Jevtana

VAROVÁNÍ

Vloženo jako součást oddílu „OPATŘENÍ“

PRECAUTIONS

Potlačení kostní dřeně

JEVTANA je kontraindikována u pacientů s neutrofily ≤ 1500/mm3 . Pečlivě sledujte pacienty s hemoglobinem <10 g/dl.

Může se objevit suprese kostní dřeně projevující se neutropenií, anémií, trombocytopenií a/nebo pancytopenií. Byla hlášena neutropenická úmrtí.

V randomizované studii (TROPIC) u dříve léčených pacientů s metastatickým kastračně rezistentním karcinomem prostaty zemřelo pět pacientů (1,3 %) na infekci (sepsi nebo septický šok). Všichni měli neutropenii 4. stupně a jeden měl febrilní neutropenii. Úmrtí jednoho dalšího pacienta bylo připsáno neutropenii bez dokumentované infekce. Dvacet dva (6 %) pacientů přerušilo léčbu přípravkem JEVTANA z důvodu neutropenie, febrilní neutropenie, infekce nebo sepse. Nejčastějším nežádoucím účinkem vedoucím k přerušení léčby ve skupině JEVTANA byla neutropenie (2 %). Neutropenie stupně 3-4 byla pozorována u 82 % pacientů léčených přípravkem JEVTANA v randomizované studii.

V randomizované studii (PROSELICA) porovnávající dvě dávky přípravku JEVTANA u dříve léčeného metastatického kastračně rezistentního karcinomu prostaty zemřelo 8 pacientů (1 %) v rameni s dávkou 20 mg/m2 a 15 pacientů (3 %) v rameni s dávkou 25 mg/m2 na infekci; z toho 4 úmrtí v rameni s dávkou 20 mg/m2 a 8 úmrtí v rameni s dávkou 25 mg/m2 nastala během prvních 30 dnů léčby.

U méně pacientů dostávajících přípravek JEVTANA 20 mg/m2 byly hlášeny infekční nežádoucí účinky. Infekce stupně 1-4 se vyskytly u 160 pacientů (28 %) v rameni 20 mg/m2 a u 227 pacientů (38 %) v rameni 25 mg/m2. Infekce stupně 3-4 se vyskytly u 57 pacientů (10 %) v rameni 20 mg/m2 a u 120 pacientů (20 %) v rameni 25 mg/m2. Mezi těmito dvěma rameny byla prokázána noninferiorita z hlediska celkového přežití .

Na základě pokynů pro použití G-CSF a profilu nežádoucích účinků přípravku JEVTANA se primární profylaxe pomocí G-CSF doporučuje u pacientů s vysoce rizikovými klinickými rysy (starší pacienti, špatný výkonnostní stav, předchozí epizody febrilní neutropenie, rozsáhlé předchozí ozařování, špatný stav výživy nebo jiné závažné komorbidity), které je predisponují ke zvýšenému výskytu komplikací způsobených prodlouženou neutropenií. Účinnost primární profylaxe pomocí G-CSF u pacientů dostávajících přípravek JEVTANA nebyla studována. Léčebné použití G-CSF a sekundární profylaxi je třeba zvážit u všech pacientů se zvýšeným rizikem komplikací neutropenie.

Monitorování kompletního krevního obrazu je nezbytné každý týden během 1. cyklu a poté před každým léčebným cyklem, aby bylo možné v případě potřeby upravit dávku .

Zvýšená toxicita u starších pacientů

V randomizované studii (TROPIC) zemřela 2 % pacientů (3/131) <65 let a 6 % (15/240) ≥65 let z jiných příčin než na progresi onemocnění do 30 dnů od poslední dávky přípravku JEVTANA. U pacientů ve věku ≥ 65 let je vyšší pravděpodobnost výskytu některých nežádoucích účinků, včetně neutropenie a febrilní neutropenie. Výskyt následujících nežádoucích reakcí stupně 3-4 byl vyšší u pacientů ve věku ≥65 let ve srovnání s mladšími pacienty: neutropenie (87 % oproti 74 %) a febrilní neutropenie (8 % oproti 6 %).

V randomizované klinické studii (PROSELICA) porovnávající dvě dávky přípravku JEVTANA došlo k úmrtí v důsledku infekce do 30 dnů od zahájení léčby přípravkem JEVTANA u 0 pacientů.7 % (4/580) pacientů v rameni s dávkou 20 mg/m2 a 1,3 % (8/595) pacientů v rameni s dávkou 25 mg/m2; všichni tito pacienti byli ve věku >60 let.

V přípravku PROSELICA v rameni s dávkou 20 mg/m2 zemřela 3 % (5/178) pacientů ve věku <65 let a 2 % (9/402) pacientů ve věku ≥65 let z jiných příčin než progrese onemocnění do 30 dnů od poslední dávky přípravku JEVTANA. V rameni s dávkou 25 mg/m2 zemřela 2 % (3/175) pacientů <65 let a 5 % (20/420) ≥65 let z jiných příčin než na progresi onemocnění do 30 dnů od poslední dávky přípravku JEVTANA .

Reakce z přecitlivělosti

Reakce z přecitlivělosti se mohou objevit během několika minut po zahájení infuze přípravku JEVTANA, proto by mělo být k dispozici zařízení a vybavení pro léčbu hypotenze a bronchospasmu. Mohou se objevit závažné reakce přecitlivělosti, které mohou zahrnovat generalizovanou vyrážku/erytém, hypotenzi a bronchospasmus.

Před zahájením infuze přípravku JEVTANA proveďte u všech pacientů premedikaci . Pečlivě sledujte pacienty, zda nedochází k reakcím přecitlivělosti, zejména během první a druhé infuze. Závažné reakce přecitlivělosti vyžadují okamžité přerušení infuze přípravku JEVTANA a odpovídající léčbu. Přípravek JEVTANA je kontraindikován u pacientů s anamnézou závažných reakcí přecitlivělosti na kabazitaxel nebo na jiné léčivé přípravky s obsahem polysorbátu 80 .

Gastrointestinální nežádoucí účinky

Občas se může objevit nevolnost, zvracení a závažný průjem. V randomizovaných klinických studiích se vyskytla úmrtí související s průjmem a elektrolytovou nerovnováhou. V případě těžkého průjmu a elektrolytové nerovnováhy mohou být nutná intenzivní opatření. Doporučuje se antiemetická profylaxe. Pacienty podle potřeby léčte rehydratačními, protiprůjmovými nebo antiemetickými léky. Pokud se u pacientů vyskytne průjem stupně ≥ 3, může být nutné léčbu odložit nebo snížit dávkování .

U pacientů léčených přípravkem JEVTANA bylo hlášeno krvácení do gastrointestinálního traktu (GIT) a perforace, ileus, enterokolitida, neutropenická enterokolitida, včetně fatálního průběhu . Riziko může být zvýšeno při neutropenii, věku, užívání steroidů, současném užívání NSAID, protidestičkové léčby nebo antikoagulancií a u pacientů s předchozí radioterapií pánve, adhezemi, ulceracemi a krvácením do gastrointestinálního traktu v anamnéze.

Bolest a citlivost břicha, horečka, přetrvávající zácpa, průjem, s neutropenií nebo bez ní, mohou být časnými projevy závažné gastrointestinální toxicity a měly by být okamžitě vyhodnoceny a léčeny. Může být nutné odložit nebo přerušit léčbu přípravkem JEVTANA.

Výskyt gastrointestinálních nežádoucích účinků je vyšší u pacientů, kteří byli předtím ozařováni. Ve studii PROSELICA byl hlášen průjem u 41 % (297/732) pacientů, kteří podstoupili předchozí ozařování, a u 27 % (118/443) pacientů bez předchozího ozařování. Z pacientů, kteří dříve podstoupili ozařování, hlásilo průjem více pacientů v rameni s dávkou 25 mg/m2 ve srovnání s pacienty v rameni s dávkou 20 mg/m2.

Selhání ledvin

V randomizované klinické studii (TROPIC) se selhání ledvin jakéhokoli stupně vyskytlo u 4 % pacientů léčených přípravkem JEVTANA, včetně čtyř případů s fatálním koncem. Většina případů se vyskytla v souvislosti se sepsí, dehydratací nebo obstrukční uropatií . Některá úmrtí v důsledku selhání ledvin neměla jasnou etiologii. Měla by být přijata vhodná opatření k identifikaci příčin selhání ledvin a agresivní léčbě.

Poruchy močových cest včetně zánětu močového měchýře

U pacientů, kteří předtím podstoupili ozařování pánve, byla u přípravku JEVTANA hlášena cystitida, radiační cystitida a hematurie, včetně té, která vyžadovala hospitalizaci . Ve studii PROSELICA byla cystitida a radiační cystitida hlášena u 1,2 %, resp. 1,5 % pacientů, kteří dříve podstoupili ozařování. Hematurie byla hlášena u 19,4 % pacientů, kteří podstoupili předchozí ozařování, a u 14,4 % pacientů, kteří předchozí ozařování nepodstoupili. Cystitida z důvodu odvolání radiace se může objevit v pozdní fázi léčby přípravkem JEVTANA. Sledujte pacienty, kteří dříve podstoupili ozařování pánve, zda se u nich během léčby přípravkem JEVTANA neobjeví známky a příznaky cystitidy. U pacientů, u kterých se vyskytne závažná hemoragická cystitida, přerušte nebo ukončete léčbu přípravkem JEVTANA. K léčbě těžké hemoragické cystitidy může být nutná lékařská a/nebo chirurgická podpůrná léčba.

Respirační poruchy

Byly hlášeny intersticiální pneumonie/pneumonitida, intersticiální plicní onemocnění a syndrom akutní respirační tísně, které mohou být spojeny s fatálním koncem . U pacientů se základním plicním onemocněním může být riziko těchto příhod vyšší. V souvislosti s infekcí se může vyskytnout syndrom akutní respirační tísně.

Při vzniku nových nebo zhoršení plicních příznaků přerušte podávání přípravku JEVTANA. Pečlivě sledujte, neprodleně vyšetřujte a vhodně léčte pacienty, kteří dostávají přípravek JEVTANA. Zvažte přerušení léčby. Přínos obnovení léčby přípravkem JEVTANA musí být pečlivě vyhodnocen.

Použití u pacientů s poruchou funkce jater

Kabazitaxel je rozsáhle metabolizován v játrech.

Přípravek JEVTANA je kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (celkový bilirubin >3 × ULN) . Dávka by měla být snížena u pacientů s mírnou (celkový bilirubin >1 až ≤1,5 × ULN nebo AST >1,5 × ULN) a středně těžkou (celkový bilirubin >1,5 až ≤3,0 × ULN a jakékoli AST) poruchou funkce jater na základě údajů o snášenlivosti u těchto pacientů . Podávání přípravku JEVTANA pacientům s mírnou a středně těžkou poruchou funkce jater by mělo být prováděno s opatrností a pečlivým sledováním bezpečnosti.

Informace pro pacienty

Poradit pacientovi, aby si přečetl označení pro pacienty schválené FDA (INFORMACE PRO PACIENTY).

Reakce z přecitlivělosti

Poučit pacienty o riziku možné přecitlivělosti spojené s přípravkem JEVTANA. Potvrďte, že pacienti nemají v anamnéze závažné reakce přecitlivělosti na kabazitaxel nebo na jiné léčivé přípravky s obsahem polysorbátu 80. Poučte pacienty, aby okamžitě hlásili příznaky reakce přecitlivělosti .

Potlačení kostní dřeně

Informujte pacienty, že přípravek JEVTANA snižuje krevní obraz, jako jsou bílé krvinky, krevní destičky a červené krvinky. Proto je důležité, aby bylo prováděno pravidelné hodnocení jejich krevního obrazu ke zjištění rozvoje neutropenie, trombocytopenie, anémie a/nebo pancytopenie . Poučte pacienty, aby často sledovali svou teplotu a každý výskyt horečky okamžitě hlásili svému lékaři.

Zvýšená toxicita u starších pacientů

Informujte starší pacienty, že některé nežádoucí účinky mohou být častější nebo závažnější .

Důležitost prednisonu

Vysvětlete, že je důležité užívat perorální prednison podle předpisu. Poučte pacienty, aby hlásili, pokud nedodržovali režim perorálních kortikosteroidů .

Infekce, dehydratace, selhání ledvin

Vysvětlete pacientům, že s expozicí kabazitaxelu byly spojeny závažné a fatální infekce, dehydratace a selhání ledvin. Pacienti by měli okamžitě hlásit svému lékaři horečku, výrazné vynechání nebo průjem, snížený výdej moči a hematurii .

Respirační poruchy

Vysvětlete pacientům, že v souvislosti s přípravkem JEVTANA se vyskytly závažné a fatální intersticiální pneumonie/pneumonitida, intersticiální plicní onemocnění a syndrom akutní respirační tísně. Poučte pacienty, aby nové nebo zhoršující se plicní příznaky okamžitě hlásili svému poskytovateli zdravotní péče .

Lékové interakce

Informujte pacienty o riziku lékových interakcí a o důležitosti poskytnutí seznamu léků na předpis a bez předpisu svému poskytovateli zdravotní péče .

Embryofetální toxicita

Poručte pacientům mužského pohlaví s partnerkami v reprodukčním věku, aby během léčby a 3 měsíce po podání poslední dávky injekce kabazitaxelu používali účinnou antikoncepci .

Neklinická toxikologie

Karcinogeneze, mutageneze, poškození fertility

Dlouhodobé studie na zvířatech nebyly provedeny za účelem vyhodnocení karcinogenního potenciálu kabazitaxelu.

Kabazitaxel byl pozitivní na klastogenezi v mikrojádrovém testu in vivo, kdy vyvolal zvýšení počtu mikrojader u potkanů při dávkách ≥0,5 mg/kg. Kabazitaxel zvýšil početní aberace s metabolickou aktivací nebo bez ní v testu in vitro na lidských lymfocytech, ačkoli nebyla pozorována indukce strukturálních aberací. Kabazitaxel neindukoval mutace v bakteriálním reverzním mutačním testu (Ames). Pozitivní nálezy genotoxicity in vivo jsou v souladu s farmakologickou aktivitou sloučeniny (inhibice depolymerizace tubulinu).

Ve studii fertility provedené u samic potkanů v dávkách 0,05, 0,1 nebo 0,2 mg/kg/den nebyl zjištěn žádný vliv podávání přípravku na chování při páření nebo schopnost zabřeznout. V toxikologických studiích opakovaných dávek u potkanů s intravenózním podáváním kabazitaxelu jednou za tři týdny po dobu až 6 měsíců byla pozorována atrofie dělohy při dávce 5 mg/kg (přibližně AUC u pacientek s rakovinou při doporučené dávce pro člověka) spolu s nekrózou corpora lutea při dávkách ≥ 1 mg/kg (přibližně 0.2násobek AUC při klinicky doporučené lidské dávce).

Ve studii fertility u potkaních samců kabazitaxel neovlivnil páření ani fertilitu při dávkách 0,05, 0,1 nebo 0,2 mg/kg/den. V toxikologických studiích opakovaných dávek s intravenózním podáváním kabazitaxelu jednou za tři týdny po dobu až 9 měsíců byla u potkanů pozorována degenerace semenných váčků a atrofie semenných kanálků ve varleti při dávce 1 mg/kg (přibližně 0,2násobek AUC u pacientů při doporučené dávce pro člověka) a u psů léčených dávkou 0 mg/kg byla pozorována minimální degenerace varlete (minimální epiteliální nekróza jednotlivých buněk v nadvarleti).5 mg/kg (přibližně 0,1násobek AUC u pacientů v doporučené lidské dávce).

Použití u specifických populací

Těhotenství

Souhrn rizik

Přípravek JEVTANA je kontraindikován pro použití u těhotných žen, protože může způsobit poškození plodu a potenciální ztrátu těhotenství. JEVTANA není indikována k použití u pacientek. Nejsou k dispozici žádné údaje o použití injekčního kabazitaxelu u těhotných žen. V reprodukčních studiích na zvířatech způsobilo intravenózní podání kabazitaxelu březím potkanům během organogeneze úmrtí embrya a plodu při dávkách nižších, než je maximální doporučená dávka pro člověka .

Údaje

Údaje o zvířatech

Ve studii časné embryonální vývojové toxicity u potkanů byl kabazitaxel podáván intravenózně po dobu 15 dnů před pářením až do 6. dne březosti, což vedlo ke zvýšení preimplantačních ztrát při 0. dni březosti.06 násobek Cmax u pacientů při doporučené dávce pro člověka). Při dávkách ≥ 0,08 mg/kg byla pozorována snížená průměrná porodní hmotnost plodu spojená se zpožděním osifikace skeletu. Kabazitaxel prošel placentární bariérou do 24 hodin po jednorázovém intravenózním podání 0,08 mg/kg březím potkanům v 17. gestačním dni. Dávka 0,08 mg/kg u potkanů vedla k přibližně 0,02násobku Cmax pozorované u pacientů při doporučené dávce u člověka. Podávání kabazitaxelu nevedlo k abnormalitám plodu u potkanů nebo králíků při expozičních hladinách významně nižších než očekávaná expozice u lidí.

Kojení

Souhrn rizik

Přípravek JEVTANA není indikován k použití u pacientek. Nejsou k dispozici žádné informace o přítomnosti kabazitaxelu v lidském mléce, o účincích léku na kojené dítě ani o účincích léku na tvorbu mléka. Kabazitaxel nebo metabolity kabazitaxelu se vylučují do mateřského mléka kojících potkanů .

Údaje

Údaje o zvířatech

Ve studii vylučování do mléka byla radioaktivita související s kabazitaxelem zjištěna v žaludku kojených mláďat do 2 hodin po jednorázovém intravenózním podání kabazitaxelu kojícím potkanům v dávce 0,08 mg/kg (přibližně 0,02násobek Cmax u pacientů při doporučené dávce pro člověka). Ta byla zjistitelná 24 hodin po podání dávky. Bylo vypočteno, že přibližně 1,5 % dávky podané matce se dostane do mateřského mléka.

Ženy a muži s reprodukčním potenciálem

Koncepce

Muži

Na základě výsledků reprodukčních studií na zvířatech doporučujeme pacientům mužského pohlaví s partnerkami s reprodukčním potenciálem používat účinnou antikoncepci během léčby a po dobu 3 měsíců po podání poslední dávky přípravku JEVTANA .

Neplodnost

Muži

Na základě výsledků toxikologických studií na zvířatech může injekce kabazitaxelu zhoršit lidskou plodnost u mužů s reprodukčním potenciálem .

Pediatrické použití

Bezpečnost a účinnost přípravku JEVTANA u pediatrických pacientů nebyla stanovena.

Přípravek JEVTANA byl hodnocen u 39 pediatrických pacientů (ve věku 3 až 18 let), kteří dostávali profylakticky GCSF. Maximální tolerovaná dávka (MTD) byla 30 mg/m2 intravenózně během 1 hodiny 1. den 21denního cyklu u dětských pacientů se solidními nádory na základě toxicity limitující dávku (DLT) febrilní neutropenie. U 11 pacientů s refrakterním high grade gliomem (HGG) nebo difuzním intrinsickým pontinním gliomem (DIPG) nebyla pozorována žádná objektivní odpověď. Mezi 9 pacienty s ependymomem měl jeden pacient částečnou odpověď.

Reakce související s infuzí/hypersenzitivitou byly pozorovány u 10 pacientů (26 %). U tří pacientů se vyskytly závažné nežádoucí účinky anafylaktické reakce. Výskyt reakcí souvisejících s infuzí/hypersenzitivitou se snížil při premedikaci steroidy. Nejčastější nežádoucí účinky spojené s léčbou byly podobné nežádoucím účinkům hlášeným u dospělých.

Na základě populační farmakokinetické analýzy provedené s údaji od 31 dětských pacientů s nádorovým onemocněním (ve věku 3 až 18 let) byly clearance podle plochy povrchu těla srovnatelné s hodnotami u dospělých.

Geriatrické použití

Ve studii TROPIC bylo z 371 pacientů s karcinomem prostaty léčených přípravkem JEVTANA každé tři týdny plus prednison 240 pacientů (64,7 %) ve věku 65 let a více, zatímco 70 pacientů (18,9 %) bylo ve věku 75 let a více. Mezi pacienty ve věku ≥ 65 let a mladšími pacienty nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v účinnosti. U starších pacientů (≥65 let) může být vyšší pravděpodobnost výskytu některých nežádoucích účinků. Výskyt úmrtí z jiných příčin než progrese onemocnění do 30 dnů od poslední dávky kabazitaxelu byl vyšší u pacientů ve věku 65 let a více ve srovnání s mladšími pacienty . Výskyt neutropenie stupně 3-4 a febrilní neutropenie byl vyšší u pacientů, kteří byli ve věku 65 let nebo více, ve srovnání s mladšími pacienty. Následující nežádoucí účinky stupně 1-4 byly hlášeny v míře o ≥5 % vyšší u pacientů ve věku 65 let nebo starších ve srovnání s mladšími pacienty: únava (40 % vs 30 %), neutropenie (97 % vs 89 %), astenie (24 % vs 15 %), pyrexie (15 % vs 8 %), závratě (10 % vs 5 %), infekce močových cest (10 % vs 3 %) a dehydratace (7 % vs 2 %).

Ve studii PROSELICA byly nežádoucí účinky stupně 1-4 hlášené v míře nejméně o 5 % vyšší u pacientů ve věku 65 let a starších ve srovnání s mladšími pacienty tyto: průjem (43 % vs 33 %), únava (30 % vs 19 %), astenie (22 % vs 13 %), zácpa (20 % vs 13 %), klinická neutropenie (13 % vs 6 %), febrilní neutropenie (11 % vs 5 %) a dušnost (10 % vs 3 %).

Na základě populační farmakokinetické analýzy nebyl pozorován žádný významný rozdíl ve farmakokinetice kabazitaxelu mezi pacienty <65 let (n=100) a staršími (n=70).

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin nevyžadujících hemodialýzu není nutná žádná úprava dávky. Pacienti v konečném stadiu onemocnění ledvin (clearance kreatininu CLCR <15 ml/min/1,73 m2), by měli být během léčby pečlivě sledováni .

Jaterní porucha

Kabazitaxel je rozsáhle metabolizován v játrech. Pacienti s mírnou poruchou funkce jater (celkový bilirubin >1 až ≤1,5 × ULN nebo AST >1,5 × ULN) by měli mít dávku přípravku JEVTANA 20 mg/m2. Podávání kabazitaxelu pacientům s mírnou poruchou funkce jater by mělo probíhat s opatrností a pečlivým sledováním bezpečnosti . Maximální tolerovaná dávka u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (celkový bilirubin >1,5 až ≤3,0 × ULN a AST = jakákoli) byla 15 mg/m2, nicméně účinnost při této úrovni dávky nebyla známa. Přípravek JEVTANA je kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (celkový bilirubin >3 × ULN) .

.