Jak Prozac účinkuje?

Jaký smysl má neurověda? Proč utrácíme miliardy dolarů za zkoumání těch tří kilogramů masa uvnitř hlavy? Jistě, lidská povaha je zajímavá a sebepoznání je ctnostná snaha, ale buďme upřímní: studujeme mozek, protože nechceme umřít. Protože chceme léky na strašné nemoci. Protože se zoufale snažíme vyhnout depresím, závislostem a demenci. Jediný způsob, jak ospravedlnit strašlivé výdaje na biomedicínský výzkum, je medicína.

Tady je špatná zpráva: myslím, že neurověda ještě nenaplnila svůj terapeutický potenciál. V posledních letech jsme se o mozku dozvěděli ohromující množství informací – deset let stará učebnice je naprosto zastaralá -, ale všechny tyto zářivé nové poznatky nás ještě nedokázaly vyléčit. Výsledkem je, že stále zůstáváme u pilulek a léčby, která je frustrujícím způsobem neúčinná.

Přemýšlejte o depresi. Každý rok přibližně 7 % z nás postihne v nějaké míře tento příšerný duševní stav, který William Styron popsal jako „šedivé mrholení hrůzy… bouři kalu“. Jedná se o velký společenský problém, a proto bylo v roce 2010 v Americe vystaveno 24,4 milionu receptů na fluoxetin (generická verze přípravku Prozac).

V první řadě je třeba o fluoxetinu říci, že se jedná o starý lék, který byl uveden na trh počátkem 70. let 20. století. (Stejně jako mnoho jiných léčebných postupů byl objeven z velké části náhodou, když si vědci uvědomili, že běžné antihistaminikum má antidepresivní účinky). Až donedávna se vědci domnívali, že vědí, jak fluoxetin/Prozac funguje. Příběh byl jednoduchý: deprese je důsledkem nerovnováhy neurotransmiterů v mozku, kdy pacienti trpí nedostatkem chemického štěstí. Malé modré pilulky nás rozveselují, protože dodávají mozku to, co mu chybí – dávku serotoninu.

Tato teorie o antidepresivech má jen jeden problém: je téměř jistě chybná nebo přinejmenším žalostně neúplná. Experimenty mezitím ukázaly, že snížení hladiny serotoninu u lidí depresi nezpůsobuje, ani nezhoršuje její příznaky, pokud už depresí trpí. A pak je tu „zpoždění Prozacu“: ačkoli antidepresiva zvýší množství serotoninu v mozku během několika hodin, jejich příznivé účinky se obvykle projeví až po několika týdnech.

Přes naši kauzální neznalost zůstávají antidepresiva pro miliony lidí nezbytným balzámem, který jim umožňuje uniknout z oné rekurentní smyčky trápení. A přesto je také jasné, že antidepresiva jsou
často znepokojivě neúčinná a v mnoha klinických studiích se jeví jen o málo lepší než placebo. (Částečně kritický pohled viz Irving Kirsch.)

Navíc, i když se léky ukáží jako účinné, jejich účinnost zůstává záhadná. Přestože se objevují nové vzrušující hypotézy o síle Prozacu – zvláště mě zajímá příběh o neurogenezi – stále nechápeme, proč je tato kategorie léků to nejlepší, co máme, a to ani po čtyřiceti letech dobře financovaného výzkumu&. (Tato záhada samozřejmě nijak nenarušila popularitu těchto pilulek: Jak kdysi poznamenal Schopenhauer, lidé mají sklon zacházet s příčinami „jako s najatou drožkou, kterou člověk propustí, když dorazí do cíle“. Jediné, co nás skutečně zajímá, je zdravotní přínos – příběh o příčinách je jen prodejní trik, způsob, jak pacienty ujistit, že náš úspěch není hloupé štěstí, i když jím je.“

A to nás vrací k současnému stavu neurovědeckého výzkumu deprese. Minulý týden dostal tento obor šok v podobě špatných zpráv: ukázalo se, že hypovaná nová látka od společnosti Glaxo (GSK372475) je naprosto k ničemu. Ve dvou dobře provedených klinických studiích lék nedokázal lidem zlepšit náladu.

Proč je to novinka? Léky selhávají pořád. (Podle jedné nedávné analýzy více než 40 % léků selhává ve třetí fázi klinických zkoušek. U pilulek na mozek jsou šance ještě horší). Pozoruhodné je, že zamítnutí léku GSK372475 vypadalo na papíře tak dobře. Molekula je silným trojitým inhibitorem zpětného vychytávání (TRI), který blokuje odbourávání serotoninu, noradrenalinu a dopaminu. Zatímco prozac mění pouze serotonin, jiná úspěšná antidepresiva, například venlafaxin, blokují zpětné vychytávání serotoninu a noradrenalinu. Zdálo se tedy jako dobrý nápad zasahovat také do zpětného vychytávání dopaminu, zejména proto, že desetiletí výzkumu naznačují, že více dopaminu v synapsích je spolehlivě spojeno s pocity potěšení a odměny. (Proč si myslíte, že je kokain příjemný?) Ačkoli stále nechápeme, jak nás blokování zpětného vychytávání různých neurotransmiterů povzbuzuje, musíme tento mechanismus účinku ještě zdokonalit, což je důvod, proč farmaceutické společnosti stále investují do nákladných klinických studií inhibitorů zpětného vychytávání.

Ale tato logika se neosvědčila. Nejenže se depresivním pacientům užívajícím GSK372475 dařilo lépe pomaleji než těm, kteří dostávali placebo, ale navíc je postihla spousta vedlejších účinků, včetně nespavosti a nevolnosti.

Farmaceutické neúspěchy, jako je tento, jsou střízlivou připomínkou toho, že mozek a jeho postižení zůstávají hluboce záhadné. Navzdory miliardám dolarů vloženým do výzkumu deprese stále nechápeme příčinné mechanismy této nemoci, což znamená, že ani nevíme, jaké účinky léků máme prověřovat. Nedokážeme ani napodobit naše minulé úspěchy.

Vzhledem k těmto potížím není překvapivé, že farmaceutické společnosti dramaticky omezují výzkum mozku. (Naposledy čtyři přední farmaceutické firmy, včetně společností Merck a GlaxoSmithKline, oznámily, že omezují výzkum a vývoj v oblasti neurověd&. Odvolávaly se na nesoulad mezi financováním vědy a úspěchem farmaceutických firem). Orgán je prostě příliš složitý, příliš plný sítí a drah, kterým nerozumíme.

Nechci přehánět pesimismus – sázet proti vědě je prohraná hra. Ale myslím, že musíme být upřímní, pokud jde o návratnost základního výzkumu, alespoň zatím. Dozvěděli jsme se toho hodně, ale ještě jsme se nedozvěděli, co je skutečně důležité, ať už jde o nervové základy deprese nebo spouštěče Alzheimerovy choroby nebo genetické fragmenty, které stojí za, no, za vším. Mozek není jen složitý – zdá se, že je složitější, než si dokážeme představit.

Jak tedy Prozac funguje? Smutnou odpovědí je, že si stále nejsme jisti. A to znamená, že nevíme, jak vymyslet něco lepšího.

PS. Neuroskeptik má typicky skvělý příspěvek o neúspěšném pokusu.