Klinické hodnocení dimethylfumarátu pro léčbu relabující roztroušené sklerózy: účinnost, bezpečnost, zkušenosti pacientů a adherence

Úvod

Roztroušená skleróza (RS) je chronické zánětlivé demyelinizační onemocnění centrálního nervového systému charakterizované dysregulací vrozené i adaptivní imunitní odpovědi.1 Ačkoli je patogeneze nejasná, hlavní roli hraje souhra genetických faktorů, faktorů životního stylu a faktorů životního prostředí.2 Výskyt RS se v posledních několika desetiletích stupňuje a toto onemocnění typicky postihuje mladé dospělé s vyšším výskytem u žen.3 Relaps-remitentní roztroušená skleróza (RRMS) je nejčastějším počátečním podtypem, který se vyznačuje výraznými relapsy střídajícími se s obdobím buď úplného, nebo neúplného zotavení.4 V současné době je na trhu k dispozici sedmnáct chorobu modifikujících léků (DMT) pro léčbu relabující-remitentní roztroušené sklerózy (RRMS).5-7 Patří mezi ně perorální, samoinjekční a infuzní léky s různými mechanismy účinku a stupněm účinnosti.8 Vzhledem ke strachu z jehel, obtížím při samoinjekci, reakcím v místě vpichu a řadě reakcí spojených s infuzí, jako jsou bolest hlavy, vyrážka, pyrexie, nevolnost a návaly, se mohou perorální formy léčby jevit pro pacienty jako atraktivnější.8-10 Předchozí studie také prokázaly větší adherenci a perzistenci k perorálním DMT ve srovnání s injekčními DMT.11,12

Dimethylfumarát (DMF) byl schválen americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv a Evropskou lékovou agenturou v průběhu března 2013 pro relabující formy RS. Ačkoli byl DMF nedávno schválen pro relabující formy RS, jeho použití u psoriázy se datuje od 90. let 20. století a v literatuře jsou široce publikovány příznivé údaje o účinnosti a bezpečnosti.13 DMF je jedním z léků první volby pro léčbu nově vzniklé RRMS se střední aktivitou onemocnění.14 Vzhledem ke snadnému podávání, příznivé účinnosti a profilu nežádoucích účinků byl DMF po schválení jedním z nejčastěji předepisovaných perorálních léků.3 S více než 5 lety reálného používání je však zásadní vyhodnotit zkušenosti pacientů a jejich přijetí léčby.

Mechanismus účinku

Přesný mechanismus účinku DMF nebyl dosud plně objasněn. Většina dosud provedených studií předpokládá, že terapeutický přínos DMF se projevuje především prostřednictvím imunomodulačních a antioxidačních mechanismů.

Antioxidační účinek

Vzhledem k jeho schopnosti kovalentně modifikovat bílkoviny dochází po expozici esterům kyseliny fumarové k rychlému poklesu hlavního intracelulárního antioxidantu glutathionu (GSH).15 Snížená hladina GSH vede k upregulaci transkripce nukleárního faktoru erythroid 2-related factor 2 (Nrf2). Monomethylfumarát (MMF), který je aktivním metabolitem DMF, navíc způsobuje modifikaci cysteinového zbytku 151 Kelch-like ECH-associated proteinu 1 (KEAP1), což za normálních okolností indukuje ubikvitinem zprostředkovanou degradaci Nrf2. Tato modifikace zabraňuje interakci mezi oběma molekulami a stabilizuje Nrf2.16 Výsledný nárůst proteinů Nrf2 se přemisťuje do jádra a aktivuje transkripci několika antioxidačních genů, jako jsou glutathion S-transferázy (GST), hem oxygenáza 1 (HO-1) a NAD(P)H: chinon oxidoreduktáza (NQO1), a následné zvýšení produkce GSH.17 Bylo také prokázáno, že DMF zabraňuje apoptóze vyvolané oxidačním stresem a podporuje přežití nervových kmenových/progenitorových buněk a diferencovaných neuronů indukcí Nrf2 ERK1/2-MAPK dráhy.18 To podporuje ukončení akumulace Nrf2 po podání inhibitoru ERK1/2, PD98059.18

Imunomodulační účinky

DMF a jeho aktivní metabolit MMF působí řadu imunomodulačních účinků především prostřednictvím narušení signalizace NF-κB. Vyčerpání intracelulárních zásob GSH působením DMF zvyšuje produkci hem oxygenázy-1 (HO-1), která se váže na NF-κB a zabraňuje transkripci genu IL-23p19. DMF také narušuje fosforylaci STAT1, což vede k inhibici transkripce IL-12p35. To způsobuje, že dendritické buňky typu II produkují více interleukinu-10 (IL-10) místo IL-12 nebo IL-23. HO-1 také inhibuje proliferaci T-buněk snížením exprese MHC II. třídy na antigen prezentujících buňkách.19 DMF navíc inhibuje jadernou kinázou MSK1 zprostředkovanou fosforylaci podjednotky NF-κB/P65 a histonu-3 na serinu 10 DNA, což vede k potlačení schopnosti P65 vázat se na DNA, a tím brání jeho transkripční aktivitě.20 Ukázalo se také, že DMF inhibuje TNF alfa a IL-10 indukovanou jadernou akumulaci podjednotky NF-κB/P5021 a zabraňuje degradaci IκBα, který se normálně váže na proteiny NF-κB a sekvestruje je v cytoplazmě22. Nakonec bylo zjištěno, že potlačení signalizace NF-κB snižuje genovou expresi syntetázy oxidu dusnatého 2 (NOS2), IL-6 a IL-12, čímž zabraňuje prozánětlivé diferenciaci pomocných T-buněk a také snižuje oxidy dusíku indukované poškození oligodendrocytů a neuronů.20,22

DMF indukuje apoptózu T buněk snížením exprese anti-apoptotického proteinu Bcl-2 a také díky upregulaci Apo2.7, což vede k fragmentaci DNA.23 Kromě toho DMF vykazuje imunomodulaci tím, že se přiklání k CCR3+Th2 subsetům T buněk. To vede ke zvýšení protizánětlivých cytokinů IL-4 a snížení prozánětlivých cytokinů IFN-γ a IL-17.24 Ukázalo se také, že DMF mění populaci regulačních T buněk tím, že specificky posiluje podskupiny pTreg, o nichž je známo, že podporují periferní toleranci.25

Aktivace receptoru pro hydroxykarboxylové kyseliny 2 (HCAR2) pomocí MMF u myší s experimentální autoimunitní encefalomyelitidou (EAE) vedla ke změně molekulárních a funkčních fenotypů aktivované mikroglie z prozánětlivého na neuroprotektivní typ. Také aktivace downstream osy AMPK-Sirt1 zprostředkovaná HCAR2 vedla k inhibici NF-κB. DMF obnovil synaptické změny modulací uvolňování glutamátu v kortikostriatálních drahách myší.26 Snížil také demyelinizaci míchy a infiltraci imunitních buněk prostřednictvím narušení adheze neutrofilů k endoteliálním buňkám a chemotaxe u myší divokého typu. Tento účinek však nebyl pozorován u HCA2-/- myší, což naznačuje potenciální roli HCA2 v neuroprotekci vyvolané DMF.27

Farmakokinetika

DMF se podává perorálně ve formě enterálně potahovaných tobolek se zpožděným uvolňováním, aby se zabránilo podráždění žaludku vyvolanému kyselinou fumarovou.28 V alkalickém prostředí ve sliznici tenkého střeva je téměř kompletně a rychle hydrolyzován esterázami na aktivní metabolit MMF. Zbylý DMF je hydrolyzován buď v portální žíle/plazmě, nebo tvoří GSH adukt, který je metabolizován na kyselinu merkapturovou a později vylučován močí. V plazmě byl zjištěn pouze MMF, což naznačuje jeho převahu v biologických účincích in vivo. MMF je dále metabolizován za vzniku H2O a oxidu uhličitého prostřednictvím cyklu kyseliny trikarboxylové. DMF se nepodílí na žádných potenciálních interakcích mezi léky, protože nebyl zjištěn žádný metabolismus CYP.28,29 Průměrná doba potřebná k dosažení maximální koncentrace (T max) MMF po podání 240 mg DMF dvakrát denně (BID) a třikrát denně (TID) byla 4, resp. 6 hodin. Byl zjištěn průměrný poločas MMF 0,81 h (BID) a 0,85 h (TID). Při vícenásobném dávkování DMF nebyla pozorována žádná kumulace MMF.30 Relativně krátký poločas a absence kumulace zdůrazňují význam dodržování medikace. Ukázalo se, že současné podávání DMF s potravou bohatou na kalorie a tuky vede ke zpoždění T max až o několik hodin a ke snížení maximální plazmatické koncentrace (C max) o 40 %; nemění však AUC. Ukázalo se, že tento zpožděný metabolismus snižuje nežádoucí účinky a zvyšuje snášenlivost pacienty.31 Nedávná studie analyzující vzorky CSF po podání perorálního DMF ukázala, že maximální plazmatická koncentrace (C max) MMF v CSF se pohybovala v rozmezí 39 až 79 ng/ml a T max byla 7 hod. Zajímavé je, že poměr koncentrace MMF v CSF a plazmě po 7 hodinách byl 15 %, což naznačuje, že MMF může potenciálně procházet hematoencefalickou bariérou a působit přímo neuroprotektivně.32

Účinnost

Klinická účinnost

Dvě studie fáze 3, konkrétně CONFIRM a DEFINE, prokázaly účinnost DMF při léčbě RRMS. Ve studii DEFINE došlo k významnému snížení anualizované míry relapsů (ARR) ve skupině s DMF (53 % při podávání BID a 48 % při podávání TID) ve srovnání s placebem po 2 letech.33 Bylo zaznamenáno významné snížení podílu pacientů s potvrzenou progresí onemocnění po 3 měsících (38 % u BID a 34 % u TID).33 Ve studii CONFIRM bylo snížení ARR spojené s DMF 44 % (u dávkování BID) a 51 % (u dávkování TID) po dobu 2 let ve srovnání s placebem.34 Zajímavé je, že DMF způsobil rychlé (tj. do 12 týdnů od zahájení podávání DMF) a trvalé snížení ARR a kumulativního rizika relapsu ve srovnání s placebem.35 Ve studii CONFIRM byl DMF spojen s výrazným snížením progrese invalidity ve srovnání s placebem, ale rozdíl nebyl statisticky významný. Integrovaná analýza obou studií DEFINE a CONFIRM však prokázala významné snížení potvrzené progrese invalidity měřené pomocí rozšířené škály stavu invalidity (Expanded Disability Status Scale, EDSS) jak po 12 týdnech, tak po 24 týdnech ve srovnání s placebem.36 Integrovaná post-hoc analýza rovněž prokázala významnou souvislost DMF s funkčním zlepšením měřeným pomocí skóre Multiple Sclerosis Functional Composite (MSFC) ve srovnání s placebem (průměrná změna MSFC byla 0,054 u DMF oproti -0,053 u placeba).37

DMF prokázal pozoruhodnou neuroradiologickou účinnost. Výsledky ze souboru MRI studií DEFINE a CONFIRM ukázaly významné snížení počtu nových nebo zvětšujících se T2 hyperintenzních a gadolinium enhancujících lézí po 6 měsících a tento účinek přetrvával po dobu 1 a 2 let.34,38 Malá retrospektivní studie provedená v reálném prostředí odpovídajícím způsobem prokázala nižší míru atrofie celého mozku po dobu 1 roku.39 Kromě toho celomozkový poměr magnetizačního přenosu (MTR), pravděpodobný ukazatel pro hodnocení hustoty myelinu v mozkové tkáni, analyzovaný ze studie DEFINE ukázal významné zvýšení hustoty myelinu o 0,129 % při podávání DMF BID a 0,096 % při podávání DMF TID v průběhu 2 let, zatímco ve skupině s placebem byl zaznamenán pokles hustoty myelinu (-0,386 %), což dokládá neuroprotektivní roli DMF.38

Stav bez známek aktivity onemocnění (NEDA) je užitečné hybridní měřítko používané při ověřování léčebné odpovědi. Stav NEDA je považován za dosažený, pokud nedošlo k recidivám, 12týdenní progresi invalidity (klinický NEDA) a žádné aktivitě na MRI (neuroradiologický NEDA). Integrovaná analýza MRI kohorty studií DEFINE a CONFIRM ukázala, že ve skupině léčené DMF dosáhlo celkového NEDA v průběhu 2 let významně vyšší procento pacientů ve srovnání s placebem (26 % oproti 12 %), s relativním snížením rizika o 42,7 %.40

Udržitelná klinická a neuroradiologická účinnost byla prokázána v dlouhodobém prodloužení těchto studií (ENDORSE).41 Pětileté průběžné výsledky (2 roky CONFIRM/DEFINE a 3 roky ENDORSE) ukázaly nízkou klinickou a MRI aktivitu onemocnění a přijatelný bezpečnostní profil u pacientů pokračujících v dávkování DMF BID nebo TID. Několik dosud publikovaných postmarketingových a reálných studií doložilo dlouhodobou účinnost DMF.42-45

Výsledky hlášené pacienty

Hodnocení zkušeností pacientů pomocí výsledků hlášených pacienty (PRO) je cenné pro doložení účinnosti léčby.46 Je známo, že RS významně ovlivňuje kvalitu života pacientů.47 Hodnocení kvality života související se zdravím (HRQoL) bylo provedeno na začátku a přibližně každých 12-24 týdnů v obou studiích fáze 3 pomocí 3 PRO, a to dotazníku Short form (SF-36), nástrojů EuroQol-5D (EQ-5D) a vizuální analogové škály (VAS) pro globální hodnocení pohody pacientem. Větší zhoršení HRQoL bylo zaznamenáno u pacientů s vyšším skóre postižení a u těch, u nichž došlo k relapsu. Bylo zjištěno, že DMF buď významně zvyšuje, nebo stabilizuje skóre HRQoL léčených pacientů, zatímco ve skupině s placebem byl zaznamenán pokles. U pacientů, kteří během sledovaného období prodělali ≥ 1 relaps, se ukázalo, že léčba DMF snižuje dopad relapsu, jak je patrné z menší míry snížení nebo dokonce zlepšení skóre fyzické složky (PCS) a skóre psychické složky (MCS) podle SF-36 ve srovnání s trvalým poklesem ve skupině s placebem (tab. 1).48,49 Takové zlepšení zdravotního stavu vnímaného pacientem po léčbě DMF může pozitivně ovlivnit přijetí léčby pacientem a podpořit jeho spokojenost. Přesvědčivé je, že dvě provedené rozsáhlé observační studie, konkrétně studie PROTEC a ESTEEM, prokázaly stabilní nebo vyšší skóre PROs při užívání DMF v reálném světě podobně jako efekt pozorovaný ve studiích fáze 3.42,43 Stojí za zmínku, že pacienti léčení DMF měli pozitivnější dopad na HQRoL a následně na pracovní produktivitu ve srovnání s jinými léčebnými přípravky první volby, jako je interferon a glatiramer acetát. Údaje shromážděné pomocí formulářů, které si pacienti sami vyplnili, ukázaly lepší výsledky v oblasti HRQoL a pracovní produktivity u pacientů s DMF než u pacientů, kteří dostávali léčbu interferonem nebo glatiramer acetátem.50

Tabulka 1 Souhrn výsledků hlášených pacienty ze studií fáze 3

Vedlejší účinky

DMF prokázal ve dvou velkých klinických studiích fáze 3 dobrý profil bezpečnosti a snášenlivosti. Častými příznaky, které pacienti po užívání DMF pociťovali, byly flush a gastrointestinální (GI) příhody (které zahrnovaly průjem, bolesti v horní části břicha, nevolnost, zvracení). V integrované analýze studie CONFIRM/DEFINE byl výskyt gastrointestinálních nežádoucích účinků (GI) ve skupině DMF 40 % ve srovnání s 31 % ve skupině s placebem v průběhu 2 let. Podobně byl výskyt zčervenání 45 % ve skupině DMF ve srovnání s 8 % ve skupině placeba. Pozoruhodné je, že výskyt zarudnutí a gastrointestinálních nežádoucích účinků byl nejvyšší v prvním měsíci a poté se výrazně snížil.51 Výskyt závažných nežádoucích účinků byl v obou skupinách podobný. Nebyl hlášen žádný výskyt malignit. Celkový výskyt infekcí byl ve všech léčebných skupinách podobný. Nejčastěji hlášené infekce ve skupině s DMF zahrnovaly nazofaryngitidu, infekce močových cest, infekce horních cest dýchacích, bronchitidu a chřipku.33,34

Dlouhodobé údaje z následného sledování získané ze studie ENDORSE rovněž prokázaly příznivý poměr rizika a přínosu DMF. Pacienti, kteří pokračovali v užívání DMF, častěji hlásili relaps roztroušené sklerózy a nazofaryngitidu, zatímco u pacientů, kteří DMF užívali nově, se častěji vyskytovaly flush a gastrointestinální příhody. Celkový výskyt nežádoucích účinků včetně závažných nežádoucích účinků byl však ve všech léčebných skupinách podobný. 41

Je známo, že DMF způsobuje apoptózu lymfocytů, což vede k lymfocytopenii. Ve studii DEFINE/CONFIRM byl hlášen pokles počtu lymfocytů přibližně o 30 % během 1. roku a později se hladiny ustálily. Přibližně u 6 % pacientů se vyvinula lymfopenie 3. stupně (absolutní počet lymfocytů (ALC) nižší než 0,5×109/l) v léčené skupině oproti méně než 1 % ve skupině s placebem.33,34 Pětiletá průběžná analýza studie ENDORSE ukázala, že výskyt lymfopenie 3. stupně byl 7-8 % u pacientů pokračujících v léčbě DMF během prodlužovací fáze a 6-9 % u pacientů, kteří byli převedeni z placeba na DMF.41 V nedávné reálné studii 405 pacientů na léčbě DMF byl výskyt lymfopenie vyšší než výskyt pozorovaný ve studiích fáze 3 (u 17 % pacientů se vyskytla lymfopenie 2. stupně a u 11 % lymfopenie 2+3. stupně ).52 Bylo zjištěno, že riziko lymfopenie se zvyšuje s vyšším věkem, zejména >55 let, u pacientů s nízkými výchozími hodnotami ALC, delším trváním onemocnění a u těch, kteří dříve užívali natalizumab.44,45 U pacientů s lymfopenií 2. nebo vyššího stupně přetrvávaly nízké hodnoty, které často vyžadovaly ukončení léčby, a jejich normalizace byla pozorována až po období >5 měsíců.45

Po použití esterů kyseliny fumarové bylo hlášeno 19 případů progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML), z toho 5 u pacientů s RRMS. Z těchto 5 pacientů měli 3 pacienti přetrvávající lymfopenii 3. stupně po dobu >6 měsíců a 1 pacient měl lymfopenii 2. stupně.53 Všech 19 případů však mělo nízký počet CD4+ a CD8+ T buněk, přičemž výraznější bylo snížení počtu CD8+ T buněk.54 U nedávno publikovaného případu 76letého pacienta léčeného DMF (od dubna 2014) byla náhodně zjištěna DNA viru Johna Cunninghama (JCV) v mozkomíšním moku (1 988 880 kopií/ml) a séru a vysoce pozitivní protilátky anti-JCV v mozkomíšním moku a séru, přestože neměl žádné příznaky PML ani globální lymfopenie (ALC byly vždy >1240). Došlo však ke snížení hladin CD8+ T buněk a zvýšení poměru CD4+/CD8+ navzdory normálním hodnotám ALC, což naznačuje důležitost sledování těchto podskupin.55

Dalším možným nežádoucím účinkem DMF je hepatální dysfunkce nebo transaminitida. Ve studii DEFINE bylo pozorováno vyšší procento pacientů se zvýšením hladin jaterních aminotransferáz na více než trojnásobek horní hranice normy ve skupině léčené DMF ve srovnání s placebem (6 % vs 3 %), zatímco ve studii CONFIRM nebyl zaznamenán žádný rozdíl napříč studijními skupinami.33,34 Ačkoli ve studiích fáze 3 nebyly hlášeny žádné případy jaterního selhání, po reálném užívání DMF bylo pozorováno celkem 14 klinicky významných případů jaterního poškození, a to buď v důsledku přecitlivělosti na DMF, infekce nebo autoimunitní hepatitidy, s nástupem již po měsíci od zahájení léčby.56

Informace o adherenci pacientů

Pacienti s roztroušenou sklerózou jsou vystaveni dlouhodobým léčebným režimům, a proto hraje adherence k medikaci zásadní roli při kontrole onemocnění. Vyšší adherence k léčbě také snižuje ekonomickou zátěž pacientů tím, že snižuje počet hospitalizací, relapsů a souvisejících nákladů souvisejících s RS.57

Ve studii DEFINE byla míra přerušení léčby ve skupinách s DMF a placebem podobná (31 %, resp. 35 %). Konkrétně podíl pacientů, kteří přešli na jiné léky na RS, byl nižší ve skupině s DMF (6 % ve skupině BID a 5 % ve skupině TID BG 12) ve srovnání s placebem (13 %).33 Ve studii CONFIRM byla míra přerušení léčby a podíl přechodu na alternativní léky na RS vyšší ve skupině s placebem ve srovnání se skupinou léčenou DMF (36 % vs 30 % ve skupině BID, 28 % ve skupině TID).34 Celková míra přerušení léčby sekundárně z důvodu nežádoucích účinků byla v obou studiích srovnatelná mezi léčenou skupinou a skupinou s placebem, přičemž k přerušení léčby významněji přispěly flushing a GI AE (obrázek 1).51 Údaje studie ENDORSE ukázaly, že u pacientů nově léčených DMF byla vyšší míra přerušení léčby sekundárně z důvodu nežádoucích účinků (PBO na DMF – 14-26 %) ve srovnání s pacienty, kteří pokračovali v léčbě DMF (6-7 %).41 Tento významný rozdíl v míře přerušení léčby je z velké části způsoben gastrointestinálními poruchami a návaly, které se objevily na počátku léčby DMF.

Obr. 1 Údaje o adherenci pacientů k léčbě dimethylfumarátem (DMF) ze studií fáze 3. Zkratky: D/C, přerušeno; BID, dvakrát denně; RS, roztroušená skleróza; GI, gastrointestinální; AE, nežádoucí účinky; Ostatní, osobní důvody nebo rozhodnutí, přestěhování do jiné geografické oblasti, přání otěhotnět, skutečné těhotenství, ztráta sledování, rozhodnutí zkoušejícího, vnímaná nedostatečná účinnost a předchozí splnění kritérií relapsu definovaných protokolem pro alternativní léčbu RS.

Několik postmarketingových studií také hodnotilo snášenlivost a adherenci k DMF (tabulka 2). Byla provedena otevřená jednoramenná studie (TOLERATE), která hodnotila snášenlivost GI v reálném světě pomocí elektronických deníků k dokumentaci GI příhod (frekvence, závažnost, trvání) a také strategie zmírnění po dobu 12 týdnů.58 Studie ukázala, že 14,7 % pacientů užívajících DMF přerušilo léčbu, z toho 10 % z důvodu AE. Celkem 6,6 % pacientů přerušilo léčbu kvůli GI AEs, přestože dostávali symptomatickou léčbu. Rovněž byla hlášena hypersenzitivní reakce vyvolaná DMF a zvýšení AST, ALT a GGT, které byly příčinou přerušení léčby. V jiné studii (MANAGE) byla zjištěna míra přerušení léčby z důvodu nežádoucích účinků 9,9 %, z toho 7,3 % pacientů ukončilo léčbu z důvodu gastrointestinální intolerance.59 Navíc přetrvávající lymfopenie způsobená DMF vedla v klinické praxi k přerušení léčby, na rozdíl od studie CONFIRM, kde přerušení léčby z tohoto důvodu nebylo hlášeno.44 Pozoruhodné je, že v populační kohortové studii se 400 pacienty zůstalo na konci dvouleté léčby perzistentních (tj. bez přerušení léčby ≥ 60 dní nebo přechodu na jiný DMT) pouze 43 % pacientů, což odráží nízkou perzistenci na DMF v reálném světě ve srovnání se studiemi fáze 3.60 Ačkoli se ukázalo, že DMF je stejně účinný jako fingolimod a lepší než teriflunomid,61 několik dosud publikovaných studií srovnávajících profil snášenlivosti těchto perorálně podávaných DMT naznačuje, že DMF má nižší adherenci a perzistenci ve srovnání s fingolimodem nebo teriflunomidem, zejména kvůli nežádoucím účinkům, což ukazuje na nutnou potřebu zvládnout nesnášenlivost léčby dimethylfumarátem.62,63 Důležitým faktorem ovlivňujícím adherenci k léčbě je také frekvence dávkování. I když je perorální podávání pohodlnější, studie ukázaly, že vícedenní dávkování může ovlivnit volbu pacienta a jeho compliance.64,65

Tabulka 2 Reálné důkazy k adherenci k léčbě dimethylfumarátem

Opatření na podporu adherence k léčbě

Vzhledem k důkazům dobré klinické a radiologické účinnosti v klíčových studiích a v klinické praxi, je nutné řešit špatnou adherenci a předcházet přerušení léčby.

Vzdělávání pacientů a stanovení očekávání

Poradenství a stanovení očekávání pacientů před zahájením léčby doporučují odborníci jako velmi účinný prostředek k podpoře adherence a setrvání na léčbě.66 Standardní ošetřovatelský zahajovací protokol nazývaný také New York University (NYU) initiation protocol vyvinutý ošetřovatelským týmem v komplexním centru NYU MS odráží význam účinných ošetřovatelských strategií a edukace pro zlepšení snášenlivosti DMF.67 Protokol zahrnuje edukaci pacienta a rodinných příslušníků před zahájením léčby, poskytnutí jim písemných a ústních pokynů k prevenci a zvládání nežádoucích účinků, podporu používání týdenního deníku, který pomáhá při sledování nežádoucích účinků a strategií jejich zmírňování, přezkoumání protokolů o bezpečnostním monitorování, pravidelné kontroly k posouzení snášenlivosti léků. Retrospektivní studie srovnávající míru přerušení léčby u pacientů, kteří se řídili protokolem NYU oproti protokolu Biogen, prokázala vyšší snášenlivost a nižší míru přerušení léčby po 6 týdnech u protokolu NYU (2,5 % oproti 12 %).67 V internetovém průzkumu provedeném u německých pacientů s RS pomocí anonymního dotazníku bylo zjištěno, že pacienti, kteří měli realistická očekávání výsledků léčby, spolehlivé zdroje informací a dobré dovednosti v oblasti sebeřízení, silně korelovali s adherentním chováním. Individuální koučovací hovory nabízené prostřednictvím poradenských programů pro pacienty (PCP) účastníkům na základě jejich adherentního chování vykazovaly nízkou míru přerušení léčby (3,7 %) ve srovnání s těmi, kteří nebyli koučováni, což značí význam dobrého systému podpory při podpoře adherence pacientů.68

Gastrointestinální nežádoucí účinky

Ačkoli jsou gastrointestinální nežádoucí účinky přechodné, jsou pro pacienty velmi nepříjemné. Prostřednictvím procesu Delphi bylo mezi severoamerickými lékaři dosaženo shody ohledně strategií zvládání gastrointestinálních nežádoucích účinků. Na základě výsledků průzkumu je současné podávání DMF s jídlem považováno za účinný způsob minimalizace výskytu a závažnosti GI AEs. Většina respondentů doporučuje jídlo s vysokým obsahem tuku (např. arašídové máslo, jogurt a sýr), vysokým obsahem bílkovin a nízkým obsahem škrobu.69 Ve studiích MANAGE i TOLERATE bylo pacientům doporučeno užívat lék společně s jídlem nebo do 1 hodiny po jídle. U pacientů, kteří důsledně užívali DMF s jídlem, bylo pozorováno mírné snížení výskytu GI AE. Zarážející je, že ve studii MANAGE bylo procento pacientů se závažnými GI následky významně nižší (7,7 %) u pacientů, kteří užívali DMF pravidelně s jídlem, ve srovnání s těmi, kteří jej neužívali (15,5 %). Tyto pokyny však pravidelně dodržovalo pouze 17 % účastníků studie MANAGE a 24 % účastníků studie TOLERATE.58,59 Podle preskripčních informací společnosti Biogen se pacientům doporučuje užívat 120 mg DMF BID po dobu prvních 7 dní jako startovací dávku a následně 240 mg BID jako udržovací dávku,31 ale bylo zjištěno, že pomalejší titrace po dobu delší než 7 dní (≤4 týdny) na udržovací dávku zvyšuje GI toleranci.69 Studie provedená u zdravých dobrovolníků, kteří dostávali pomalou titraci DMF, však neprokázala žádný vliv na GI snášenlivost.70

Modifikovaný titrační plán byl navržen ošetřovatelským týmem jako součást iniciačního protokolu NYU doporučuje dávkování následujícím způsobem: Po dobu prvních 14 dnů se podává 120 mg předávkovaně, po dalších 14 dnech 240 mg předávkovaně a následně 240 mg BID. Zajímavé je, že retrospektivní přehled karet ukázal, že pacienti, kteří se řídili iniciačním protokolem NYU, měli vyšší GI toleranci ve srovnání s pacienty na protokolu Biogen (1,9 % vs 8 %).67

Dočasné snížení dávky je další možností, jak podpořit GI toleranci u pacientů, u kterých se během podávání 240 mg BID objeví závažné GI AE. Doporučuje se přejít na 120 mg BID po dobu 1 až 2 týdnů a pomalu re-titrovat na udržovací dávku po dobu 4 týdnů. U pacientů, kteří nejsou schopni tolerance ani po retitraci, se zvažuje přerušení podávání DMF.31,69 Odborníci doporučují symptomatickou léčbu GI AEs s cílem zmírnit příznaky. V delfské studii se většina lékařů shodla na použití ondansetronu, subsalicylátu bizmutu a prometazinu při nevolnosti a zvracení, antacid při nevolnosti, subsalicylátu bizmutu, antacid a antisekreční léčby při bolestech břicha a loperamidu a difenoxylátu/atropinu při průjmu.69 Ve studiích MANAGE i TOLERATE byla závažnost GI AEs snížena při použití symptomatické léčby. Pozoruhodné je, že použití symptomatické léčby bylo maximální během prvních 1-4 týdnů a ve 12. týdnu vyžadovalo symptomatickou léčbu pouze 10 % pacientů ve studii MANAGE a 3,3 % pacientů ve studii TOLERATE.58,59 Nedávná placebem kontrolovaná studie (PREVENT) prokázala, že subsalicylát bizmutu je účinný při snižování výskytu a závažnosti flatulence a průjmu ve srovnání s placebem.71 Malá jednoramenná studie prokázala účinnost 10 mg montelukastu při tlumení gastrointestinálních nežádoucích účinků.72 Ve studii MITIGATE však podávání montelukastu nebylo spojeno s žádnou významnou změnou výskytu a závažnosti gastrointestinálních nežádoucích účinků ve srovnání s placebem.73

Zčervenání

Předléčení aspirinem se osvědčilo při zmírnění zčervenání. Studie provedená na zdravých dobrovolnících ukázala, že předběžná léčba 325 mg aspirinu (ASA) 30 minut před podáním DMF snížila výskyt, závažnost a počet flushingů ve srovnání se skupinou s placebem, ale nebyl zaznamenán žádný vliv na trvání jednotlivých příhod.70 Použití aspirinu nemělo žádný nepříznivý vliv na příhody související s gastrointestinálním traktem ani na farmakokinetické parametry nebo účinnost DMF.30 Kromě aspirinu jsou dalšími doporučeními odborníků užívání léku s jídlem a antihistaminika.66 Kromě toho pacienti, kteří byli léčeni podle protokolu NYU pro zahájení léčby, měli nižší míru přerušení léčby z důvodu flushingu ve srovnání s pacienty na protokolu Biogen (0,5 % vs 3,2 %).67

Lymfopenie a jaterní toxicita

V příbalovém letáku Biogenu se doporučuje před zahájením léčby DMF získat kompletní krevní obraz včetně ALC a následné testy každých 6 až 12 měsíců. U pacientů s hodnotami ALC nižšími než 0,5×109/l a přetrvávajícími po dobu >6 měsíců se doporučuje přerušení léčby, aby se předešlo riziku PML.31 V retrospektivní studii u pacientů, u kterých se při standardní udržovací dávce objevila lymfopenie a kteří byli následně převedeni na částečnou dávku, tj. 240 mg jednou denně nebo méně, bylo po snížení dávky pozorováno snížení stupně lymfopenie, aniž by došlo ke snížení účinnosti, což naznačuje, že léčba částečnou dávkou je u těchto pacientů účinná.73

Vzhledem k množícím se zprávám o případech poškození jater v klinické praxi se na předpisové etiketě přípravku Biogen doporučuje měření sérových hladin aminotransferáz, alkalické fosfatázy (ALP) a celkového bilirubinu před zahájením léčby DMF a podle klinické indikace také během léčby. V případě závažného poškození jater se doporučuje léčbu přerušit.31

Závěr

V posledních několika letech došlo k výraznému nárůstu počtu schválených DMT pro relabující formy RS a zdá se, že v následujících letech se tento seznam pravděpodobně dále rozšíří. S rostoucím výběrem, který mají pacienti a lékaři k dispozici, nabývá na významu individuálně vhodný výběr léků na základě snášenlivosti a adherence pacienta. Existují dobré důkazy podporující účinnost DMF ze dvou klinických studií fáze 3 (DEFINE33 a CONFIRM34) a průběžné analýzy rozšiřující studie41 (ENDORSE). Bylo také prokázáno, že DMF podporuje klinickou a radiologickou NEDA u pacientů s RRMS. Navíc se zdá, že jako perorální látka s relativně příznivým poměrem rizika a přínosu je DMF mnohými upřednostňován jako látka první volby. Bylo však prokázáno, že jeho nežádoucí účinky, zejména gastrointestinální dysfunkce a flush, omezují adherenci pacientů. Využití různých užitečných strategií v reálném světě, včetně edukace pacientů, předléčení aspirinem, pomalé titrace, podávání DMF s jídlem, dočasného snížení dávky (v případě potřeby) a použití symptomatické terapie, může sloužit užitečně k podpoře adherence a compliance pacientů. Vzhledem k relativně nedávnému uvedení DMF do reálného života je nutné další postmarketingové sledování, aby bylo možné uzavřít adherenci a snášenlivost pacientů. Poskytovatel zdravotní péče bude navíc hrát důležitou roli v dalším sledování a hlášení nežádoucích účinků spojených s DMF.

.