Klasifikace a léčba onemocnění jater

Remo Lobetti
BVSc (Hons) MMedVet (Med) PhD Dipl. ECVIM (vnitřní lékařství)

Bryanston Veterinary Hospital
PO Box 67092, Bryanston, 2021, South Africa
Email: [email protected]

ÚVOD

Často se setkáváme se zvířetem, které při rutinním biochemickém vyšetření vykazuje zvýšenou aktivitu jaterních enzymů s otázkou „má toto zvíře onemocnění jater“. Důležitou zásadou, kterou je třeba mít na paměti i při hodnocení zvířete se zvýšenou aktivitou jaterních enzymů, je, že játra mají velkou rezervní kapacitu a klinické příznaky jaterního onemocnění se často objeví až v poměrně pokročilém stadiu. Stejně tak testy jaterních funkcí se stávají abnormálními teprve tehdy, když je přítomna významná dysfunkce jater. Protože se játra podílejí na mnoha metabolických funkcích a existují variabilní jaterní reakce na inzult, neexistuje ideální test jaterních funkcí, který by stanovil rozsah poškození jater.

MECHANISMY POŠKOZENÍ JÁTER

Oxidační poškození
Oxidační poškození zahrnuje buněčné a molekulární mechanismy, které iniciují a udržují poškození vedoucí k poškození jater a fibróze. Oxidační poškození a následná produkce reaktivních forem kyslíku (ROS) jsou ústředními patomechanismy u většiny forem získaného poškození jater.

Toxiny, endotoxiny a infekční agens
Ústřední role jater v metabolismu, detoxikačních procesech, populace Kupfferových buněk a jejich strážní postavení mezi splanchnickým a systémovým oběhovým systémem vystavuje játra vysokému riziku toxických, infekčních, endotoxinových a oxidanty zprostředkovaných poškození. Játra jsou ze 75 % prokrvována přímo z gastrointestinálního traktu, a proto může akutní a chronická enteritida přispět k jejich poškození. Zánět slinivky břišní představuje riziko obstrukční cholestázy a hepatobiliárního zánětu. Byla identifikována řada toxinů, které specificky způsobují poškození jater, včetně některých léků (NSAID, fenobarbiton, primidon, diazepam), bakterií, entero- a endotoxinů, toxinů pocházejících z plísní, hub, řas, zkažených nebo kontaminovaných potravin a přechodných kovů.

Cholestatické onemocnění jater
Heterogenní skupina poruch, která je spojena s poruchou průtoku žluči. Při těžké jaterní insuficienci přispívá akumulace membránocytolytických žlučových kyselin (BA) k probíhajícímu hepatocelulárnímu poškození. Škodlivé BA poškozují membrány buněk a organel, vyvolávají intracelulární strukturální a funkční změny, vedou k zánětu a ohrožují průtok žluči. Ústředním mechanismem hepatotoxicity vyvolané BA je redukce mitochondriálního glutathionu (GSH), což vede ke snížené produkci buněčné energie. K tvorbě ROS a oxidačnímu poškození dále přispívá přítomnost neutrofilů a hepatocelulární retence mědi a železa.

Mezibuněčné mechanismy
Mezibuněčné mechanismy mohou udržovat chronické zánětlivé a cholestatické poškození jater a zvyšovat poškození vyvolané infekcí, endotoxiny nebo obstrukcí průtoku žluči. Různé patologické imunologické reakce udržují zánět, který nakonec způsobuje oxidační poškození. Mezi jevy, o nichž se předpokládá, že spojují infekci a imunitní reakce, patří molekulární mimikry (antigeny infekčních agens, které věrně napodobují vlastní antigeny) nebo účinky nevinného kolemjdoucího (expozice nebo mobilizované vlastní antigeny). Tyto reakce mohou vyústit v naučený imunitní repertoár zahrnující T- a B-buňky, které se nakonec zaměří na ložiska na normálních buňkách. Infekční agens mohou iniciovat nebo zhoršovat reakce prostřednictvím adjuvantního účinku, poskytováním ko-stimulačních zánětlivých signálů nebo tím, že fungují jako superantigeny schopné široce aktivovat T-buňky. Faktory životního prostředí a toxiny se také podílejí na indukci chronických imunitních reakcí u lidí.

Měď a železo
Ačkoli tyto kovy fungují jako důležité katalyzátory pro enzymy a reakce nezbytné pro zdraví, patologická akumulace v játrech způsobuje oxidační poškození. Mitochondrie jsou primárním místem poškození, kde narušená koncentrace GSH narušuje produkci buněčné energie.

Železo se hromadí v makrofázích při mnoha zánětlivých poruchách, což vede ke vzniku reakcí volných radikálů a také k iniciaci a podpoře fibrogeneze. Zvýšená koncentrace mědi v játrech může pocházet z genetických poruch (transport nebo skladování), ale u psů je častější sekundární cholestáza. Cholestáza z jakékoliv příčiny brání vylučování mědi žlučí a způsobuje případné zatížení lysozomů, což vede k poškození organel sekundárně v důsledku oxidace buněčných membrán. Lyzozomální ruptura vede k odumření hepatocytů. Nahromadění „granulí“ pro ukládání mědi lze identifikovat při rutinním histopatologickém vyšetření a často se přehnaně interpretuje jako nemoc ukládání mědi.

Speciální barvení na železo (pruská modř) a měď (rhodanin nebo kyselina rubeanová) je třeba sladit s kvantitativní analýzou kovů (ug/gm suché hmotnosti tkáně) a histologickou interpretací biopsie.

KOMUNITNÍ Jaterní onemocnění

Reaktivní hepatopatie
Reaktivní hepatopatie se často vyskytuje sekundárně k extrahepatálnímu onemocnění, ale může vést k biochemickým i histopatologickým abnormalitám jater v séru. Většina reaktivních hepatopatií má za následek zvýšení jaterních enzymů s malou změnou koncentrací bilirubinu, albuminu, glukózy a BA, což podporuje koncept, že u většiny těchto chorobných stavů je obecně minimální hepatocelulární dysfunkce.

Reaktivní hepatopatie není specifická histologická diagnóza, spíše se sdružuje jako řada jednotek, které nejsou spojeny jako primární onemocnění jater. Nálezy jsou často charakterizovány nespecifickou hepatocelulární degenerací nebo multifokálními nekrotickými změnami bez známek chronického progresivního zánětu. Důvodem, proč játra často podléhají těmto změnám, je skutečnost, že játra se podílejí na mnoha metabolických a detoxikačních funkcích a jsou velmi závislá na dostatečné oxygenaci. Za většinu těchto změn mohou být zodpovědné endogenní toxiny, anoxie, metabolické změny, nutriční změny a endogenní uvolňování glukokortikoidů související se stresem. Tyto změny jsou obvykle velmi dobře reverzibilní a není nutná žádná specifická jaterní terapie, kromě léčby primárního onemocnění a zajištění adekvátní jaterní podpory. Jaterní změny odezní, jakmile je primární etiologie úspěšně léčena.

Vakuolární hepatopatie
Histologický nález vakuolární hepatopatie je často frustrující při určování základní etiologie. Hepatocelulární vakuoly rozšiřující cytosolický kompartment mohou obsahovat, tuk, glykogen, intracelulární vodu (edém) nebo jiné metabolické odpady či meziprodukty. Glukokortikoidní hepatopatie se může u psa vyskytnout sekundárně pod vlivem exogenních nebo endogenních glukokortikoidů. Současné onemocnění nebo chronický stres mohou také způsobit steroidní hepatopatii a zvýšenou aktivitu ALP.

Idiopatická vakuolární hepatopatie je frustrující diagnóza často pozorovaná u starších psů, která není spojena se steroidy nebo chronickým onemocněním souvisejícím se stresem. Pro všechny záměry se jeví jako typická steroidní hepatopatie na základě histologie a zvýšené aktivity ALP, ale bez klinických nebo laboratorních důkazů Cushingovy choroby, steroidní terapie nebo jiného chronického onemocnění. Játra těchto psů obsahují nadbytek glykogenu stejně jako u typické steroidní hepatopatie. Zvířata s vakuolární hepatopatií a zvýšenou aktivitou ALP bez zjevné Cushingovy choroby mohou mít abnormální koncentrace dalších adrenálních steroidů (progesteronu, estradiolu a 17-hydroxy-progesteronu).

Nodulární hyperplazie
Nodulární hyperplazie je relativně benigní proces, který může způsobit abnormální výsledky jaterních testů a histopatologické změny. Nodulární hyperplazie je obvykle spojena s variabilním zvýšením aktivity jaterních enzymů. Ultrazvuk může být normální nebo může prokázat uzlíky. Biopsie potvrdí diagnózu. Upřednostňuje se klínový řez, protože jehlová biopsie nemusí prokázat uzliny. Není indikována žádná specifická terapie.

Chronická hepatitida
Chronická hepatitida je nejčastější a nejdůležitější jaterní onemocnění diagnostikované u psa. Etiologie zahrnuje toxicitu mědi způsobenou abnormálním metabolismem, léky, infekčními agens a případně imunitními mechanismy. Nejčastěji je pozorována u fen středního věku. Chronická hepatitida u dobrmanů pinčů a kokršpanělů je považována za dědičné onemocnění jater. Mezi další plemena, u kterých se zdá být zvýšený výskyt, patří labradorští retrívři, standardní pudlové a skotští teriéři.

Jaterní toxicita mědi byla poprvé identifikována u bedlingtonských teriérů jako genetický defekt v metabolismu mědi. Onemocnění jater se současnou akumulací mědi bylo zaznamenáno také u dobrmanského pinče, dalmatinů, west highland white teriéra, labradorského retrívra a skye teriéra.

Klinické příznaky odpovídají rozsahu jaterního poškození. Na počátku onemocnění se obvykle nevyskytují žádné nebo jen minimální klinické příznaky. Teprve po progresi onemocnění se projeví klinické příznaky jaterního onemocnění, jako je ascites, ikterus a jaterní encefalopatie. Při rozvoji těchto pozdních příznaků je dlouhodobá prognóza obecně špatná. Předpokládaná diagnóza se stanoví na základě klinických příznaků a přetrvávající zvýšené aktivity jaterních enzymů – především ALT s proměnlivou aktivitou ALP. Diagnózu podporují abnormální koncentrace žlučových kyselin a ultrazvukové nálezy. Definitivní diagnóza vyžaduje jaterní biopsii vykazující charakteristické morfologické vzorce. Součástí terapie je protizánětlivá léčba, snížení obsahu mědi a celková podpora jater.

Akutní jaterní nekróza
Hepatocyty mohou být usmrceny různými inzulty včetně hypoxie, toxinů, léků, mikroorganismů, imunologických událostí a závažných metabolických poruch. Při závažném odumření jater se objevují klinické příznaky jaterního onemocnění. Klinický průběh je akutní, charakterizovaný masivním zvýšením aktivity jaterních enzymů. Při závažném poškození dochází k poklesu jaterních funkcí a klinickým projevům jaterního selhání. Prognóza uzdravení závisí na stupni jaterního poškození, schopnosti jaterní regenerace a rozvoji sekundárních komplikací. Základem léčby je celková jaterní podpora a antioxidační terapie.

Léky indukovaná hepatopatie
Bylo zaznamenáno mnoho léků, které způsobují jaterní onemocnění u zvířat, přičemž nejčastěji se jedná o paracetamol, anabolické steroidy, antikonvulziva, chemoterapeutika, azathioprin, karprofen, diazepam, furosamid, glukokortikoidy, griseofulvin, halotan, itrakonazol, ketokonazol, mebendazol, mitotan, sulfonamidy, tetracyklin a trimetoprim.

S podáváním léku je spojeno několik typů hepatopatie, včetně hepatocelulární nekrózy, cholestázy, chronické aktivní hepatitidy a vakuolárních změn. Hepatotoxické léky lze rozdělit na ty, které způsobují předvídatelné jaterní poškození (vnitřní toxikózy), a na ty, které mají idiosynkratický potenciál způsobit jaterní poškození. Léky způsobující vnitřní jaterní poškození mají vysoký výskyt hepatotoxicity, jsou obvykle závislé na dávce, předvídatelné a lze je reprodukovat na pokusných zvířatech. Naproti tomu idiosynkratické reakce se vyskytují u malého procenta zvířat, vyskytují se náhodně, obvykle nejsou závislé na dávce ani na době trvání a je obtížné je experimentálně reprodukovat. Idiosynkratická toxikóza je výsledkem neobvyklé náchylnosti postiženého zvířete k nežádoucí reakci, která je výsledkem metabolické odchylky, přecitlivělosti nebo imunitně zprostředkovaných událostí. Při výskytu idiosynkratické toxikózy nejsou obvykle známy specifické mechanismy poškození. Obecně léčba jaterního onemocnění vyvolaného léčivem zahrnuje vysazení léčiva a podpůrnou péči.

Jaterní lipidóza
Jaterní lipidóza koček je charakterizována intracelulární akumulací lipidů s klinicko-patologickými nálezy odpovídajícími intrahepatální cholestáze. Obsah triglyceridů v játrech koček s lipidózou je v průměru 43 % ve srovnání s 1 % v játrech zdravých koček. Zatímco některé případy jaterní lipidózy jsou důsledkem diabetes mellitus, většina případů se připisuje nutričním a biochemickým zvláštnostem kočky, protože se zdá, že kočka není příliš schopná regulovat intermediární metabolismus během hladovění. Bylo zjištěno, že histologický důkaz jaterní lipidózy vzniká během dvou týdnů od začátku hladovění u kočičího experimentálního modelu. Zatímco u mnoha koček se lipidóza vyvine během období anorexie související s jiným základním onemocněním, u jinak zdravých koček se může lipidóza vyvinout také v důsledku nedostatečného příjmu potravy během období nuceného hubnutí, neúmyslné deprivace potravy nebo stresu. Tyto poznatky zdůrazňují důležitost udržování příjmu potravy, zejména bílkovin, u koček, které se z jakéhokoli důvodu stanou anorektickými po dobu delší než několik dní.

Chronická cholangitida
Chronická cholangitida obvykle postihuje kočky středního a staršího věku a je charakterizována smíšenou zánětlivou reakcí (lymfocyty, plazmatické buňky a neutrofily) v portálních oblastech a žlučovodech. Dalšími znaky jsou výrazná proliferace žlučovodů, přemosťující fibróza a tvorba pseudolobulů. Chronická cholangitida může představovat přetrvávající bakteriální infekci nebo imunitně zprostředkovanou reakci, jejímž výsledkem je chronická samoopravitelná porucha a která je často spojena se zánětlivým onemocněním střev nebo pankreatitidou. Klinické příznaky jsou obvykle chronické, intermitentní nebo perzistující povahy. Častým nálezem je zvracení, ikterus a hepatomegalie a může být přítomen ascites. Jaterní encefalopatie a hemoragická diatéza jsou vzácné, pokud není přítomno těžké konečné stadium jaterního onemocnění.

Lymfocytární portální hepatitida
Na rozdíl od koček s cholangitidou chybí neutrofilní zánět, postižení žlučových cest, infiltrace zánětlivých buněk do jaterního parenchymu nebo periportální nekróza a není spojena se zánětlivým onemocněním střev nebo pankreatitidou. Lymfocytární portální hepatitida je častým nálezem v jaterních biopsiích starších koček. V jedné studii mělo 82 % koček starších 10 let histopatologické změny odpovídající lymfocytární portální hepatitidě, zatímco pouze 10 % koček mladších 10 let mělo tyto histopatologické změny. To naznačuje, že se jedná buď o běžnou stárnoucí změnu, nebo že převažuje subklinická forma onemocnění. Zdá se, že lymfocytární portální hepatitida postupuje pomalu s různým stupněm portální fibrózy a proliferace žlučových cest, ale bez tvorby pseudolobulů. Současná jaterní lipidóza je méně pravděpodobná než u cholangitidy.

Neutrofilní nebo akutní cholangitida
Tato porucha se vyskytuje především u mladých až středně starých kocourů s klinickými příznaky akutního zvracení, průjmu, anorexie a letargie. Klinické vyšetření zahrnuje pyrexii, dehydrataci, ikterus, bolesti břicha a hepatomegalii. Laboratorní nálezy často odhalí mírnou až střední leukocytózu s mírným až středním zvýšením aktivity jaterních enzymů. Kočky postižené touto formou cholangitidy mají často současně pankreatitidu a zánětlivé onemocnění střev. Akutní cholangitida může začínat jako vzestupná bakteriální infekce ve žlučových cestách, protože bakteriální izoláty v postižených případech často zahrnují E. coli, Enterococcus, Bacteroides a Clostridia.

INTERVENČNÍ TERAPIE

Zánětlivá onemocnění
Mezi ně patří chronická hepatitida, cholangiohepatitida, obstrukce mimojaterních žlučových cest, lobulární disekující hepatitida a opakovaná poškození vyvolaná toxiny. Možnosti léčby zahrnují imunomodulaci, antioxidanty, kyselinu ursodeoxycholovou a antifibrotika.

Cholestatická onemocnění
Mezi ně patří poruchy parenchymu s hyperbilirubinémií nebo zvýšenou hladinou žlučových kyselin, cholangiohepatitida, cholangitida, obstrukce extrahepatálních žlučových cest, jaterní lipidóza a těžká vakuolární hepatopatie. Možnosti léčby zahrnují korekci případné mechanické obstrukce, antioxidanty, kyselinu ursodeoxycholovou a taurin u kočky.

Spojené s kovy
Jedná se o zánětlivá a/nebo cholestatická onemocnění spojená s vysokou koncentrací mědi nebo železa s možnou deplecí zinku. Léčba zahrnuje omezení příjmu mědi v potravě a vodě, suplementaci zinku, chelatační terapii a antioxidanty.

Fibrogeneze
Jaterní fibróza spojená s chronickou hepatitidou, cholangiohepatitidou, extrahepatální obstrukcí žlučových cest a juvenilní fibrózní hepatitidou. Možnosti léčby zahrnují imunomodulaci, antioxidanty, vitamin E a kolchicin.

Hepatotoxicita
Játra mohou být ovlivněna mnoha toxiny a léky. Možnosti léčby zahrnují eliminaci toxinu, odstranění střev a antioxidanty.

Portosystémová cévní anomálie
Může se jednat buď o vrozený makroskopický portální zkrat, nebo o mikrovaskulární dysplazii bez účasti zánětlivých nebo cholestatických patomechanismů. Ideální terapií je chirurgický útlum zkratu nebo medikamentózní léčba jaterní encefalopatie. Ve většině případů není nutná kyselina ursodeoxycholová a antioxidanty.

Vakuolární hepatopatie
Může být primární hepatopatie nebo spojená s chronickým uvolňováním zánětlivých cytokinů (onemocnění zubů, zánětlivé onemocnění střev, kožní infekce, neoplazie) nebo hyperkortizolemie. Léčba je zaměřena na odstranění základní příčiny.

Jaterní lipidóza
Základní etiologií je triglyceridová distenze hepatocytů, která může být primární poruchou, ale často je sekundární v důsledku anorexie. Obecnou terapií je identifikace a léčba základní příčiny anorexie a zajištění adekvátní výživy. Specifickou léčbou je acetyl cystein, korekce hypokalémie a hypofosfatémie a suplementace taurinem, L-karnitinem, vitaminem E a ve vodě rozpustnými vitaminy.

Reaktivní hepatitida
Tento termín se používá pro jaterní biopsie, které nemají zřetelný vzorec, ale vykazují multifokální lipogranulomy, drobný lymfoplazmocytární portální infiltrát, ale chybí zjevná nekróza, fibróza nebo architektonická přestavba. Reaktivní hepatitida není onemocnění, ale pouze reprezentuje funkci jaterního sentinelu a často ani neodůvodňuje protizánětlivou a/nebo imunomodulační léčbu.

SPECIFICKÉ ÚVAHY INTERVENČNÍ STRATEGIE

Výživa
Vyvážená nutriční podpora je kritická, včetně vitaminových doplňků, ale je třeba se vyhnout doplňkům mědi, pokud existuje možnost vysoké hladiny mědi v tkáních. Omezení bílkovin by mělo být provedeno pouze u pacientů vykazujících známky jaterní encefalopatie, protože většina zvířat se získaným hepatobiliárním onemocněním nevyžaduje omezení bílkovin, zejména kočky. Kočky s lipidózou mohou následnému omezení bílkovin v potravě podlehnout.

Antioxidanty
Přibližně 65 % psů a koček se zánětlivým onemocněním jater má nízkou koncentraci GSH v játrech. Vzhledem k tomu, že oxidační poškození lze lépe potlačit než zvrátit, může být u zánětlivých a cholestatických onemocnění jater nejúčinnější včasná preventivní terapie. Antioxidační terapie by měla být kombinována s imunomodulačními, protizánětlivými a antifibrotickými léky, aby bylo dosaženo synergického účinku. Mezi antioxidační léčiva patří acetylcystein, S-adenosylmethionin (SAMe), vitamin E, silymarin, kyselina ursodeoxycholová a zinek.

S-adenosylmethionin (Denosyl®) působí jako donor GSH a bylo prokázáno, že zvyšuje jaterní GSH u zdravých koček, koček se zánětem portální triády a psů léčených vysokými dávkami glukokortikoidů. Ačkoli se silymarin (ostropestřec mariánský) osvědčil při prevenci a rekonvalescenci po některých toxinech (houba amanita, tetrachlormethanol, etanol), klinický přínos u chronických onemocnění jater zůstává navzdory četným studiím u lidí sporný. Kyselina ursodeoxycholová (Urostan®) chrání před membranocytolytickými žlučovými kyselinami v játrech, žluči a systémovém oběhu a poskytuje přímou cytoprotekci. Dalšími účinky jsou imunitní modulace, hydrocholereze, která může napomáhat eliminaci biliárních toxinů, a může otupovat peribiliární zánět a fibrózu. Zinek je esenciální stopový prvek, který je nezbytný pro mnoho homeostatických funkcí, jež mají pro játra zásadní význam, jako je normální metabolismus bílkovin, funkce metaloenzymů a integrita membrán. Zinek napomáhá imunitním funkcím, detoxikačním cestám a má antioxidační účinek při poškození zprostředkovaném ROS.

Imunitní modulace
Léky, které lze použít, jsou prednisolon, azathioprin, mykofenolát, metronidazol, methotrexát, chlorambucil a cyklosporin.

Metronidazol má baktericidní, trichomonacidní, cytotoxické, imunomodulační a antioxidační účinky. Azathioprin se používá u chronické hepatitidy psů a lobulární disekující hepatitidy, pokud byla vyloučena infekční příčina. Mykofenolát je alternativou pro psy, kteří netolerují azathioprin. Metotrexát se ukázal jako účinný u některých koček s chronickou cholangitidou, když byla vyloučena infekce, protože tyto kočky obvykle nereagují na prednisolon jako jednoúčelový imunomodulační prostředek a při léčbě prednisolonem se jeví jako predisponované k diabetes mellitus.

Anti-fibrotika
Řada léků má antifibrotické účinky, včetně SAMe, vitaminu E a kyseliny ursodeoxycholové. Hlavními antifibrotickými léky jsou kolchicin, D-penicilamin a glukokortikoidy. Kolchicin inhibuje jaterní fibrogenezi a proliferaci fibroblastů a má některé protizánětlivé účinky

.