Jaterní porucha Klinické farmakologické studie

Co je to jaterní porucha?

Játra jsou hlavním orgánem, který se podílí na clearance léčiv prostřednictvím různých mechanismů a cest (např. enzymatické cesty cytochromu P450, glukuronidace, vylučování žlučí) a jaterní porucha/dysfunkce/nemoc může změnit clearance léčiv. Pacienti s jaterním onemocněním tak mohou vyžadovat úpravu dávkovacího režimu daného léčiva ve srovnání s pacienty s normální funkcí jater. Vliv jaterního postižení na dispozici, clearance a metabolismus léčiva se posuzuje pomocí farmakokinetiky.

Obecně je posouzení farmakokinetiky u osob s jaterním postižením nutné, pokud jaterní metabolismus a/nebo vylučování léčiva představuje >20 % eliminace mateřského léčiva nebo aktivního metabolitu. Vyšetření jaterního postižení je také obvykle nutné v rámci předložení NDA u léčiv s úzkým terapeutickým rozsahem nebo v případě, že nejsou známy cesty metabolismu a vylučování léčiva.

Při určování správné strategie pro vyhodnocení způsobu shromažďování údajů o PK při jaterním postižení je třeba zvážit výjimky; například zda má být léčivo hodnoceno prostřednictvím samostatné studie jaterního postižení, nebo v rámci studií v pozdní fázi (tj. s využitím populační PK/vzorkovacího přístupu v populaci pacientů obohacené o různé stupně jaterního onemocnění). Existuje také řada léčivých přípravků, u nichž není samostatná studie jaterního postižení nutná nebo vyžadována.

Více informací naleznete na blozích:

• Jak se vyhnout klinické studii jaterního postižení během vývoje léku
• Farmakokinetika u pacientů s jaterním postižením

Vědecké & úvahy o PK

Návrh úplné PK studie

Podle pokynů agentury FDA pro průmyslové podniky lze provést úplnou PK studii u pacientů ze tří dětskýchPughových kategorií s poruchou jaterních funkcí: Child-Pugh A), středně těžké (Child-Pugh B) a těžké (Child-Pugh C), jakož i u odpovídajících kontrol (i.e.,

Zařazení těžkých pacientů z Child-Pughovy třídy C však může být obtížné a časově náročné. Společnost Nuventra má klinické a regulační strategie pro efektivní provedení tohoto typu studie. Celkovým cílem je zjistit, zda se PK a/nebo PD léčiva a jeho aktivních metabolitů u pacientů s poruchou funkce jater mění.

Redukovaný design studie PK

V redukovaném designu studie PK jsou zařazeny pouze osoby se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pughova třída B) a porovnávány s odpovídajícími zdravými dobrovolníky. Do redukované studie PK by mělo být zařazeno nejméně po 8 hodnotitelných subjektech ze skupin se středně těžkým postižením a z kontrolní skupiny, ale v závislosti na předpokládané variabilitě farmakokinetiky léčiva může být zapotřebí provést výpočet statistické síly.

Redukovaný a úplný design studie PK mohou být provedeny jako studie s jednou dávkou nebo s více dávkami v závislosti na předpokládaném farmakokinetickém chování léčiva. V těchto studiích je také třeba zvážit sílu dávky, protože zhoršená funkce jater může vést k vyšším expozicím a obavám o bezpečnost studované populace. Proto může být nutné zvážit jedinečný plán odběru PK vzorků plazmy pro různé úrovně jaterního postižení.

Zkušený farmakokinetik může rychle a účinně určit, zda je ve studii s jaterním postižením nutná úprava dávky, a také poradit ohledně frekvence odběru vzorků plazmy, aby bylo možné spolehlivě vyhodnotit farmakokinetiku.

Populační PK analýzy

Populační PK analýzy se provádějí s řídkým odběrem vzorků koncentrací léčiva od pacientů zařazených do studií v pozdní fázi. Studie je třeba obohatit o pacienty s různým stupněm jaterního postižení, aby bylo možné provádět populační PK analýzy a modelovat vztah mezi Child-Pughovým skóre a PK parametry, jako jsou AUC, Cmax, zdánlivá clearance (CL/F), zdánlivý distribuční objem (V/F), terminální poločas (t1/2) a další. Zadavatel musí dbát na zachycení jednotlivých složek Child-Pughova skóre (encefalopatie, ascites, sérový bilirubin, sérový albumin a protrombinový čas), aby umožnil robustní populační PK.

Nuventra má značné zkušenosti se studiemi pacientů s jaterním onemocněním a jaterní encefalopatií v kombinaci s významnými farmakokinetickými zkušenostmi, které umožňují úspěšnou studii a populační analýzu PK.

Kdy provádět jaterní studie ve vývojových programech

Zda má být provedena úplná nebo redukovaná studie jaterního postižení, závisí na řadě faktorů, včetně in vitro testů inhibice/indukce CYP P450 a potenciálu, že zkoušené léčivo bude mít u pacientů s jaterním postižením změněnou PK. Pokud má léčivo nízký potenciál pro změněnou farmakokinetiku při jaterním postižení nebo nebude nikdy použito u pacientů s těžkým jaterním onemocněním, pak může být vhodnější design redukované studie u středně těžkého jaterního onemocnění.

Alternativně, pokud budou studie v pozdní fázi obohaceny o různé stupně jaterní dysfunkce, pak by mohly být provedeny populační PK analýzy, což může být nákladově efektivnější ve srovnání se samostatnými PK studiemi u subjektů s jaterním postižením.

Téměř vždy existuje více možností, jak zefektivnit svůj program a potenciálně zkrátit dobu uvedení na trh. Provedení studie jaterního postižení se můžete potenciálně vyhnout použitím populační farmakokinetiky (PK) a modelování.

Kontaktujte nás a zjistěte, zda je pro váš program nutná úplná nebo redukovaná studie jaterního postižení a zda se můžete studii jaterního postižení se stávajícími údaji zcela vyhnout.

Kontaktujte nás

Přečtěte si více v pokynech FDA

.