Gengraf Capsules
Nežádoucí účinky
Transplantace ledvin, jater a srdce
Hlavní nežádoucí účinky léčby cyklosporinemjsou porucha funkce ledvin, třes, hirsutismus, hypertenze a hyperplazie dásní.
Hypertenze
Hypertenze, která je obvykle mírná až středně těžká, se může vyskytnout přibližně u 50 % pacientů po transplantaci ledvin a u většiny pacientů po transplantaci srdce.
Trombóza glomerulárních kapilár
Trombóza glomerulárních kapilár byla zjištěna u pacientů léčených cyklosporinem a může přejít v selhání štěpu. Patologické změny se podobaly změnám pozorovaným u hemolyticko-uremického syndromu a zahrnovaly trombózu renálního mikrovaskulárního systému s destičkově-fibrinovými tromby okludujícími glomerulární kapiláry a aferentní arterioly, mikroangiopatickou hemolytickou anémii, trombocytopenii a sníženou funkci ledvin. Podobnénálezy byly pozorovány při použití jiných imunosupresiv po transplantaci.
Hypomagnezémie
Hypomagnezémie byla hlášena u některých, ale ne u všech pacientů, u kterých se při léčbě cyklosporinem objevily křeče. Ačkoli studie deplece hořčíku u normálních subjektů naznačují, že hypomagnezémie jeasociována s neurologickými poruchami, zdá se, že s neurologickými projevy toxicity cyklosporinu souvisí více faktorů, včetně hypertenze,vysoké dávky metylprednisolonu, hypocholesterolemie a nefrotoxicityasociované s vysokými plazmatickými koncentracemi cyklosporinu.
Klinické studie
V kontrolovaných studiích byly povaha, závažnost a výskyt nežádoucích účinků, které byly pozorovány u 493 transplantovaných pacientů, kterým byl podáván cyklosporin (MODIFIED), srovnatelné s těmi, které byly pozorovány u 208transplantovaných pacientů, kterým byl ve stejných studiích podáván Sandimmune®, pokud bylo dávkování obou léčivých přípravků upraveno tak, aby bylo dosaženo stejných koncentrací cyklosporinu v krvi.
Na základě historických zkušeností s přípravkem Sandimmune® se následující reakce vyskytly u 3 % nebo více z 892 pacientů zapojených do klinických studií transplantace ledvin, srdce a jater.
| Tělesný systém | Nežádoucí reakce | Randomizovaní pacienti s ledvinami | Pacienti s cyklosporinem (Sandimmune®) | |||
| Sandimmune® (N = 227) % |
Azathioprin (N = 228) % |
Nádorové (N = 705) % |
Srdeční (N = 112) % |
Jaterní (N = 75) % |
||
| Genitourinární | ||||||
| Renální dysfunkce | 32 | 6 | 25 | 38 | 37 | |
| Kardiovaskulární | ||||||
| Hypertenze | 26 | 18 | 13 | 53 | 27 | |
| Cramps | 4 | < 1 | 2 | < 1 | 0 | |
| Kůže | ||||||
| Hirsutismus | 21 | < 1 | 21 | 28 | 45 | |
| Acne | 6 | 8 | 2 | 2 | 1 | |
| Centrální nervová soustava | ||||||
| Tremor | 12 | 0 | 21 | 31 | 55 | |
| Konvulze | 3 | 1 | 1 | 4 | 5 | |
| Bolest hlavy | 2 | < 1 | 2 | 15 | 4 | |
| Gastrointestinální | ||||||
| Hyperplazie dásní | 4 | 0 | 9 | 5 | 16 | |
| Průjem | 3 | < 1 | 3 | 4 | 8 | |
| Nevolnost/zvracení | 2 | < 1 | 4 | 10 | 4 | |
| Hepatotoxicita | < 1 | < 1 | 4 | 7 | 4 | |
| Břišní potíže | < 1 | 0 | < 1 | 7 | 0 | |
| Autonomie Nervový systém | ||||||
| Parestézie | 3 | 0 | 1 | 2 | 1 | |
| Vyplachování | < 1 | 0 | 4 | 0 | 4 | |
| Hematopoetický | ||||||
| Leukopenie | 2 | 19 | < 1 | 6 | 0 | |
| Lymfom | < 1 | 0 | 1 | 6 | 1 | |
| Respirační | ||||||
| Sinusitida | < 1 | 0 | 4 | 3 | 7 | |
| Různé | ||||||
| Gynekomastie | < 1 | 0 | < 1 | 4 | 3 | |
Za 705 pacientů po transplantaci ledviny léčených v klinických studiích perorálním roztokem cyklosporinu (Sandimmune®), byla u 5 z nich důvodem ukončení léčby renální toxicita.4 %, infekce u 0,9 %, nedostatek účinnosti u 1,4 %, akutní tubulární nekróza u 1,0 %, lymfoproliferativní poruchy u 0,3 %, hypertenze u 0,3 % a jiné důvody u 0,7 % pacientů.
Následující reakce se vyskytly u 2 % nebo méně pacientů léčenýchcyklosporinem: alergické reakce, anémie, anorexie, zmatenost, konjunktivitida, edém, horečka, lámavé nehty, gastritida, ztráta sluchu, škytavka, hyperglykémie, migréna (Gengraf®), bolesti svalů, peptický vřed,trombocytopenie, tinnitus.
Vzácně se vyskytly následující reakce: úzkost, bolest na hrudi, zácpa, deprese, lámání vlasů, hematurie, bolest kloubů, letargie,vředy v ústech, infarkt myokardu, noční pocení, pankreatitida, pruritus,polykací obtíže, mravenčení, krvácení do horní části trávicího traktu, poruchy vidění,slabost, úbytek hmotnosti.
U pacientů, kteří dostávají imunosupresivní léčbu, včetněcyklosporinu a režimů obsahujících cyklosporin, je zvýšené riziko infekcí (virových, bakteriálních, plísňových, parazitárních). Mohou se vyskytnout jak generalizované, tak lokalizované infekce. Mohou se také zhoršit již existující infekce. byly hlášeny fatální následky. (Viz VAROVÁNÍ)
Infekční komplikace v historických randomizovanýchstudiích u pacientů po transplantaci ledviny užívajících přípravek Sandimmune®
| Komplikace | Léčba cyklosporinem (N=227) % komplikací |
Azathioprin se steroidy* (N=228) % komplikací |
| Septikemie | 5.3 | 4,8 |
| Abscesy | 4,4 | 5,3 |
| Systémová plísňová infekce | 2.2 | 3,9 |
| Lokální plísňová infekce | 7,5 | 9,6 |
| Cytomegalovirus | 4.8 | 12,3 |
| Ostatní virové infekce | 15,9 | 18,4 |
| Infekce močových cest | 21.1 | 20,2 |
| Infekce ran a kůže | 7,0 | 10,1 |
| Pneumonie | 6,2 | 9.2 |
| *Někteří pacienti dostávali také ALG. | ||
Postmarketingové zkušenosti, transplantace ledvin, jater a srdce
Hepatotoxicita
Případy hepatotoxicity a poškození jater včetně cholestázy, žloutenky, hepatitidy a selhání jater; byly hlášeny závažné a/nebo fatální následky. (Viz UPOZORNĚNÍ, Hepatotoxicita)
Zvýšené riziko infekcí
Byly hlášeny případy progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) spojené s JC virem, někdy fatální; a nefropatie spojené s polyoma virem (PVAN), zejména s BK virem, které vedly ke ztrátě štěpu. (Viz VAROVÁNÍ, Infekce polyoma virem)
Bolesti hlavy, včetně migrény
Byly hlášeny případy migrény. V některých případech pacienti nemohli pokračovat v léčbě cyklosporinem, konečné rozhodnutí o ukončení léčby by však měl učinit ošetřující lékař po pečlivém posouzení přínosů a rizik.
Bolest dolních končetin
V souvislosti s cyklosporinem byly hlášeny ojedinělé případy bolesti dolních končetin. Bolest dolních končetin byla také zaznamenána jako součást syndromu bolesti vyvolané inhibitory kalcineurinu (CIPS), jak je popsáno v literatuře.
Rheumatoidní artritida
Hlavními nežádoucími účinky spojenými s užíváním cyklosporinu u revmatoidní artritidy jsou renální dysfunkce (viz VAROVÁNÍ),hypertenze (viz PRECAUTIONS), bolest hlavy, gastrointestinální poruchy a hirsutismus/hypertrichóza.
U pacientů s revmatoidní artritidou léčených v klinických studiíchv rozmezí doporučených dávek byla léčba cyklosporinem přerušena u 5,3 % pacientů z důvodu hypertenze a u 7 % pacientů z důvodu zvýšení kreatininu. Tyto změny jsou obvykle reverzibilní při včasném snížení dávky nebo přerušení léčby. Frekvence a závažnost zvýšení sérovéhokreatininu se zvyšuje s dávkou a dobou trvání léčby cyklosporinem. je pravděpodobné, že bez snížení dávky nebo přerušení léčby budou tato zvýšení ještě výraznější.
V kontrolovanýchklinických studiích se vyskytly následující nežádoucí účinky:
Cyklosporin (MODIFIKOVANÝ)/Sandimmune® Revmatoidní artritida Procento pacientů s nežádoucími příhodami ≥ 3 % v jakékoli skupině léčené cyklosporinem
| Tělesný systém | Přednostní Termín | Studie 651+652 +2008 | Studie 302 | Studie 654 | Studie 654 | Studie 302 | Studie 651+652 +2008 | |
| Sandimmune®† (N=269) |
Sand- ® immune (N=155) |
Methotrexate & Sandimmune® (N=74) |
Metho- trexát & Placebo (N=73) |
Cyklosporin (MODIFIKOVANÝ) (N=143) |
Placebo (N=201) |
|||
| Poruchy autonomního nervového systému | ||||||||
| zčervenání | 2% | 2% | 3% | 0% | 5% | 2% | ||
| Tělo jako celek-Celkové poruchy | ||||||||
| Náhodná. Trauma | 0% | 1% | 10% | 4% | 4% | 0% | ||
| Otok NOS* | 5% | 14% | 12% | 4% | 10% | < 1% | ||
| Únava | 6% | 3% | 8% | 12% | 3% | 3% | 7% | |
| Horečka | 2% | 3% | 0% | 0% | 2% | 4% | ||
| Chřipka-podobné příznaky | < 1% | 6% | 1% | 0% | 3% | 2% | ||
| Bolest | 6% | 9% | 10% | 15% | 13% | 4% | ||
| Rigory | 1% | 1% | 4% | 0% | 3% | 1% | ||
| Kardiovaskulární poruchy | ||||||||
| Arytmie | 2% | 5% | 5% | 6% | 2% | 1% | ||
| Bolesti na hrudi | 4% | 5% | 1% | 1% | 6% | 1% | ||
| Hypertenze | 8% | 26% | 16% | 12% | 25% | 2% | ||
| Poruchy centrální a periferní nervové soustavy | ||||||||
| Závratě | 8% | 6% | 7% | 3% | 8% | 3% | ||
| Bolest hlavy | 17% | 23% | 22% | 11% | 25% | 9% | ||
| Migréna | 2% | 3% | 0% | 0% | 3% | 1% | ||
| Parestezie | 8% | 7% | 8% | 4% | 11% | 1% | ||
| Tremor | 8% | 7% | 7% | 7% | 3% | 13% | 4% | |
| Poruchy trávicí soustavy | ||||||||
| Břicho Bolest | 15% | 15% | 15% | 7% | 15% | 10% | ||
| Anorexie | 3% | 3% | 1% | 0% | 3% | 3% | ||
| Průjem | 12% | 12% | 18% | 15% | 13% | 8% | ||
| Dyspepsie | 12% | 12% | 12% | 10% | 8% | 8% | 4% | |
| Flatulence | 5% | 5% | 5% | 5% | 4% | 4% | 1% | |
| Gastrointestinální porucha NOS* | 0% | 2% | 1% | 4% | 4% | 0% | ||
| Zánět dásní | 4% | 3% | 0% | 0% | 0% | 0% | 1% | |
| Hyperplazie dásní | 2% | 4% | 1% | 3% | 4% | 1% | ||
| Nausea | 23% | 14% | 24% | 15% | 18% | 14% | ||
| Krvácení z konečníku | 0% | 3% | 0% | 0% | 1% | 1% | ||
| Stomatitida | 7% | 5% | 16% | 12% | 6% | 8% | ||
| zvracení | 9% | 8% | 14% | 7% | 6% | 5% | ||
| Poruchy sluchu a vestibulárního aparátu | ||||||||
| Poruchy sluchu NOS* | 0% | 5% | 0% | 0% | 1% | 0% | ||
| Metabolický systém a poruchy výživy | ||||||||
| Hypomagnezemie | 0% | 4% | 0% | 0% | 0% | 6% | 0% | |
| Poruchy pohybového aparátu | ||||||||
| Arthropatie | 0% | 5% | 0% | 1% | 4% | 0% | ||
| Křeče v nohou / nedobrovolné svalové kontrakce | 2% | 11% | 11% | 3% | 12% | 1% | ||
| Psychiatrické poruchy | ||||||||
| Deprese | 3% | 6% | 3% | 1% | 1% | 2% | ||
| Insomnie | 4% | 1% | 1% | 0% | 3% | 2% | ||
| Renální | ||||||||
| Zvýšení kreatininu > 30% | 43% | 39% | 55% | 19% | 48% | 13% | ||
| Kreatinin zvýšení > 50% | 24% | 18% | 26% | 8% | 18% | 3% | ||
| Reprodukční poruchy, Ženy | ||||||||
| Leukorea | 1% | 0% | 4% | 0% | 1% | 0% | ||
| Menstruační poruchy | 3% | 2% | 1% | 0% | 1% | 1% | ||
| Dýchací soustava Poruchy | ||||||||
| Bronchitida | 1% | 3% | 1% | 0% | 1% | 3% | ||
| Kašel | 5% | 3% | 5% | 7% | 4% | 4% | ||
| Dyspnoe | 5% | 1% | 3% | 3% | 1% | 2% | ||
| Infekce NOS* | 9% | 5% | 0% | 7% | 3% | 10% | ||
| Faryngitida | 3% | 5% | 5% | 6% | 6% | 4% | 4% | |
| zápal plic | 1% | 0% | 4% | 0% | 1% | 1% | ||
| Rhinitis | 0% | 3% | 11% | 10% | 1% | 0% | ||
| Sinusitis | 4% | 4% | 8% | 4% | 3% | 3% | ||
| Horní cesty dýchací | 0% | 14% | 23% | 15% | 13% | 0% | ||
| Poruchy kůže a přídatných orgánů | ||||||||
| Alopecie | 3% | 0% | 1% | 1% | 4% | 4% | ||
| Bulózní erupce | 1% | 0% | 4% | 1% | 1% | 1% | ||
| Hypertrichóza | 19% | 17% | 12% | 0% | 15% | 3% | ||
| Rash | 7% | 12% | 10% | 7% | 8% | 10% | ||
| Vředy na kůži | 1% | 1% | 3% | 4% | 0% | 2% | ||
| Močový systém Poruchy | ||||||||
| Dysurie | 0% | 0% | 11% | 3% | 1% | 2% | ||
| Frekvence mikce | 2% | 4% | 3% | 1% | 2% | 2% | ||
| NPN, Zvýšená | 0% | 19% | 12% | 0% | 18% | 0% | ||
| Infekce močových cest | 0% | 3% | 5% | 4% | 3% | 0% | ||
| Cévní (mimokardiální) poruchy | ||||||||
| Purpura | 3% | 4% | 1% | 1% | 2% | 0% | ||
| † Zahrnuje pacienty v kategorii 2.5 mg/kg/den pouze v dávkové skupině. *NOS=Není jinak specifikováno. |
||||||||
V kontrolovaných klinických studiích byly navíc u 1 % až < 3 % pacientů s revmatoidní artritidou ve skupině léčenécyklosporinem hlášeny následující nežádoucí účinky.
Autonomní nervový systém: sucho v ústech, zvýšené pocení
Tělo jako celek: alergie, astenie, návaly horka, malátnost, předávkování, zákrok NOS*, nádor NOS*, snížení hmotnosti, zvýšení hmotnosti
Kardiovaskulární systém: abnormální srdeční ozvy, srdeční selhání, infarkt myokardu, periferní ischemie
Centrální a periferní nervový systém:hypestezie, neuropatie, vertigo
Endokrinní: struma
Gastrointestinální: zácpa, dysfagie,enantém, eruktace, ezofagitida, žaludeční vřed, gastritida, gastroenteritida,krvácení z dásní, glositida, peptický vřed, zvětšení slinných žláz, porucha jazyka, porucha chrupu
Infekce: absces, bakteriální infekce, celulitida, folikulitida, plísňová infekce, herpes simplex, herpes zoster,renální absces, moniliáza, tonzilitida, virová infekce
Hematologické: anémie, epistaxe, leukopenie, lymfadenopatie
Játra a žlučový systém: bilirubinémie
Metabolický a výživový systém: diabetes mellitus, hyperkalémie, hyperurikémie, hypoglykémie
Muskuloskeletální systém: artralgie, zlomenina kosti, burzitida, vykloubení kloubu, myalgie, ztuhlost, synoviální cysta, porucha šlach
Neoplazmata: Prsní fibroadenóza, karcinom
Psychiatrické: úzkost, zmatenost, snížené libido,emoční labilita, porucha koncentrace, zvýšené libido, nervozita,paronirie, somnolence
Reprodukční (ženské): bolest prsou, děložní krvácení
Dýchací systém: abnormální zvuky na hrudi,bronchospasmus
Kůže a přídatné orgány: abnormální pigmentace, angioedém, dermatitida, suchá kůže, ekzém, porucha nehtů, pruritus, porucha kůže, kopřivka
Speciální smysly: abnormální vidění, katarakta,zánět spojivek, hluchota, bolest očí, perverze chuti, tinnitus, vestibulární porucha
Močový systém: abnormální moč, hematurie,zvýšený BUN, mikční urgence, nokturie, polyurie, pyelonefritida, močová inkontinence
*NOS=Jinak není uvedeno
Psoriáza
Hlavními nežádoucími účinky spojenými s použitím cyklosporinu u pacientů s psoriázou jsou poruchy funkce ledvin, bolest hlavy,hypertenze, hypertriglyceridémie, hirsutismus/hypertrichóza, parestézie nebo hyperestézie, příznaky podobné chřipce, nauzea/zvracení, průjem, břišní diskomfort, letargie a bolesti pohybového aparátu nebo kloubů.
U pacientů s psoriázou léčených v amerických kontrolovaných klinických studiích v rozmezí doporučených dávek byla léčba cyklosporinem ukončena u 1,0 % pacientů z důvodu hypertenze a u 5,4 % pacientů z důvodu zvýšeného kreatininu. Ve většině případů byly tytozměny reverzibilní po snížení dávky nebo přerušení podávánícyklosporinu.
V souvislosti s užíváním cyklosporinu u psoriázy bylo hlášeno jedno úmrtí. U 27letého muže došlo ke zhoršení renálních funkcía pokračoval v užívání cyklosporinu. Došlo u něj k progresivnímu selhání ledvin, které vedlo k úmrtí.
Frekvence a závažnost sérového kreatininu se zvyšuje s dávkou a délkou léčby cyklosporinem. Je pravděpodobné, že se toto zvýšení zvýrazní a může vést k ireverzibilnímu poškození ledvin bez snížení dávky nebo přerušení léčby.
Nežádoucí příhody vyskytující se u 3 % nebo více pacientů s lupénkou v kontrolovaných klinických studiích
| Tělesný systém* | Přednostní informace Termín | Cyklosporin (MODIFIKOVANÝ) (N=182) |
Sandimmune® (N=185) |
| Infekce nebo potenciální infekce | 24.7% | 24,3% | |
| Příznaky podobné chřipce | 9,9% | 8,1% | |
| Infekce horních cest dýchacích | 7.7% | 11,3% | |
| Kardiovaskulární systém | 28,0% | 25,4% | |
| Hypertenze** | 27.5% | 25,4% | |
| Močový systém | 24,2% | 16,2% | |
| Zvýšený kreatinin | 19.8% | 15,7% | |
| Centrální a periferní nervový systém | 26,4% | 20.5% | |
| Bolesti hlavy | 15,9% | 14,0% | |
| Parestézie | 7,1% | 4.8% | |
| Muskuloskeletální systém | 13,2% | 8,7% | |
| Arthralgie | 6.0% | 1,1% | |
| Tělo jako celek-obecně | 29,1% | 22,2% | |
| Bolest | 4.4% | 3,2% | |
| Metabolické a výživové | 9,3% | 9,7% | |
| Reprodukční, ženy | 8.5% (4 ze 47 samic) | 11,5% (6 z 52 samic) | |
| Rezistentní mechanismus | 18,7% | 21.1% | |
| Kůže a přírustky | 17,6% | 15,1% | |
| Hypertrichóza | 6,6% | 5.4% | |
| Dýchací soustava | 5,0% | 6,5% | |
| Bronchospasmus, kašel, dušnost, rýma | 5.0% | 4,9% | |
| Psychiatrický | 5,0% | 3,8% | |
| Žaludeční systém | 19.8% | 28,7% | |
| Bolesti břicha | 2,7% | 6,0% | |
| Průjem | 5,0% | 5.9% | |
| Dyspepsie | 2,2% | 3,2% | |
| Gumová hyperplazie | 3,8% | 6.0% | |
| Nausa | 5,5% | 5,9% | |
| Bílé buňky a RES | 4,4% | 2.7% | |
| *Celkové procento příhod v rámci systému **Nově vzniklá hypertenze=SBP ≥ 160 mm Hg a/nebo DBP ≥ 90 mm Hg |
|||
Následující příhody se vyskytly u 1 % až méně než 3 % pacientů s psoriázou léčených cyklosporinem:
Tělo jako celek: horečka, návaly, návaly horka
Kardiovaskulární: bolest na hrudi
Centrální a periferní nervový systém: zvýšená chuť k jídlu, nespavost, závratě, nervozita, vertigo
Gastrointestinální: břišní distenze,zácpa, krvácení z dásní
Jaterní a žlučový systém: hyperbilirubinémie
Nádorové onemocnění: zhoubné nádory kůže
Retikuloendoteliální systém: poruchy krevních destiček, krvácení a srážlivosti, porucha červených krvinek
Respirační systém: infekce, virové a jiné infekce
Kůže a přídatné orgány: akné, folikulitida, keratóza, pruritus, vyrážka, suchá kůže
Močový systém: frekvence mikce
Zrak: abnormální vidění
Může se objevit mírná hypomagnezémie a hyperkalémie, které jsou však asymptomatické. Může dojít ke zvýšení kyseliny močové a vzácně byly hlášeny záchvaty dny. Při absenci hepatocelulárního poškození byla pozorována mírná a na dávku vázaná hyperbilirubinémie. Léčba cyklosporinem může být spojenas mírným zvýšením sérových triglyceridů nebo cholesterolu. Zvýšenítriglyceridů ( > 750 mg/dl) se vyskytuje přibližně u 15 % pacientů s psoriázou;zvýšení cholesterolu ( > 300 mg/dl) je pozorováno u méně než 3 % pacientů s psoriázou. Obecně jsou tyto laboratorní abnormality reverzibilnípo snížení dávky nebo přerušení podávání cyklosporinu.
Postmarketingové zkušenosti, psoriáza
U pacientů s chronickou plakovou psoriázou byly hlášeny případy transformace do erytrodermické psoriázy orgeneralizované pustulózní psoriázy po vysazení nebo snížení dávkycyklosporinu.
Přečtěte si celou preskripční informaci FDA pro přípravek Gengraf Capsules (Cyclosporine Capsules)
.
Leave a Reply