Articles /

Glanzmannova trombastenie: genetický základ a klinické koreláty

Abstrakt

Glanzmannova trombastenie (GT) je autozomálně recesivní porucha agregace krevních destiček způsobená kvantitativním nebo kvalitativním defektem integrinů αIIb a β3. Tyto integriny jsou kódovány geny ITGA2B a ITGB3 a tvoří destičkový glykoprotein (GP)IIb/IIIa, který funguje jako hlavní destičkový receptor pro fibrinogen. Ačkoli existuje variabilita v klinickém fenotypu, většina pacientů se projevuje závažným slizničním krvácením v raném věku. Klasický vzorec abnormální agregace destiček, exprese destičkového glykoproteinu a molekulární studie potvrzují diagnózu. Léčba krvácení je založena na kombinaci hemostatických látek včetně rekombinantního aktivovaného faktoru VII s transfuzí krevních destiček nebo bez ní a antifibrinolytických látek. Častými komplikacemi jsou refrakterní krvácení a aloimunizace trombocytů. Těhotné pacientky navíc představují jedinečnou výzvu pro management. Tento přehled poukazuje na klinické a molekulární aspekty v přístupu k pacientům s GT se zvláštním důrazem na význam multidisciplinární péče.

Úvod

Švýcarský pediatr Eduard Glanzmann jako první popsal v roce 1918 typ purpury, která se projevovala normálním počtem a velikostí krevních destiček u pacientů s chybějící/sníženou retrakcí sraženiny a prodlouženou dobou krvácení.1 V roce 1962 Caen a Cousin popsali chybějící agregaci destiček při použití vícenásobných agonistů2 a o několik let později korelovali výsledek agregace destiček se sníženým fibrinogenem v destičkách a mírným snížením retrakce sraženiny u jedinců s Glanzmannovou trombastenií (GT).3 Nedostatek jednoho ze tří hlavních povrchových glykoproteinů destiček u GT popsali Nurden a Caen v roce 1974;4 několik dalších vědců jej následně identifikovalo jako komplex glykoproteinů (GP) IIb/IIIa. Další studie s pokročilejšími technikami zobrazování glykoproteinů poskytly důkazy pro definici dvou skupin onemocnění: typ I s chybějící expresí GP IIb/IIIa (<5 % normálu) a typ II se sníženou expresí (5-20 % normálu GP IIb/IIIa).5 Třetí typ (typ III) má normální hladiny integrinu, ale protein je nefunkční.

Glanzmannova trombastenie je považována za vzácné onemocnění, ve Spojených státech definované jako onemocnění postihující méně než 200 000 jedinců.6 Přesnou incidenci je obtížné vypočítat, ale odhaduje se, že se vyskytuje u jednoho pacienta z 1 000 000. Při autozomálně recesivní dědičnosti jsou postiženi stejně muži i ženy. Rozšíření je celosvětové, nicméně velká část případů byla popsána u vybraných populací, jako jsou francouzští Romové,7 jihoindičtí hinduisté, iráčtí Židé a jordánské kočovné kmeny8 , u nichž je běžná příbuzenská plemenitba. Typ I je nejčastějším podtypem a tvoří přibližně 78 % pacientů, přičemž GT typ II a typ III (funkční varianta v receptoru) tvoří přibližně 14 %, resp. 8 % případů.9

GPIIb/IIIa (integrin αIIbβ3) je heterodimerní receptor přítomný ve velkém množství v plazmatické membráně krevních destiček. Aktivace tohoto integrinu a vazba rozpustných ligandů jsou nezbytné pro agregaci destiček. V klidovém stavu má integrin nízkou afinitu k ligandům. Během aktivace destiček, která je způsobena působením rozpustných agonistů nebo subendoteliální matrix, generuje buněčná signalizace „zevnitř ven“ konformační změnu GPIIb/IIIa, která umožňuje vazbu s vysokou afinitou k fibrinogenu, který slouží jako „most“ k dalším aktivovaným destičkám a nakonec vytvoří destičkovou zátku. Na této signální dráze se podílí proteinkináza C (PKC), diaglycerolem regulovaný guanin nukleotidový výměnný faktor I (CalDAG-GEFI nebo RASGRP2) a fosfoinositid 3-kináza (PI3K). Následná „outside in“ signalizace spouští další sekreci granulí, cytoskeletální interakce (které umožňují šíření destiček), stabilizaci a retrakci sraženiny za účelem konsolidace fibrinové sraženiny. Kindliny (včetně kindlinu-3) a taliny jsou klíčovými regulátory aktivace integrinů.1110

Glanzmannova trombastenie je obvykle způsobena sníženou nebo chybějící expresí αIIb nebo β3, abnormalitami ve skládání proteinů, defektním posttranslačním zpracováním nebo transportem jedné z integrinových podjednotek, které způsobují sníženou povrchovou expresi, nebo abnormalitami ovlivňujícími funkci proteinů. Jiné defekty mění funkci integrinu změnou vazebné kapsy pro ligand (rozhraní mezi αIIb a β3), což modifikuje cytoplazmatickou doménu a ovlivňuje vazbu regulátorů nebo blokuje integrin v aktivované formě.

Molekulární podstata Glanzmannovy trombastenie

Geny ITGA2B a ITGB3 se nacházejí na chromozomech 17q21.31 a 17q21.32 a jsou nezávisle exprimovány. GT je způsobena patogenními variantami v obou alelách jednoho z obou genů; není známo, že by souběžné patogenní varianty v obou genech, ale postihující pouze jednu alelu každého z nich, způsobovaly GT. Vzhledem k autozomálně recesivní dědičnosti je častá složená heterozygozita, s výjimkou vybraných etnických skupin, kde je pravděpodobnější homozygozita v důsledku příbuzenství. Vyšší procento patogenních variant se vyskytuje u ITGA2B, pravděpodobně kvůli větší velikosti tohoto genu s 30 exony kódujícími 1 039 aminokyselin ve srovnání s ITGB3, který se skládá z 15 exonů se 788 aminokyselinami.7 Klinické fenotypy spojené s oběma geny jsou nerozlišitelné.12

Patogenní nonsense, missense a splice site varianty jsou běžné a byly popsány také velké delece a duplikace, i když vzácné.13 Patogenní missense varianty narušují biosyntézu podjednotek v megakaryocytech nebo inhibují transport pro-αIIbβ3 komplexů z endoplazmatického retikula (ER) do Golgiho aparátu nebo export zralých komplexů na povrch buňky. Velká část variant postihuje oblast β-vrtule αIIb a domény epiteliálního růstového faktoru β3.14

Nejnověji byl popsán jiný typ variant postihující specifické oblasti těchto genů, které způsobují mírnou autozomálně dominantní makrotrombocytopenii15 tím, že narušují tvorbu protrombocytů.16 Tyto varianty „gain of function“ způsobují spontánní aktivaci GPIIb/IIIa (αIIbβ3) ovlivněním cytoplazmatických domén nebo membránových proximálních zbytků v extracelulárních doménách. Většina z nich se nachází v ITGB3 a ovlivňuje oblasti MIDAS (adhezivní místo závislé na iontech kovů), ADMI-DAS (sousedící s MIDAS) nebo SyMBS (synergické vazebné místo pro ionty kovů). Malá část byla zaznamenána v ITGA2B a postihuje konzervovanou vnitrobuněčnou sekvenci GFFKR.17

Klinické projevy a diagnostika

Fenotyp krvácení

Při účasti integrinů αIIb a β3 na primární hemostáze jsou typickými projevy krvácení purpura, epistaxe (60-80 %), krvácení z dásní (20-60 %) a menoragie (60-90 %). Gastrointestinální krvácení v podobě melény nebo hematochezie je přítomno u 10-20 % a u 1-2 % se rozvíjí intrakraniální krvácení.9 Slizniční krvácení může být spontánní nebo se objevuje po minimálním traumatu. Epistaxe je nejčastější příčinou závažného krvácení, zejména v dětské populaci, a riziko závažného krvácení z nosu se snižuje s věkem, protože septální arteriální pleteň se stává méně drobivou a děti odvykají zvyku dloubat se v nose. Menoragie je u postižených žen velmi častá a v době menarché je vyšší riziko závažného krvácení v důsledku dlouhodobého vlivu estrogenů na proliferaci endometria, ke které dochází během anovulačních cyklů. Krvácivé komplikace během těhotenství jsou neobvyklé, nicméně riziko porodnického krvácení v době porodu a po porodu je vysoké. V některých případech byla popsána hematurie a spontánní hemartróza, které však obvykle nejsou součástí krvácivého fenotypu.

S cílem standardizovat hodnocení krvácení a usnadnit diagnostiku pacientů s podezřením na dědičnou poruchu krvácení bylo vyvinuto několik skóre krvácení. Jedná se o užitečné nástroje, které pomáhají při sdělování fenotypu krvácení v klinickém a výzkumném prostředí; nebyly však široce validovány pro pacienty s dědičnými poruchami funkce krevních destiček. Proto pro tuto populaci nebyly stanoveny specifické hraniční hodnoty, které by definovaly pozitivní skóre krvácení.18 To má u GT zvláštní význam, protože zatímco typy krvácení jsou mezi jednotlivci konzistentní, stupeň krvácení je velmi variabilní. Vzhledem k závažnosti této poruchy byla historicky většina pacientů diagnostikována v dětství (do 5 let věku), ale existují i pacienti, kteří dosáhnou dospělosti, aniž by měli závažné krvácení.9 Obecně platí, že závažnost krvácení (s výjimkou menoragie a krvácení v souvislosti s těhotenstvím) se s věkem snižuje.

Laboratorní fenotyp

Při hodnocení nátěru periferní krve světelnou mikroskopií by měl být normální počet a velikost krevních destiček s normální zrnitostí. Pokud je krvácení závažné a/nebo chronické, mohou mít pacienti nízký hemoglobin, mikrocytózu a zvětšenou distribuční šířku červených krvinek ze sekundárního nedostatku železa. Jiné abnormality kompletního krevního obrazu (CBC), naznačují alternativní diagnózu.

Rutinní testy nařízené při vyšetření pacienta s abnormálním krvácením, jako je protrombinový čas (PT), aktivovaný tromboplastinový čas (aPTT) a fibrinogen, jsou obvykle normální, pokud není pacient hodnocen v souvislosti s významným akutním krvácením a nemá známky konsumpční koagulopatie.

Analyzátor funkce trombocytů (PFA)-100 poskytuje měření funkce trombocytů při vysokém smyku. Je pohodlný, protože používá nízkoobjemové vzorky plné krve a je široce dostupný pro lékaře. Velmi prodloužené doby uzávěru (>300 sekund) jsou slučitelné s GT, ale nejsou specifické, protože stejný výsledek mohou mít i jiné poruchy, jako je těžká von Willebrandova choroba, Bernardův Soulierův syndrom a afibrinogenemie. Normální hodnota PFA-100 má však velmi vysokou negativní prediktivní hodnotu pro GT a prakticky tuto diagnózu vylučuje.19

Přes svou omezenou dostupnost a potřebu většího objemu vzorků a okamžitého zpracování zůstává světelná transmisní agregometrie trombocytů (LTA) zlatým standardem v klinické diagnostice GT. Je založena na snížení zákalu vytvářeného aglutináty nebo agregáty trombocytů v plazmě bohaté na trombocyty po expozici různým agonistům. Snížená/chybějící agregace (<10 %) u všech fyziologických agonistů spolu s normální aglutinační odpovědí na ristocetin (zprostředkovanou GPIb-IX-V) je klasickým obrazem pozorovaným u pacientů s GT.20 Vzhledem k velké variabilitě výsledků agregace trombocytů a významnému vlivu preanalytických proměnných na tento test se doporučuje potvrzení nálezu v druhém vzorku.

Tento test je dostupný v několika centrech po celém světě. Ačkoli jej lze provádět ve vzorcích plné krve a s použitím menších objemů, neexistuje dostatek důkazů pro podporu rovnocenné citlivosti a reprodukovatelnosti ve srovnání s LTA.21 Tento test má určitou klinickou užitečnost v případech, kdy je přístup k LTA obtížný; pacienti by však měli být přednostně odesláni k vyhodnocení do centra, které má kapacitu LTA alespoň jednou k potvrzení diagnózy.

Tento test hodnotí kvantitativní nedostatek povrchového glykoproteinu trombocytů pomocí fluorescenčně konjugovaných protilátek, které jsou specifické vůči GP.22 Tento test lze provádět při malých objemech vzorků dodávaných k analýze; neumožní však identifikovat defekty typu III (funkční), které jsou způsobeny kvalitativními, ale nikoliv kvantitativními defekty GPIIb/IIIa (obr. 1).

Obr. 1. Typický laboratorní fenotyp u Glanzmannovy trombastenie (GT).

Diferenciální diagnóza

Deficit adheze leukocytů typu III (LAD-III) je autozomálně recesivní porucha způsobená patogenními variantami v genu FERMT323 pro kindlin 3, která se rovněž projevuje selháním aktivace integrinů „inside-out“ v krevních destičkách, bílých krvinkách a endoteliálních buňkách,11 což způsobuje krvácení, infekce a poruchy hojení ran. Vzhledem k funkčnímu integrinovému defektu postihujícímu krevní destičky mají tito pacienti stejný vzorec agregace krevních destiček jako pacienti s GT a podobný typ III (variantní) GT, ale podle průtokové cytometrie mají normální expresi destičkových glykoproteinů. Související dysfunkce neutrofilů vedoucí k častým bakteriálním infekcím a zhoršenému hojení ran u pacientů s LAD-III může lékařům pomoci odlišit tyto pacienty od pacientů s GT.

RASGRP2 kóduje vápníkem a diacylglyceroly regulovaný guaninový výměnný faktor I (CalDAG-GEFI), protein, který se rovněž podílí na signalizaci integrinů „zevnitř ven“. Patogenní varianty tohoto genu vedou k autozomálně recesivní nesyndromické dysfunkci destiček charakterizované středně závažným až závažným krvácením a sníženou agregací destiček s ADP a adrenalinem a v některých případech i s kyselinou arachidonovou, kolagenem a trombinem.24

Syndrom Bernarda Souliera (BSS) je rovněž autozomálně recesivní porucha způsobená patogenními variantami v GP1BA, GP1BB a GP9. Klinický obraz je z hlediska krvácivého fenotypu velmi podobný GT; BSS je však relativně snadno odlišitelný díky makrotrombocytopenii, LTA destiček s normální agregací se všemi agonisty kromě ristocetinu a hodnocení proteinů (např.

Získaná GT je obvykle způsobena protilátkami se specifitou proti GPIIb/IIIa (nebo blízkým epitopům), které blokují interakci receptoru s fibrinogenem a von Willebrandovým faktorem. Projevuje se pozdním, závažným slizničním krvácením při normálním počtu krevních destiček25 a je obvykle sekundární k autoimunitním, lymfoproliferativním nebo plazmocytárním poruchám. Na vzniku krvácení se podílejí také léky, konkrétně antitrombotika blokující GPIIb/IIIa, jako jsou abciximab, eptifibatid a tirofiban26. Absence celoživotního krvácení a přítomnost souběžného systémového onemocnění by měly vést lékaře k podezření na tuto diagnózu.

Molekulární potvrzení

Genetická analýza je klinicky užitečná pro potvrzení diagnózy, identifikaci rizikových nosičů, poradenství v oblasti reprodukčních rizik pro daný pár/rodinu a pro definitivní prenatální nebo preimplantační genetickou diagnostiku. Genetické poradenství hraje zásadní roli v procesu genetického testování, získávání informovaného souhlasu ohledně jedinečných aspektů, přínosů a omezení genetického testování a řešení složitostí klinické aplikace nebo molekulárních nálezů, neočekávaných výsledků, variant s nejistým významem a rodinných důsledků pro zdravotní rizika nebo biologické vztahy. Genetičtí poradci mohou podpořit lékaře tím, že v klinickém prostředí poskytnou pacientům a rodinám genetické poradenství před testem a po něm, a mohou také pomoci lékařům při výběru a objednávání testů a při orientaci v procesu získávání souhlasu pojišťovny s úhradou. To je zvláště důležité v systémech zdravotní péče s více plátci a více možnostmi testování. Vzhledem k tomu, že komerční laboratoře nabízejí různé služby, měl by být klinický lékař obeznámen s metodikou testování a případnými souvisejícími omezeními.

Vzhledem k vysoce specifickému fenotypu GT je po provedení studií agregace trombocytů a průtokové cytometrie vhodné genetické testování pouze ITGA2B a ITGB3, na rozdíl od panelového přístupu, který zahrnuje více dalších genů (obrázek 2). Sekvenační analýza odhalí naprostou většinu patogenních variant; pokud sekvenování u pacienta s GT neodhalí obě patogenní varianty, měla by být zvážena specifická analýza delecí/duplikací.

Obrázek 2. Diagnostické schéma pro laboratorní hodnocení pacienta s podezřením na Glanzmannovu trombastenii (GT).

Cílenou variantní analýzu, která by měla ušetřit čas a peníze, lze provádět u populací se známou patogenní variantou (variantami) a vysokou mírou příbuznosti; při tomto přístupu však může druhá varianta GT ve stejném genu zůstat neodhalena.27 Cílenou analýzu variant je nejlépe přijmout, pokud byla u postiženého jedince identifikována patogenní varianta v každé alele.

Kurátorství variant a iniciativy pro standardizaci

V posledních letech bylo přijato několik iniciativ s cílem poskytnout pokyny pro analýzu a hlášení molekulárních nálezů, zejména pokud jde o klasifikaci variant při přisuzování patogenity. Ve Spojených státech amerických vydaly v roce 2015 American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) a Association for Molecular Pathology (AMP) pokyny pro interpretaci variant, které poskytují rámec pro klinické molekulární laboratoře.14 Ačkoli jsou tyto pokyny v laboratorní praxi velmi užitečné, nejsou specifické pro jednotlivá onemocnění a při jejich aplikaci na konkrétní chorobné stavy přetrvávají značné problémy. Ve snaze vyřešit toto omezení a zlepšit kvalitu, konzistenci a přístup ke klinickým genomickým údajům vede zdroj ClinGen financovaný Národními ústavy zdraví (NIH) iniciativy zahrnující vytvoření odborných panelů pro kurátorství variant (Variant Curation Expert Panels, VCEP). Každý VCEP se skládá z meziinstitucionálního týmu odborníků z komplementárních specializací, oborů hematologie a genetiky, z akademické sféry a průmyslu, kteří spolupracují s cílem upravit kritéria ACMG pro konkrétní geny nebo poruchy.28

The Platelet Disorder Variant Curation Expert Panel (VCEP) vytvořený v roce 2018 a podporovaný Americkou hematologickou společností se skládá z 28 mezinárodních vědců a kliniků s odbornými znalostmi v oblasti hematologie a genetiky a pracuje na adaptaci pravidel ACMG pro interpretaci variant v ITGA2B a ITGB3. Cílem této spolupráce je vytvořit vysoce kvalitní data pro kurátorství variant, která jsou veřejně dostupná, a vytvořit rámec pro kurátorství variant GT, který umožní ostatním systematicky a komplexně přistupovat ke genetickým datům, s nimiž se setkávají v klinickém a výzkumném prostředí.

VCEP použil odhady prevalence a populační údaje k definování kritérií pro frekvenci alel, která nakonec slouží jako samostatný, silný nebo podpůrný důkaz pro klasifikaci variant jako benigních, což je obtížný úkol u vzácných onemocnění, u nichž nejsou k dispozici přesné údaje o výskytu. Klinické odborné znalosti byly klíčové při definování fenotypu z hlediska klinického obrazu (fenotyp krvácení) a klinického laboratorního hlediska (studie agregace trombocytů a exprese glykoproteinů), které jsou společně pro GT jedinečné. Znalost molekulární biologie poruchy umožnila vyloučit kódy, které se pro tento stav onemocnění nepoužívají, a body pro segregační analýzu byly upraveny s ohledem na dědičnost onemocnění, nízkou frekvenci a specifický klinický fenotyp. Zvláštní pozornost byla věnována definování typu testů, které poskytují kvalitní funkční důkazy v různých systémech a modelech in vivo a in vitro. Pravidla specifikovaná pro onemocnění byla testována na podskupině variant, které budou nahrány do systému ClinVar s tříhvězdičkovým hodnocením. Varianty hodnocené schváleným ClinGen VCEP obdrží také schvalovací štítek amerického Úřadu pro kontrolu potravin a léčiv (FDA). Podrobný popis specifikace pravidel pro GT bude brzy k dispozici veřejnosti.

Management

Pacienti s GT mají prospěch z toho, že jsou vedeni v centru s odbornými znalostmi v oblasti dědičných krvácivých poruch, s přístupem k personálu, který je schopen poskytnout doporučení a léčbu kdykoli během dne, a také mají prospěch z toho, že jsou jim přímo poskytována lékařská upozornění a informace o kontaktu na lékařskou pomoc a léčbě, které mohou předložit při vyhledání urgentní péče u lékařů, kteří nejsou obeznámeni s jejich anamnézou. Měla by být poskytována osvěta o vyhýbání se volně prodejným lékům, které zvyšují riziko krvácení, jako jsou nesteroidní protizánětlivé léky a aspirinové přípravky. Předepsané léky, které mohou ovlivnit hemostázu, by měly být pečlivě sledovány.29

Hemostatická léčba

Léčba krvácení u pacientů s GT zahrnuje léčbu akutního nebo chronického krvácení a prevenci krvácivých komplikací v době kolem zákroků. Volba léčby závisí na závažnosti krvácení (tabulka 1), dostupnosti přípravků a předchozích reakcích na léčbu a je v některých aspektech podobná léčbě pacientů s jinými závažnými krvácivými poruchami. Všimněte si, že desmopresin (DDAVP), který se běžně používá u von Willebrandovy choroby a jiných mírnějších poruch funkce krevních destiček, má v léčbě GT omezenou klinickou využitelnost (tabulka 1).

Tabulka 1.Opatření a léky dostupné pro léčbu krvácení u Glanzmannovy trombastenie (GT).

Rekombinantní aktivovaný faktor VII (rFVIIa) je schválen Evropskou lékovou agenturou (EMA) a FDA pro léčbu pacientů s GT. Schválení tohoto léku změnilo situaci v léčbě GT a umožnilo dosáhnout lepších hemostatických výsledků u všech pacientů, zejména u těch, kteří nereagují na transfuze trombocytů. Optimální dávkování a intervaly mezi jednotlivými dávkami se liší podle centra a klinické situace. Typické dávky u akutního krvácení jsou 90 mcg/kg intravenózně (IV) každé 2-6 hodin, dokud není dosaženo hemostázy (nejméně 3 dávky). Perioperační dávkování je 90 mcg/kg bezprostředně před operací a každé dvě hodiny během zákroku, pooperačně se dávky podávají každé 2-6 hodin, aby se zabránilo pooperačnímu krvácení.30 Účinnost tohoto léku v léčbě akutního krvácení je vysoká31 , pokud je zahájena v časné fázi krvácení a používá se v kombinaci s další hemostatickou léčbou. Je také užitečný pro perioperační léčbu.32 Ačkoli se vyskytly případy tromboembolismu během léčby rFVIIa u pacientů s GT, zůstává v této populaci bezpečným lékem s nízkým výskytem nežádoucích účinků.

Transfuze

Pacienti s GT mají vysoké riziko vzniku izoantilátek, přičemž až u 30 % pacientů se po transfuzi trombocytů vyvinou anti-GPIIb/IIIa nebo anti-HLA protilátky.33 Pacienti s patogenními variantami způsobujícími předčasné stop kodony a vedoucími k absenci GPIIb/IIIa mají nejvyšší riziko aloimunizace anti GPIIb/IIIa ve srovnání s pacienty s jinými typy variant (81 % vs. 25 %).34 Jakmile se tyto protilátky vyvinou, pacient již nemusí reagovat na transfuzi trombocytů. Z tohoto důvodu by transfuze trombocytů měly být vyhrazeny pouze pro velké operace, život ohrožující krvácení a významné krvácení, které nereaguje na výše uvedené opatření. V ideálním případě je třeba se vyhnout transfuzím u žen v reprodukčním věku, protože protilátky mohou přecházet přes placentu a ovlivnit plod.35

Transplantace kostní dřeně

Alogenní transplantace kmenových buněk byla úspěšně provedena u vybraných pacientů s těžkým recidivujícím krvácením s použitím kondicionování snížené intenzity s dobrými klinickými výsledky.3736 Problémem u této populace pacientů zůstává přítomnost antiagregačních protilátek u příjemce ovlivňujících štěp.38

Těhotenství

Těhotné ženy s GT mají vysokou míru komplikací a nejlépe je zvládnout je ve specializovaném centru s multidisciplinárním týmem. Zatímco většina komplikací se týká krvácení a objevuje se v době porodu, management těhotných pacientek s GT by měl začít již v prenatálním období. Důležité je poradenství o rizicích spojených s těhotenstvím a screening otce v příbuzenských rodinách k identifikaci rizikových plodů. Identifikace HLA nebo GPIIb/IIIa protilátek během těhotenství, které jsou přítomny až u 70 % pacientek, je klíčová pro plánování porodu. Obecně je kontraindikována regionální anestezie a u vaginálních porodů se podává podpora pomocí rFVIIa a antifibrinolytik s možností přidání transfuze trombocytů u císařského řezu.39 Primární poporodní krvácení je časté a velká část žen bude potřebovat transfuzi červených krvinek. Lékaři by si měli uvědomit, že vzhledem k fenotypové variabilitě této poruchy si přibližně polovina těhotných žen s GT nemusí být vědoma své diagnózy.35

Budoucí směry

Genová terapie je velmi slibná v zajištění léčby pacientů s GT, přičemž bylo dosaženo významného pokroku s využitím různých technik, vektorů a modelových organismů.4240 Stále je však zapotřebí dalšího pokroku, který by umožnil bezpečné transgenní podání a stabilní expresi v lidských modelech.33

Pokračující výzvy

Přes pokrok v pochopení patofyziologie, relativně snadný přístup ke klinickým laboratorním technikám a nedávné zlepšení možností léčby (např. rFVIIa) zůstává v péči o pacienty s tímto vzácným onemocněním mnoho výzev. Přístup ke klinickým lékařům a laboratořím s potřebnými odbornými znalostmi a prostředky k diagnostice a léčbě GT je obtížný, zejména v oblastech světa s omezenými zdroji. Rozsáhlá analýza dat a klinický výzkum jsou problematické vzhledem k omezenému počtu dostupných pacientů a velmi omezenému financování vzácných poruch. Iniciativy Světové federace hemofilie pro klinickou péči a mezinárodní spolupráce včetně registru Glanzmannovy trombastenie pro analýzu klinických výsledků a sdílení molekulárních dat prostřednictvím vytvoření veřejně přístupných databází učinily důležité kroky k překlenutí těchto mezer. Je však zapotřebí více investic, aby byla zaručena včasná DeepL kvalitní péče, dokud nebude vyvinut skutečný lék na toto onemocnění.

Poznámky pod čarou

  • Nejnovější informace o tomto článku, online dodatky a informace o odhalení autorství & najdete v online verzi: www.haematologica.org/content/105/4/888
  • Přijato 18. prosince 2019.
  • Přijato 7. února 2020.
  1. Hematologie. Academic Press: San Diego; 2000. Google Scholar
  2. Caen J, Cousin C. „In vivo“ porucha adhezivity trombocytů u Willebrandovy choroby a Glanzmannovy trombastenie. Interpretace studie. Nouv Rev Fr Hematol. 1962; 2:685-694. PubMedGoogle Scholar
  3. Caen JP, Castaldi PA, Leclerc JC. Vrozené poruchy krvácení s dlouhou dobou krvácení a normálním počtem krevních destiček: Glanzmannova trombastenie (zpráva o patnácti pacientech). Am J Med. 1966; 41(1):4-26. https://doi.org/10.1016/0002-9343(66)90003-9Google Scholar
  4. Nurden AT, Caen JP. An abnormal platelet glycoprotein pattern in three cases of Glanzmann’s thrombasthenia [Abnormální glykoproteinový vzorec krevních destiček u tří případů Glanzmannovy trombastenie]. Br J Haematol. 1974; 28(2):253-260. PubMedhttps://doi.org/10.1111/j.1365-2141.1974.tb06660.xGoogle Scholar
  5. Phillips DR, Agin PP. Defekty destičkové membrány u Glanzmannovy trombastenie. Důkaz sníženého množství dvou hlavních glykoproteinů. J Clin Invest. 1977; 60(3):535-545. PubMedhttps://doi.org/10.1172/JCI108805Google Scholar
  6. NORD Resource Guide Orphan Disease Update 2019 8. dubna. 2019. Google Scholar
  7. Nurden AT, Fiore M, Nurden P, Pillois X. Glanzmannova trombastenie: přehled defektů ITGA2B a ITGB3 s důrazem na varianty, fenotypovou variabilitu a myší modely. Blood. 2011; 118(23):5996-6005. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2011-07-365635Google Scholar
  8. Toogeh G, Sharifian R, Lak M, Safaee R, Artoni A, Peyvandi F. Prezentace a vzorec příznaků u 382 pacientů s Glanzmannovou trombastenií v Íránu. Am J Hematol. 2004; 77(2):198-199. PubMedhttps://doi.org/10.1002/ajh.20159Google Scholar
  9. George JN, Caen JP, Nurden AT. Glanzmannova trombastenie: spektrum klinického onemocnění. Blood. 1990; 75(7):1383-1395. PubMedGoogle Scholar
  10. Marder VJ. Hemostáza a trombóza: základní principy a klinická praxe: Wolters Kluwer Health. 2012. Google Scholar
  11. Coller BS, Shattil SJ. GPIIb/IIIa (integrin alfaIIbbeta3) odyssea: technologická sága receptoru se zákrutami, odbočkami a dokonce i zatáčkou. Blood. 2008; 112(8):3011-3025. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2008-06-077891Google Scholar
  12. Coller BS, Seligsohn U, Peretz H, Newman PJ. Glanzmannova trombastenie: nové poznatky z historické perspektivy. Semin Hematol. 1994; 31(4):301-311. PubMedGoogle Scholar
  13. Nurden AT, Pillois X. ITGA2B and ITGB3 gene mutations associated with Glanzmann thrombasthenia. Trombocyty. 2018; 29(1):98-101. Google Scholar
  14. Richards S, Aziz N, Bale S. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015; 17(5):405-424. PubMedhttps://doi.org/10.1038/gim.2015.30Google Scholar
  15. Kashiwagi H, Kunishima S, Kiyomizu K. Demonstration of novel gain-of-function mutations of alphaIIbbeta3: association with macrothrombocytopenia and glanzmann thrombasthenia-like phenotype. Mol Genet Genomic Med. 2013; 1(2):77-86. Google Scholar
  16. Bury L, Malara A, Gresele P, Balduini A. Outside-in signalizace generovaná konsti-tuitivně aktivovaným integrinem alfaIIbbeta3 zhoršuje tvorbu trombocytů v lidských megakaryocytech. PLoS One. 2012; 7(4):e34449. PubMedhttps://doi.org/10.1371/journal.pone.0034449Google Scholar
  17. Nurden AT, Nurden P. Congenital platelet disorders and understanding of platelet function. Br J Haematol. 2014; 165(2):165-178. PubMedhttps://doi.org/10.1111/bjh.12662Google Scholar
  18. Lowe GC, Lordkipanidze M, Watson SP, Utility of the ISTH bleeding assessment tool in predicting platelet defects in participants with suspected inherited platelet function disorders. J Thromb Haemost. 2013; 11(9):1663-1668. PubMedhttps://doi.org/10.1111/jth.12332Google Scholar
  19. Harrison P. The role of PFA-100 testing in the investigation and management of haemostatic defects in children and adults (Úloha vyšetření PFA-100 při vyšetřování a léčbě defektů hemostázy u dětí a dospělých). Br J Haematol. 2005; 130(1):3-10. PubMedhttps://doi.org/10.1111/j.1365-2141.2005.05511.xGoogle Scholar
  20. Gresele P, Diagnostika dědičných poruch funkce krevních destiček: pokyny SSC ISTH. J Thromb Haemost. 2015; 13(2):314-322. PubMedhttps://doi.org/10.1111/jth.12792Google Scholar
  21. Al Ghaithi R, Drake S, Watson SP, Morgan NV, Harrison P. Comparison of multiple electrode aggregometry with lumiaggregometry for the diagnosis of patients with mild bleeding disorders. J Thromb Haemost. 2017; 15(10):2045-2052. Google Scholar
  22. Miller JL. Glykoproteinová analýza pro diagnostické hodnocení poruch krevních destiček. Semin Thromb Hemost. 2009; 35(2):224-232. PubMedhttps://doi.org/10.1055/s-0029-1220330Google Scholar
  23. Kuijpers TW, van de Vijver E, Weterman MA. LAD-1/variantní syndrom je způsoben mutacemi v genu FERMT3. Blood. 2009; 113(19):4740-4746. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2008-10-182154Google Scholar
  24. Westbury SK, Canault M, Greene D. Expanded repertoire of RASGRP2 variants responsible for platelet dysfunction and severe bleeding. Blood. 2017; 130(8):1026-1030. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2017-03-776773Google Scholar
  25. Tholouli E, Hay CR, O’Gorman P, Makris M. Acquired Glanzmann’s thrombasthenia without thrombocytopenia: a severe acquired autoimmune bleeding disorder. Br J Haematol. 2004; 127(2):209-213. PubMedGoogle Scholar
  26. Nurden AT. Získaná Glanzmannova trombastenie: Od protilátek k protidestičkovým lékům. Blood Rev. 2019; 36:10-22. Google Scholar
  27. Nurden AT. Glanzmannova trombastenie. Orphanet J Rare Dis. 2006; 1:10. PubMedhttps://doi.org/10.1186/1750-1172-1-10Google Scholar
  28. Resource CG.Google Scholar
  29. Grainger JD, Thachil J, Will AM. Jak léčíme defekty destičkových glykoproteinů; Glanzmannova trombastenie a Bernardův Soulierův syndrom u dětí a dospělých. Br J Haematol. 2018; 182(5):621-632. Google Scholar
  30. NovoSeven RT . Plainsboro, NJ; 2019. Google Scholar
  31. Poon MC, D’Oiron R, Von Depka M. Prophylactic and therapeutic recombinant factor VIIa administration to patients with Glanzmann’s thrombasthenia: results of an international survey. J Thromb Haemost. 2004; 2(7):1096-1103. PubMedhttps://doi.org/10.1111/j.1538-7836.2004.00767.xGoogle Scholar
  32. Poon MC, d’Oiron R, Zotz RB. Mezinárodní, prospektivní registr Glanzmannovy trombastenie: léčba a výsledky chirurgické intervence. Haematologica. 2015; 100(8):1038-1044. PubMedhttps://doi.org/10.3324/haematol.2014.121384Google Scholar
  33. Poon MC, Di Minno G, d’Oiron R, Zotz R. New Insights Into the Treatment of Glanzmann Thrombasthenia. Transfus Med Rev. 2016; 30(2):92-99. Google Scholar
  34. Fiore M, Firah N, Pillois X, Nurden P, Heilig R, Nurden AT. Přirozený průběh tvorby destičkových protilátek proti alfaIIbbeta3 u francouzské kohorty pacientů s Glanzmannovou trombastenií. Haemophilia. 2012; 18(3):e201-209. PubMedhttps://doi.org/10.1111/j.1365-2516.2011.02744.xGoogle Scholar
  35. Siddiq S, Clark A, Mumford A. A systematic review of the management and outcomes of pregnancy in Glanzmann thrombasthenia. Haemophilia. 2011; 17(5):e858-869. PubMedGoogle Scholar
  36. Bellucci S, Damaj G, Boval B. Bone marrow transplantation in severe Glanzmann’s thrombasthenia with antiplatelet alloimmunization. Transplantace kostní dřeně. 2000; 25(3):327-330. PubMedGoogle Scholar
  37. Ramzi M, Dehghani M, Haghighat S, Nejad HH. Transplantace kmenových buněk u těžké Glanzmannovy trombastenie u dospělého pacienta. Exp Clin Transplant. 2016; 14(6):688-690. Google Scholar
  38. Nurden AT, Pillois X, Wilcox DA. Glanzmannova trombastenie: současný stav a budoucí směry. Semin Thromb Hemost. 2013; 39(6):642-655. PubMedhttps://doi.org/10.1055/s-0033-1353393Google Scholar
  39. Bolton-Maggs PH, Chalmers EA, Collins PW. Přehled dědičných poruch krevních destiček s pokyny pro jejich léčbu jménem UKHCDO. Br J Haematol. 2006; 135(5):603-633. PubMedhttps://doi.org/10.1111/j.1365-2141.2006.06343.xGoogle Scholar
  40. Wilcox DA, Olsen JC, Ishizawa L. Megakaryocyty cílená syntéza integrinové beta(3)-podjednotky vede k fenotypové korekci Glanzmannovy trombastenie. Blood. 2000; 95(12):3645-3651. PubMedGoogle Scholar
  41. Fang J, Hodivala-Dilke K, Johnson BD. Therapeutic expression of the platelet-specific integrin, alphaIIbbeta3, in a murine model for Glanzmann thrombasthenia. Blood. 2005; 106(8):2671-2679. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2004-12-4619Google Scholar
  42. Sullivan SK, Mills JA, Koukouritaki SB. Vysokoúrovňová exprese transgenu v megakaryocytech odvozených z indukovaných pluripotentních kmenových buněk: korekce Glanzmannovy trombastenie. Blood. 2014; 123(5):753-757. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2013-10-530725Google Scholar

.

Leave a Reply