a terapeutická účinnost lipofilních antimykobakteriálních látek klofaziminu a bedaquilinu. J Antimicrob Chemother. 2017;72(2):338-353.
25. Holdiness MR. Klinická farmakokinetika klofaziminu: přehled. Clin Pharmacokinetics. 1989;16(2):74-85.
26. Informace pro předepisování přípravku Lamprene (klofazimin). East Hanover, NJ: Novartis Pharmaceuticals Corporation; 2016.
27. Health Resources and Services Administration (Správa zdravotních zdrojů a služeb). Národní program Hansenovy choroby (lepry). www.hrsa.gov/hansens-disease/index.html. Dostupné 9. dubna 2020.
28. ÚŘAD PRO KONTROLU POTRAVIN A LÉČIV (FDA). Pro lékaře: Jak požádat o rozšířený přístup pro jednoho pacienta („compassionate use“). www.fda.gov/drugs/investigational-new-drug-ind-application/physicians-how-request-single-patient-expanded-access-compassionate-use. Přístupné 9. dubna 2020.
29. Společnost Novartis. Programy řízeného přístupu. www.novartis.com/our-focus/healthcare-professionals/managed-access-programs. Přístup 9. dubna 2020.

Obsah obsažený v tomto článku má pouze informativní charakter. Obsah nemá sloužit jako náhrada odborného poradenství. Spoléhání se na jakékoli informace uvedené v tomto článku je výhradně na vaše vlastní riziko.