Haploinsuficience

Haploinsuficience se může vyskytovat různými způsoby. Mutace v genu mohla vymazat produkční zprávu. Jedna ze dvou kopií genu může chybět v důsledku delece. Zpráva nebo protein produkovaný buňkou může být nestabilní nebo může být buňkou degradován.

Haploinsuficientní gen je popsán tak, že k expresi divokého typu je třeba, aby byly funkční obě alely. Nelze popsat mutaci jako haploinsuficientní; místo toho lze gen popsat jako haploinsuficientní, pokud mutace v tomto genu způsobuje ztrátu funkce a pokud se fenotyp ztráty funkce dědí recesivním způsobem vzhledem k alele divokého typu.

Změna v dávkování genu, která je způsobena ztrátou funkční alely, se také nazývá alelická insuficience. Příkladem může být Williamsův syndrom, neurovývojová porucha způsobená haploinsuficiencí genů v oblasti 7q11.23. V případě Williamsova syndromu se jedná o neurologickou poruchu. Haploinsuficience je způsobena variací počtu kopií (copy-number variation, CNV) 28 genů vedenou delecí ~1,6 Mb. Tyto geny citlivé na dávku jsou životně důležité pro lidskou řeč a konstruktivní poznávání.

Dalším příkladem je haploinsuficience telomerázové reverzní transkriptázy, která vede k anticipaci u autozomálně dominantní dyskeratosis congenita. Jedná se o vzácnou dědičnou poruchu charakterizovanou abnormálními kožními projevy, která má za následek selhání kostní dřeně, plicní fibrózu a zvýšenou predispozici k rakovině. K tomuto fenotypu vede nulová mutace v motivu D domény reverzní transkriptázy proteinu telomerázy, hTERT. Dávka telomerázy je tedy důležitá pro udržení proliferace tkání.

Varianta haploinsuficience existuje u mutací v genu PRPF31, který je známou příčinou autozomálně dominantní retinitis pigmentosa. Existují dvě alely tohoto genu divokého typu – alela s vysokou expresivitou a alela s nízkou expresivitou. Pokud je mutovaný gen zděděn s alelou s vysokou expresivitou, nedochází k žádnému fenotypu onemocnění. Pokud se však zdědí mutantní alela a alela s nízkou expresivitou, klesne zbytková hladina proteinu pod úroveň potřebnou pro normální funkci a objeví se fenotyp onemocnění.

Variance v počtu kopií (CNV) označuje rozdíly v počtu kopií určité oblasti genomu. To vede k příliš velkému nebo příliš malému počtu genů citlivých na dávkování. Přestavby genomu, tj. delece nebo duplikace, jsou způsobeny mechanismem nealelické homologní rekombinace (NAHR). V případě Williamsova syndromu zahrnuje mikrodelece gen ELN. Jeho hemizygozita je zodpovědná za supravalvulární aortální stenózu, tedy překážku v odtoku krve z levé komory srdce.