Informace pro spotřebitele

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Flukonazol je inhibitor systému cytochromu P450, zejména izoforem CYP2C a v menší míře CYP3A. Současné podávání flukonazolu s některými dalšími léky metabolizovanými primárně těmito izoformami P450 může vést ke změně plazmatických koncentrací těchto léků, které by mohly změnit terapeutické účinky a/nebo profil nežádoucích účinků. Existuje možnost, že jiné léky mohou ovlivňovat metabolismus flukonazolu a že flukonazol může ovlivňovat metabolismus jiných léků. Studie in vitro provedené na lidských jaterních mikrosomech ukazují, že rozsah inhibice izoforem CYP3A je u flukonazolu ve srovnání s ketokonazolem a itrakonazolem nejnižší.
Klinicky nebo potenciálně významné lékové interakce byly pozorovány mezi flukonazolem a následujícími látkami: krátkodobě působící benzodiazepiny, cisaprid, antikoagulancia kumarinového typu, cyklosporin, hydrochlorothiazid, perorální hypoglykemika, fenytoin, rifampicin, rifabutin, takrolimus a teofylin. Ty jsou podrobněji popsány níže. Níže popsané lékové interakce zahrnují jak interakce zprostředkované vlivem na metabolismus P450, tak interakce zprostředkované jinými mechanismy.

Vliv jiných léčivých přípravků na flukonazol.

Expozice flukonazolu se významně zvyšuje při současném podávání následujících látek:

Hydrochlorothiazid.

Současné perorální podávání flukonazolu 100 mg a hydrochlorothiazidu 50 mg po dobu deseti dnů u normálních dobrovolníků vedlo ke zvýšení Cmax o 41 % a zvýšení plochy pod křivkou (AUC) flukonazolu o 43 % ve srovnání s flukonazolem podávaným samostatně. Celkově byly plazmatické koncentrace flukonazolu při současném podávání diuretika přibližně o 3,26 až 6,52 mikromol/l vyšší. Tyto změny lze přičíst průměrnému čistému snížení renální clearance flukonazolu přibližně o 20 %.

Expozici flukonazolu významně snižuje současné podávání následující látky.

Rifampicin.

Podání jedné perorální dávky flukonazolu 200 mg po chronickém podávání rifampicinu vedlo u normálních dobrovolníků k 25% snížení AUC a 20% zkrácení poločasu flukonazolu. V závislosti na klinických okolnostech je třeba zvážit zvýšení dávky flukonazolu při jeho podávání s rifampicinem.

Minimální nebo žádné významné farmakokinetické interakce, které nevyžadují úpravu dávkování.

Gastrointestinální léčiva.

U normálních dobrovolníků nalačno se zdá, že absorpce perorálně podaného flukonazolu není ovlivněna látkami, které zvyšují pH žaludku. Podání jedné dávky flukonazolu 100 mg s cimetidinem 400 mg vedlo k 13% snížení AUC a 21% snížení Cmax flukonazolu. Podání antacida obsahujícího hydroxidy hliníku a hořčíku bezprostředně před jednorázovou dávkou flukonazolu 100 mg nemělo žádný vliv na absorpci nebo eliminaci flukonazolu.

Vliv flukonazolu na jiné léčivé přípravky.

Flukonazol je silný inhibitor izoenzymů cytochromu P450 (CYP) 2C9 a 2C19 a středně silný inhibitor CYP3A4. Kromě níže uvedených pozorovaných/dokumentovaných interakcí existuje riziko zvýšené plazmatické koncentrace jiných látek metabolizovaných CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4 podávaných současně s flukonazolem. Při použití těchto kombinací je proto třeba dbát zvýšené opatrnosti a pacienty pečlivě sledovat. Enzymový inhibiční účinek flukonazolu přetrvává 4-5 dní po ukončení léčby flukonazolem vzhledem k dlouhému poločasu flukonazolu (viz bod 4.3 Kontraindikace).

Alfentanil.

Ve studii bylo pozorováno snížení clearance a distribučního objemu i prodloužení t1/2 alfentanilu po současné léčbě flukonazolem. Možným mechanismem účinku je inhibice CYP3A4 flukonazolem. Může být nutná úprava dávkování alfentanilu.

Amiodaron.

Současné podávání flukonazolu s amiodaronem může vést k inhibici metabolismu amiodaronu. Užívání amiodaronu bylo spojeno s prodloužením QT intervalu. Současné podávání flukonazolu a amiodaronu je kontraindikováno, zejména při podávání vysokých dávek flukonazolu (800 mg) (viz bod 4.3 Kontraindikace).

Amitriptylin, nortriptylin.

Flukonazol zvyšuje účinek amitriptylinu a nortriptylinu. Při zahájení kombinované léčby a po jednom týdnu lze měřit 5-nortriptylin a/nebo S-amitriptylin. V případě potřeby je třeba upravit dávkování amitriptylinu/nortriptylinu.

Amfotericin B.

Současné podávání flukonazolu a amfotericinu B u infikovaných normálních a imunosuprimovaných myší ukázalo následující výsledky: malý aditivní antimykotický účinek při systémové infekci C. albicans, žádná interakce při intrakraniální infekci Cryptococcus neoformans a antagonismus obou léčiv při systémové infekci A. fumigatus. Klinický význam výsledků získaných v těchto dvou studiích není znám.

Konkomitantní užívání následujících látek s flukonazolem je kontraindikováno.

Astemizol.

Současné podávání flukonazolu s astemizolem může snížit clearance astemizolu. Výsledné zvýšené plazmatické koncentrace astemizolu mohou vést k prodloužení QT intervalu a vzácným výskytům torsades de pointes. Současné podávání flukonazolu a astemizolu je kontraindikováno (viz bod 4.3 Kontraindikace).

Cisaprid.

Flukonazol v dávce 200 mg denně zvýšil AUC a Cmax cisapridu (20 mg čtyřikrát denně) jak po jedné dávce (AUC se zvýšila o 101 % a Cmax o 91 %), tak po více dávkách (AUC se zvýšila o 192 % a Cmax o 154 %). Bylo zaznamenáno významné prodloužení QTc intervalu. U pacientů užívajících současně flukonazol a cisaprid byly hlášeny srdeční příhody včetně torsades de pointes. Ve většině těchto případů se zdá, že pacienti byli predisponováni k arytmiím nebo měli závažné základní onemocnění. Současné podávání cisapridu je u pacientů užívajících flukonazol kontraindikováno (viz bod 4.3 Kontraindikace).

Terfenadin.

Vzhledem k výskytu závažných dysrytmií sekundárně způsobených prodloužením QTc intervalu u pacientů užívajících azolová antimykotika společně s terfenadinem byly provedeny interakční studie. Jedna studie s flukonazolem v dávce 200 mg denně neprokázala prodloužení QTc intervalu. Další studie s flukonazolem v dávce 400 a 800 mg denně prokázala, že flukonazol užívaný v dávkách 400 mg denně nebo vyšších významně zvyšuje plazmatické hladiny terfenadinu při současném užívání. Kombinované užívání flukonazolu v dávkách 400 mg nebo vyšších terfenadinu je kontraindikováno. Současné podávání flukonazolu v dávkách nižších než 400 mg denně s terfenadinem je třeba pečlivě sledovat (viz bod 4.3 Kontraindikace).

Pimozid

Ačkoli nebylo studováno in vitro ani in vivo, současné podávání flukonazolu s pimozidem může vést k inhibici metabolismu pimozidu. Zvýšené plazmatické koncentrace pimozidu mohou vést k prodloužení QTc a vzácným výskytům torsades de pointes. Současné podávání flukonazolu a pimozidu je kontraindikováno (viz bod 4.3 Kontraindikace).

Chinidin.

Ačkoli nebylo studováno in vitro ani in vivo, současné podávání flukonazolu s chinidinem může vést k inhibici metabolismu chinidinu. Použití chinidinu bylo spojeno s prodloužením QT intervalu a vzácným výskytem torsades de pointes. Současné podávání flukonazolu a chinidinu je kontraindikováno.

Současné užívání následujících jiných léčivých přípravků nelze doporučit.

Erytromycin.

Současné užívání flukonazolu a erytromycinu má potenciál zvýšit riziko kardiotoxicity (prodloužení QT intervalu, torsades de pointes) a následně náhlé srdeční smrti. Současné podávání flukonazolu a erytromycinu je kontraindikováno.

Antikoagulancia.

U pacientů užívajících flukonazol a indanedionová antikoagulancia se doporučuje pečlivé sledování protrombinového času.

Interakce flukonazolu s následujícími látkami může vést ke zvýšené expozici těmto léčivům. Je třeba zvážit pečlivé sledování a/nebo úpravu dávkování.

Blokátory kalciových kanálů.

Někteří dihydropyridinoví antagonisté kalciových kanálů (nifedipin, isradipin, amlodipin, verapamil a felodipin) jsou metabolizováni CYP3A4. Flukonazol má potenciál zvýšit systémovou expozici antagonistů kalciových kanálů. Doporučuje se časté sledování nežádoucích účinků.

Karbamazepin.

Azolová antimykotika mohou zvýšit plazmatické koncentrace karbamazepinu. Flukonazol inhibuje metabolismus karbamazepinu a bylo pozorováno zvýšení sérové koncentrace karbamazepinu o 30 %. Vzhledem k tomu, že vysoké plazmatické koncentrace karbamazepinu a/nebo karbamazepin-10,11-epoxy mohou mít za následek nežádoucí účinky (např. závratě, ospalost, ataxii, diplopii), je třeba při současném užívání s flukonazolem odpovídajícím způsobem upravit dávkování karbamazepinu a/nebo sledovat jeho plazmatické koncentrace.

Celekoxib.

Při současné léčbě flukonazolem (200 mg denně) a celekoxibem (200 mg) se Cmax celekoxibu zvýšila o 68 % a AUC o 134 %. Při kombinaci s flukonazolem může být nutná poloviční dávka celekoxibu.

Ciklosporin.

Flukonazol významně zvyšuje koncentraci a AUC ciklosporinu. Při této kombinaci lze snížit dávku cyklosporinu v závislosti na koncentraci cyklosporinu.

Cyklofosfamid.

Kombinovaná léčba cyklofosfamidem a flukonazolem vede ke zvýšení sérového bilirubinu a sérového kreatininu. Tuto kombinaci lze užívat se zvýšenou pozorností k riziku zvýšení sérového bilirubinu a sérového kreatininu.

Everolimus.

Ačkoli nebyla studována in vivo ani in vitro, flukonazol může zvýšit sérové koncentrace everolimu prostřednictvím inhibice CYP3A4.

Fentanyl.

Byl hlášen jeden fatální případ možné interakce fentanylu s flukonazolem. Autor usoudil, že pacient zemřel na intoxikaci fentanylem. Dále bylo v randomizované zkřížené studii s dvanácti zdravými dobrovolníky prokázáno, že flukonazol významně zpomaluje eliminaci fentanylu. Zvýšená koncentrace fentanylu může vést k respirační depresi.

Halofantrin.

Flukonazol může zvýšit plazmatickou koncentraci halofantrinu v důsledku inhibičního účinku na CYP3A4. Současné užívání flukonazolu a halofantrinu má potenciál zvýšit riziko kardiotoxicity (prodloužení QT intervalu, torsades de pointes) a následně náhlé srdeční smrti. Této kombinaci je třeba se vyhnout.

Inhibitory HMG-CoA reduktázy.

Riziko myopatie a rabdomyolýzy se zvyšuje při současném podávání flukonazolu s inhibitory HMG-CoA reduktázy metabolizovanými prostřednictvím CYP3A4, jako je atorvastatin a simvastatin, nebo prostřednictvím CYP2C9, jako je fluvastatin. Pokud je souběžná léčba nezbytná, měl by být pacient sledován, zda se u něj neobjeví příznaky myopatie a rabdomyolýzy, a měla by být monitorována kreatinkináza. Inhibitory HMG-CoA reduktázy by měly být vysazeny, pokud je pozorováno výrazné zvýšení kreatinkinázy nebo je diagnostikována myopatie/rabdomyolýza nebo je na ni podezření.

Losartan.

Flukonazol inhibuje metabolismus losartanu na jeho aktivní metabolit (E-3174), který je zodpovědný za většinu antagonismu receptoru angiotenzinu II, ke kterému dochází při léčbě losartanem. Pacienti by měli mít průběžně monitorován krevní tlak.

Metadon.

Flukonazol může zvyšovat sérovou koncentraci metadonu. Může být nutná úprava dávkování metadonu.

Nesteroidní protizánětlivé léky.

Cmax a AUC flurbiprofenu se při současném podávání s flukonazolem zvýšily o 23 %, resp. 81 % ve srovnání s podáváním samotného flurbiprofenu. Podobně se Cmax a AUC farmakologicky aktivního izomeru zvýšily o 15 %, resp. 82 % při současném podávání flukonazolu s racemickým ibuprofenem (400 mg) ve srovnání s podáváním samotného racemického ibuprofenu.

Ačkoli nebyl flukonazol specificky studován, má potenciál zvýšit systémovou expozici jiných NSAID, která jsou metabolizována CYP2C9 (např. naproxen, lornoxikam, meloxikam, diklofenak). Doporučuje se časté sledování nežádoucích účinků a toxicity související s NSAID. Může být nutná úprava dávkování NSAID.

Orální hypoglykemika.

Účinky flukonazolu na farmakokinetiku sulfonylureových perorálních hypoglykemik tolbutamidu, glipizidu a glibenklamidu byly zkoumány ve třech placebem kontrolovaných zkřížených studiích u normálních dobrovolníků. Všechny subjekty dostávaly samotnou sulfonylmočovinu a po léčbě flukonazolem 100 mg v jedné denní perorální dávce po dobu sedmi dnů. Podávání flukonazolu vedlo k významnému zvýšení Cmax a AUC sulfonylurey. U několika subjektů v těchto třech studiích se vyskytly příznaky odpovídající hypoglykémii. Ve studii s glibenklamidem vyžadovalo několik dobrovolníků perorální léčbu glukózou. Při současném podávání flukonazolu a sulfonylurey je třeba pečlivě sledovat koncentrace glukózy v krvi a podle toho upravit dávku sulfonylurey.

Fenytoin.

Flukonazol inhibuje jaterní metabolismus fenytoinu. Při současném podávání je třeba sledovat hladiny sérové koncentrace fenytoinu, aby se předešlo fenytoinové toxicitě.

Prednison.

Byl popsán případ, kdy u pacienta po transplantaci jater léčeného prednisonem došlo po přerušení tříměsíční léčby flukonazolem k akutní insuficienci kůry nadledvin. Přerušení podávání flukonazolu pravděpodobně způsobilo zvýšenou aktivitu CYP3A4, která vedla ke zvýšenému metabolismu prednisonu. Pacienti dlouhodobě léčení flukonazolem a prednisonem by měli být při ukončení léčby flukonazolem pečlivě sledováni, zda nedochází k insuficienci kůry nadledvin.

Rifabutin.

Existují zprávy, že při současném podávání flukonazolu s rifabutinem dochází k interakci, která vede ke zvýšení sérových hladin rifabutinu až o 80 %. Byly hlášeny případy uveitidy u pacientů, kterým byl současně podáván flukonazol a rifabutin. Pacienti, kteří dostávají rifabutin a flukonazol současně, by měli být pečlivě sledováni.

Krátkodobě působící benzodiazepiny.

Studie u lidí zaznamenaly změny farmakokinetiky a klinických účinků midazolamu, které jsou závislé na dávce a způsobu podání. Jednotlivé dávky flukonazolu 150 mg vedly k mírnému zvýšení koncentrací midazolamu a psychomotorickým účinkům po perorálním podání 10 mg, které nemusí být klinicky významné. V dávkách používaných k léčbě systémových mykóz vedl flukonazol k podstatnému zvýšení koncentrací midazolamu a psychomotorických účinků po perorálním podání midazolamu 7,5 mg, ale pouze k mírnému zvýšení, které pravděpodobně nebude klinicky významné po intravenózní infuzi midazolamu 0,05 mg/kg. Tento účinek na midazolam se zdá být výraznější po perorálním podání flukonazolu než při intravenózním podání flukonazolu. Byly hlášeny případy ospalosti a poruch vědomí u pacientů užívajících flukonazol při systémových mykózách a triazolam. Ve většině těchto případů však pacienti trpěli závažnými základními onemocněními a/nebo souběžnou léčbou, které mohly přispět k hlášeným příhodám, a souvislost s interakcí flukonazolu a triazolamu nebyla prokázána. Pokud je u pacientů léčených flukonazolem nutná souběžná léčba benzodiazepiny, je třeba zvážit snížení dávky benzodiazepinů a pacienti by měli být náležitě sledováni. Flukonazol zvyšuje AUC triazolamu (jednotlivá dávka) přibližně o 50 % Cmax o 20-32 % a prodlužuje poločas o 25-50 % v důsledku inhibice metabolismu triazolamu. Může být nutná úprava dávkování triazolamu.

Saquinavir.

Flukonazol zvyšuje AUC saquinaviru přibližně o 50 %, zvyšuje Cmax přibližně o 55 % a snižuje clearance saquinaviru přibližně o 50 % v důsledku inhibice jaterního metabolismu saquinaviru CYP3A4 a inhibice P-glykoproteinu. Může být nutná úprava dávkování saquinaviru.

Sirolimus.

Flukonazol zvyšuje plazmatické koncentrace sirolimu pravděpodobně inhibicí metabolismu sirolimu prostřednictvím CYP3A4 a P-glykoproteinu. Tato kombinace může být použita s úpravou dávkování sirolimu v závislosti na měření účinku/koncentrace.

Sulfonylurey.

Bylo prokázáno, že flukonazol prodlužuje sérový poločas současně podávaných perorálních sulfonylurey (např. chlorpropamid, glibenklamid, glipizid, tolbutamid) u zdravých dobrovolníků. Při současném podávání se doporučuje časté monitorování glykémie a vhodné snížení dávky sulfonylurey.

Takrolimus.

Flukonazol může zvýšit sérové koncentrace perorálně podávaného takrolimu až 5krát v důsledku inhibice metabolismu takrolimu prostřednictvím CYP3A4 ve střevě. Při intravenózním podání takrolimu nebyly pozorovány žádné významné farmakokinetické změny. Zvýšené hladiny takrolimu byly spojeny s nefrotoxicitou. Dávkování perorálně podávaného takrolimu by mělo být sníženo v závislosti na koncentraci takrolimu.

Teofylin.

V placebem kontrolované interakční studii vedlo podávání flukonazolu 200 mg po dobu 14 dnů k 18% snížení průměrné plazmatické clearance teofylinu. Pacienti, kteří dostávají vysoké dávky teofylinu nebo u kterých je jinak zvýšené riziko toxicity teofylinu, by měli být během podávání flukonazolu sledováni, zda se u nich neobjeví příznaky toxicity teofylinu, a v případě výskytu příznaků toxicity by měla být léčba vhodně upravena.

Tofacitinib.

Expozice tofacitinibu se zvyšuje při současném podávání tofacitinibu s léky, které vedou jak ke střední inhibici CYP3A4, tak k silné inhibici CYP2C19 (např. flukonazol). Může být nutná úprava dávkování tofacitinibu.

Vinca alkaloidy.

Ačkoli to nebylo studováno, flukonazol může zvýšit plazmatické hladiny vinca alkaloidů (např. vinkristinu a vinblastinu) a vést k neurotoxicitě, která je pravděpodobně způsobena inhibičním účinkem CYP3A4.

Vitamin A.

Na základě hlášení případu u jednoho pacienta, který dostával kombinovanou léčbu kyselinou all-trans-retinoidní (kyselá forma vitaminu A) a flukonazolem, se objevily nežádoucí účinky související s CNS v podobě pseudotumoru cerebri, který vymizel po přerušení léčby flukonazolem. Tuto kombinaci lze použít, ale je třeba mít na paměti výskyt nežádoucích účinků souvisejících s CNS.

Vorikonazol.

(inhibitor CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4). Současné podávání vorikonazolu a flukonazolu v jakékoli dávce se nedoporučuje.

Warfarin.

Jednorázová dávka warfarinu 15 mg podaná normálním dobrovolníkům po 14 dnech perorálního podávání flukonazolu 200 mg vedla k 12% zvýšení odezvy protrombinového času (plocha pod protrombinovým časem, časová křivka). U jednoho ze 13 subjektů došlo k dvojnásobnému zvýšení odezvy protrombinového času. V postmarketingových zkušenostech byly stejně jako u jiných azolových antimykotik hlášeny krvácivé příhody (modřiny, epistaxe, gastrointestinální krvácení, hematurie a melaena) v souvislosti se zvýšením protrombinového času u pacientů užívajících flukonazol současně s warfarinem. Doporučuje se pečlivé sledování protrombinového času u pacientů užívajících flukonazol a antikoagulancia kumarinového typu.

Zidovudin.

Flukonazol zvyšuje Cmax zidovudinu o 85 % a AUC o 75 % v důsledku snížení perorální clearance zidovudinu o přibližně 45 %. Stejně tak byl po kombinované léčbě s flukonazolem prodloužen poločas zidovudinu přibližně o 128 %. Pacienti, kteří dostávají tuto kombinaci, by měli být sledováni, zda se u nich neobjeví nežádoucí účinky související se zidovudinem. Lze zvážit snížení dávky zidovudinu.

Minimální nebo žádné významné farmakokinetické interakce, které nevyžadují úpravu dávkování.

Orální antikoncepce.

Perorální antikoncepce byla podávána v jedné dávce před i po perorálním podání flukonazolu 50 mg jednou denně po dobu deseti dnů u deseti zdravých žen. Po podání flukonazolu 50 mg nebyl zjištěn významný rozdíl v AUC ethinyloestradiolu nebo levonorgestrelu. Průměrné zvýšení AUC ethinyloestradiolu bylo 6 % (rozmezí: -47 až 108 %) a AUC levonorgestrelu se zvýšila o 17 % (rozmezí: -33 až 141 %).
V druhé studii dostávalo 25 zdravých žen denní dávky flukonazolu 200 mg nebo placeba po dobu dvou deseti dnů. Léčebné cykly byly od sebe vzdáleny jeden měsíc, přičemž všechny subjekty dostávaly flukonazol během jednoho cyklu a placebo během druhého. V poslední den léčby (10. den) obou cyklů byly podány jednotlivé dávky perorální antikoncepční tablety obsahující levonorgestrel a ethinyloestradiol. Po podání flukonazolu 200 mg bylo průměrné procentní zvýšení AUC pro levonorgestrel ve srovnání s placebem 25 % (rozmezí: -12 až 82 %) a průměrné procentní zvýšení pro ethinyloestradiol ve srovnání s placebem 38 % (rozmezí: -11 až 101 %). Obě tato zvýšení byla statisticky významně odlišná od placeba.
Ve třetí studii dostávalo 21 zdravých žen týdenní dávky flukonazolu 300 mg a jednotlivé dávky ethinyloestradiolu 35 mikrogramů a norethindronu 0,5 mg. AUC ethinyloestradiolu se zvýšila o 24 % (rozmezí: 3 až 59 %) a AUC norethindronu se zvýšila o 13 % (rozmezí: -5 až 36 %).
Vícenásobné dávky flukonazolu mohou zvýšit expozici hladinám hormonů u žen užívajících perorální antikoncepci a pravděpodobně nepovedou ke snížení účinnosti perorální antikoncepce.

Dvoucestné interakce. Malé nebo žádné významné farmakokinetické interakce, které nevyžadují úpravu dávkování.

Azithromycin.

Otevřená, randomizovaná, třícestná zkřížená studie u 18 zdravých osob hodnotila vliv jednorázové perorální dávky azithromycinu 1 200 mg na farmakokinetiku jednorázové perorální dávky flukonazolu 800 mg a také vliv flukonazolu na farmakokinetiku azithromycinu. Odhadovaný poměr průměrné AUC flukonazolu podávaného současně s azithromycinem k flukonazolu podávanému samostatně byl 101 %. Odhadovaný poměr průměrné AUC azithromycinu podávaného současně s flukonazolem k azithromycinu podávanému samostatně byl 107 %. Odhadovaný poměr průměrné Cmax flukonazolu podávaného současně s azitromycinem a flukonazolu podávaného samostatně byl 104 %. Odhadovaný poměr průměrné Cmax azithromycinu podávaného současně s flukonazolem k azithromycinu podávanému samostatně byl 82 %. Viz tabulka 2.
.