Klinická využitelnost velmi vysokých a velmi nízkých hladin C-reaktivního proteinu v celém rozsahu framinghamského rizikového skóre

Vysoce citlivý C-reaktivní protein (hsCRP) se ukázal jako silný nezávislý rizikový faktor pro budoucí kardiovaskulární příhody, který dodává prognostické informace při všech hladinách LDL cholesterolu, na všech úrovních Framinghamského rizikového skóre (FRS) a na všech úrovních metabolického syndromu.1 Na základě publikovaných údajů z velkých prospektivních kohort2-9 vydala Centra pro kontrolu a prevenci nemocí a Americká kardiologická asociace (CDC/AHA) v lednu 2003 první soubor klinických pokynů pro hsCRP jako součást globální predikce rizika a navrhla, aby se k vyjádření nízkého, středního a vysokého vaskulárního rizika používaly hladiny hsCRP <1, 1 až <3 a ≥3 mg/l.10 Jakmile však lékaři začali hsCRP běžně používat, objevily se otázky ohledně užitečnosti velmi vysokých i velmi nízkých hladin hsCRP. Někteří lékaři zejména vyjádřili obavy, že velmi vysoké hladiny hsCRP (>10 mg/l) mohou představovat nespecifický zánět, a proto nemají pozitivní prediktivní hodnotu. Jiní současně vyjádřili obavy, že velmi nízké hladiny hsCRP mohou u pacientů vyvolat falešný pocit bezpečí, zejména pokud jsou přítomny další tradiční rizikové faktory. Těmito klinickými otázkami jsme se zabývali v rozsáhlé studii Women’s Health Study, v níž byly měřeny výchozí hladiny hsCRP i FRS u 27 939 zdánlivě zdravých žen, které byly po dobu 9 let sledovány z hlediska výskytu prvních kardiovaskulárních příhod.

Metody

The Women’s Health Study je probíhající studie aspirinu a vitaminu E v primární prevenci prováděná mezi americkými ženami ve věku ≥45 let bez předchozí anamnézy kardiovaskulárního onemocnění nebo rakoviny. Účastnice byly zařazeny mezi listopadem 1992 a červencem 1995, kdy poskytly podrobné informace o demografických faktorech, životním stylu a rizikových faktorech chování. Ze zařazených žen jich 28 345 poskytlo základní vzorek krve, z nichž 27 939 úspěšně podstoupilo měření LDL cholesterolu, HDL cholesterolu a hsCRP.9 Jak je popsáno jinde, všechny ženy byly sledovány z hlediska výskytu kardiovaskulárních příhod, včetně nefatálního infarktu myokardu, nefatální ischemické cévní mozkové příhody, koronárních revaskularizačních výkonů a kardiovaskulárního úmrtí.9

V souladu s pokyny vydanými CDC/AHA10 jsme všechny účastníky studie zpočátku rozdělili do 3 skupin na základě výchozích hladin hsCRP <1, 1 až <3 a ≥3 mg/l. K výpočtu relativních rizik budoucích kardiovaskulárních příhod v těchto 3 skupinách studie pak byly použity Coxovy modely proporcionálních rizik. Poté jsme se zabývali otázkou, zda mají velmi vysoké nebo velmi nízké hladiny hsCRP klinický význam pro predikci rizika ve 2 etapách. Nejprve jsme všechny účastníky, abychom se vyhnuli možnosti nálezů odvozených od dat, nejprve reklasifikovali do 1 z 10 skupin na základě rostoucích decilů distribuce hsCRP. Za druhé, abychom zvýšili klinickou využitelnost, jsme tyto analýzy zopakovali poté, co jsme všechny účastníky zařadili do 1 z následujících kategorií výchozího hsCRP: <0.5, 0,5 až <1,0, 1,0 až <2,0, 2,0 až <3,0, 3,0 až <4,0, 4,0 až <5,0, 5,0 až <10,0, 10,0 až <20,0 a ≥20,0 mg/L. V každém případě byly k výpočtu relativních rizik v celém spektru hladin hsCRP použity Coxovy modely proporcionálního rizika. U všech modelů jsme vypočítali jak hrubá relativní rizika, tak relativní rizika upravená podle FRS a navíc podle diabetu. Protože je známo, že hormonální substituční léčba (HRT) zvyšuje hladiny hsCRP, zopakovali jsme všechny analýzy pro podskupinu žen, které při vstupu do studie tyto přípravky neužívaly.

Výsledky

Profil rizikových faktorů účastnic studie Women’s Health Study je podobný profilu rizikových faktorů v obecné populaci, pokud jde o hladiny lipidů i podíl osob s metabolickým syndromem.11 Mezi 27 939 ženami hodnocenými v této analýze bylo při vstupu do studie 12 % kuřaček, 2,5 % mělo diabetes a 25 % mělo v anamnéze hypertenzi. Průměrný index tělesné hmotnosti byl 25,9 kg/m2. Od zahájení studie do doby provedení této analýzy bylo hlášeno 698 prvních kardiovaskulárních příhod, které byly potvrzeny komisí pro koncové body.

Tabulka 1 uvádí hrubé relativní riziko a relativní riziko budoucích kardiovaskulárních příhod upravené podle FRS podle klinických cutpointů stanovených doporučeními CDC/AHA. Ve srovnání s ženami s výchozí hladinou hsCRP <1 mg/l bylo hrubé relativní riziko u žen s výchozí hladinou hsCRP mezi 1 a <3 mg/l 1,7 (95% CI, 1,4 až 2,2), zatímco relativní riziko u žen s výchozí hladinou hsCRP ≥3 mg/l bylo 3,0 (95% CI, 2,4 až 3,7) (P pro trend mezi skupinami <0,001). Podle očekávání se tato rizika zmírnila, ale zůstala statisticky významná v modelech upravených podle FRS a navíc podle diabetu. Jak je rovněž uvedeno v tabulce 1, tyto účinky zůstaly statisticky významné v analýze podskupin těch 15 745 žen, které při vstupu do studie neužívaly HRT (P pro trend napříč skupinami <0,001).

Tabulka 2 uvádí hrubé a FRS upravené relativní riziko budoucích kardiovaskulárních příhod v analýzách, ve kterých byly hladiny hsCRP rozděleny do 10 skupin na základě přesných decilových cutpointů. Jak je vidět, existuje silná a vysoce významná lineární souvislost mezi výchozím hsCRP a budoucím kardiovaskulárním rizikem v celém spektru hladin hsCRP. Konkrétně hrubá relativní rizika od nejnižších (referenčních) po nejvyšší decily výchozí hodnoty hsCRP byla 1,0, 1,3, 2,6, 2,2, 3,0, 3,4, 3,6, 4,2, 5,1 a 6,3 (P pro trend napříč skupinami <0,001). Po úpravě na FRS byly tyto odhady rizika 1,0, 0,9, 1,7, 1,3, 1,7, 1,6, 1,7, 1,9, 2,1 a 2,4 (P pro trend napříč skupinami <0,001). Téměř totožné nálezy byly pozorovány v podskupině, která při vstupu do studie neužívala HRT (P pro trend <0,001).

Tabulka 3 uvádí hrubá a upravená relativní rizika budoucích kardiovaskulárních příhod v analýzách, ve kterých byly výchozí hodnoty hsCRP definovány podle klinicky využitelných hraničních hodnot hsCRP, nikoliv podle striktních decilů. V analýzách celého souboru i souboru osob neužívajících HRT byl opět pozorován vysoce významný vztah mezi hsCRP a rizikem v celém spektru hodnot hsCRP. Konkrétně nejnižší riziko bylo pozorováno u osob v referenční skupině s hladinami hsCRP <0,5 mg/l, zatímco riziko bylo téměř 8krát vyšší u osob s hladinami hsCRP přesahujícími 20 mg/l (hrubé relativní riziko, 7,6; 95% CI, 4,7 až 12,1). Tyto účinky byly ještě silnější v podskupině neužívající HRT, ve které bylo hrubé relativní riziko u osob s hladinou hsCRP ≥ 20 mg/l zvýšeno téměř 10krát. Všechna zjištění zůstala statisticky významná i po úpravě na FRS a navíc na diabetes (P pro trend napříč skupinami <0,001 pro celou kohortu i pro uživatele neužívající HRT).

Obrázek 1 představuje relativní vliv velmi vysokých i velmi nízkých hladin hsCRP na budoucí cévní riziko při použití klinicky relevantních hraničních hodnot hsCRP. Pro srovnání jsou uvedeny také cutpointy CDC/AHA <1, 1 až <3 a ≥3 mg/l používané k určení nízkého, středního a vysokého rizika. Obrázek 2 ukazuje prediktivní hodnotu hladin hsCRP u osob s vypočteným 10letým framinghamským rizikem nad a pod 10 %.

Nakonec, protože diabetes je často považován za ekvivalent koronárního rizika, zopakovali jsme naše analýzy pro ty ženy, které při vstupu do studie neměly diabetes. Mezi takovými ženami byla relativní rizika pro ty, které měly výchozí hladiny hsCRP <0,5, 0,5 až <1,0, 1,0 až <2,0, 2,0 až <3,0, 3,0 až <4,0, 4.0 až <5,0, 5,0 až <10,0, 10,0 až <20,0 a ≥20,0 mg/l byly 1,0, 2,1, 2,6, 3,0, 3,6, 4,0, 4,6, 5,0 a 7,4 (P pro trend <0.001).

Ve všech analýzách bylo dosaženo prakticky stejných výsledků při použití jednotlivých složek FRS.

Diskuse

Tato prospektivní data naznačují, že prediktivní hodnota hsCRP pro budoucí kardiovaskulární příhody je lineární v celém rozsahu hodnot. A co je nejdůležitější, tyto údaje ukazují, že jak velmi vysoké (>10 mg/l), tak velmi nízké (<0,5 mg/l) hladiny hsCRP poskytují důležité prognostické informace o cévním riziku v celém rozsahu FRS. Tato pozorování byla konzistentní v analýzách využívajících decily hsCRP i klinicky relevantní cutpointy a byla přítomna v celém souboru i v podskupinách osob neužívajících HRT a osob bez diabetu.

Předložené údaje mají klinický i patofyziologický význam. Z klinického hlediska tyto údaje ukazují, že prediktivní hodnota hsCRP je silně lineární v celém rozsahu hodnot. Nejenže tedy v těchto údajích není žádný důkaz o jakémkoli prahovém efektu, ale není ani žádný důkaz o tom, že neobvykle nízké nebo neobvykle vysoké hodnoty představují falešně pozitivní nálezy. Naopak, tyto údaje naznačují, že existuje značná prediktivní hodnota hladin hsCRP přesahující rozmezí navržené v nedávných doporučeních CDC/AHA pro použití hsCRP.10 Zdá se tedy, že kromě skupiny „vysokého rizika“ definované CDC/AHA jako skupina s hladinami hsCRP mezi 3 a 10 mg/l existuje i skupina „velmi vysokého rizika“ s hladinami hsCRP přesahujícími 10 mg/l (která v naší studii představovala 5,5 % celkové populace). Navíc, přestože hladiny hsCRP ≥ 20 mg/l byly vzácné (2,2 % celkové populace), bylo u těchto jedinců pozorováno velmi vysoké riziko budoucích cévních příhod. Naopak u jedinců na opačném konci spektra s hladinami hsCRP <0,5 mg/l (15,1 % studované populace) se riziko jevilo jako velmi nízké. Zdálo se totiž, že tato skupina má velmi nízké riziko i ve srovnání s osobami s hladinami hsCRP mezi 0,5 a 1,0 mg/l. Jak ukázaly naše multivariační analýzy, platilo to i při přítomnosti dalších rizikových faktorů a po úpravě na FRS a navíc na diabetes.

Z patofyziologického hlediska tyto analýzy rovněž vyvolávají několik zajímavých otázek. Za prvé, pozorování, že jedinci s výjimečně nízkou hladinou hsCRP mají velmi nízké riziko budoucích kardiovaskulárních příhod, poskytuje klinickou podporu konceptu, že samotný CRP může mít přímou roli v aterotrombóze, a zvyšuje možnost, že faktická absence CRP může být ve skutečnosti protektivní. Například myši transgenní pro lidský CRP nejenže začínají poprvé exprimovat zvýšené hladiny CRP, ale také mají zvýšenou míru arteriální trombózy, přinejmenším ve srovnání s myší divokého typu, která CRP exprimuje minimálně12. Nedávné práce dále naznačují, že CRP může být produkován v hladké svalovině cév nemocných koronárních tepen13,14 a že tato produkce může přímo vést k expresi několika mediátorů aterotrombotického procesu, včetně indukce adhezních molekul, snížené produkce NO a změněné fibrinolytické funkce.15 Jedinci bez exprimovaných hladin CRP tedy mohou být do značné míry bez těchto proaterogenních reakcí. Naopak naše pozorování, že jedinci s velmi vysokými hladinami hsCRP mají velmi vysoké cévní riziko, je v souladu s hypotézou, že CRP může mít přímé arteriální účinky nebo být náhražkou těchto účinků. V tomto ohledu, spíše než aby naznačovaly, že výrazně zvýšené hladiny hsCRP představují falešně pozitivní reakci, současné klinické údaje zvyšují možnost, že chronický zánět z některé z několika příčin může dobře zvyšovat vaskulární riziko. Jako takové jsou tyto údaje v souladu se zprávami, které naznačují, že několik chronických stavů včetně artritidy, parodontálního onemocnění a chronické infekce nízkého stupně mohou predisponovat k aterotrombotickým příhodám.16

Naše údaje také posilují potřebu používat pro hodnocení CRP vysoce citlivé testy. Ačkoli starší testy CRP mohou být schopny spolehlivě detekovat hladiny přesahující 10 mg/l (skupina velmi vysokého rizika), teprve při použití testů hsCRP lze hodnotit klinickou detekci v celém rozsahu. Jak ukazují tyto údaje, toto rozmezí musí zahrnovat osoby s vysokým rizikem (hsCRP mezi 3 a 10 mg/l), stejně jako osoby s velmi nízkým rizikem (<0,5 mg/l) a středním rizikem (hsCRP mezi 1,0 a 3,0 mg/l), přičemž všechny tyto hladiny nejsou bez vysoce citlivých testů zjistitelné.

Důležitým omezením naší studie je, že jsme hodnotili hladiny hsCRP pouze jednou na počátku studie, a proto nemůžeme vyloučit možnost, že některé z pozorovaných výrazných zvýšení mohou dobře odrážet klinicky němou reakci akutní fáze. Toto potenciální zkreslení klasifikace u osob s vysokými hladinami hsCRP však může vést pouze k podhodnocení skutečných účinků, nikoli k falešně vysokému odhadu rizika. Velikost zde zjištěných prediktivních hodnot pro hsCRP je tedy, pokud vůbec, pravděpodobně podhodnocením skutečných účinků. Kliničtí lékaři se mohou tomuto problému do značné míry vyhnout tím, že hsCRP jednoduše změří dvakrát, kdykoli jeho hladina přesáhne 10 mg/l. Tento postup je v souladu s nedávnými pokyny CDC/AHA a, jak bylo zjištěno v několika zprávách, výrazně snižuje jakoukoli zbytkovou variabilitu hladin, která může být pozorována při ambulantním klinickém použití.17,18 A konečně, absolutní počet příhod v rámci studie Women’s Health Study je ve srovnání s obecnou populací nízký kvůli „efektu zdravé kohorty“ a skutečnosti, že našimi účastníky jsou poskytovatelé zdravotní péče. Nicméně skutečnost, že hsCRP prokazatelně předpovídá cévní riziko v podobném rozsahu v mnoha dalších studiích u mužů a žen, naznačuje, že zde popsaná relativní rizika lze zobecnit.

Poznámky

.