Gazyva

Nežádoucí účinky

Následující klinicky významné nežádoucí účinky jsou popsány na jiném místě v označení:

• Reaktivace viru hepatitidy B
• Progresivní multifokální leukoencefalopatie
• Infuzní-související reakce
• Reakce z přecitlivělosti včetně sérové nemoci
• Syndrom nádorové lýzy
• Infekce
• Neutropenie
• Trombocytopenie

Zkušenosti z klinických studií

Protože klinické studie jsou prováděny za velmi rozdílných podmínek, nelze výskyt nežádoucích účinků pozorovaných v klinických studiích léčivého přípravku přímo srovnávat s výskytem v klinických studiích jiného léčivého přípravku a nemusí odrážet výskyt pozorovaný v praxi.

Chronická lymfocytární leukémie

Níže uvedené údaje jsou založeny na bezpečnostní populaci 773 dříve neléčených pacientů s CLL ve studii CLL11. Pacienti byli léčeni samotným chlorambucilem, přípravkem GAZYVA v kombinaci s chlorambucilem nebo přípravkem rituximab v kombinaci s chlorambucilem. Analýza fáze 1 porovnávala přípravek GAZYVA v kombinaci s chlorambucilem oproti samotnému chlorambucilu a fáze 2 porovnávala přípravek GAZYVA v kombinaci s chlorambucilem oproti přípravku rituximab v kombinaci s chlorambucilem. Míra výskytu nežádoucích reakcí a laboratorních abnormalit z fáze 2 je uvedena níže a odpovídá míře výskytu ve fázi 1. Kromě nežádoucích účinků pozorovaných ve fázi 2 byly ve fázi 1 u pacientů léčených obinutuzumabem častěji pozorovány bolesti zad (5 % oproti 2 %), anémie (12 % oproti 10 %) a kašel (10 % oproti 7 %). Výskyt bolesti zad 3. až 4. stupně (< 1 % vs. 0 %), kašle (0 % vs. < 1 %) a anémie (5 % vs. 4 %) byl v obou léčebných ramenech podobný. Pokud jde o laboratorní abnormality, ve fázi 1 byla hyperkalémie (33 % vs. 18 %), zvýšený kreatinin (30 % vs. 20 %) a zvýšená alkalická fosfatáza (18 % vs. 11 %) pozorována s vyšší incidencí u pacientů léčených obinutuzumabem s podobným výskytem abnormalit stupně 3 až 4 mezi oběma rameny.

Pacienti dostávali tři dávky přípravku GAZYVA po 1 000 mg v prvním cyklu a jednu dávku 1 000 mg jednou za 28 dní po dobu 5 dalších cyklů v kombinaci s chlorambucilem (celkem 6 cyklů po 28 dnech). U posledních 140 zařazených pacientů byla první dávka přípravku GAZYVA rozdělena mezi 1. den (100 mg) a 2. den (900 mg) . Celkem 81 % pacientů dostalo všech 6 cyklů (po 28 dnech) léčby na bázi přípravku GAZYVA.

Nežádoucími reakcemi u ≥ 10 % pacientů v rameni s přípravkem GAZYVA byly reakce související s infuzí, neutropenie, trombocytopenie a průjem. Nejčastějšími nežádoucími reakcemi 3. až 4. stupně (výskyt ≥ 10 %) v rameni obsahujícím přípravek GAZYVA byly neutropenie, reakce související s infuzí a trombocytopenie.

Tabulka 4 :Nežádoucí reakce (výskyt ≥ 5 % a ≥ 2 % vyšší v rameni obsahujícím přípravek GAZYVA) u pacientů s CLL (stadium 2)

.

Tělesný systém Nežádoucí reakce	GAZYVA + chlorambucil n = 336		Přípravek Rituximab + Chlorambucil n = 321
	Všechny stupně %	Stupně 3 až 4 %	Všechny stupně %	Stupně 3 až 4 %
Zranění, Otravy a procedurální komplikace
Infuze-Reakce související	66	20	38	4
Poruchy krve a lymfatického systémua
Neutropenie	38	33	32	28
Trombocytopenie	14	10	7	3
Gastrointestinální poruchy
Průjem	10	2	8	< 1
Zácpa	8	0	5	0
Všeobecné poruchy a stavy v místě podání
Pyrexie	9	< 1	7	< 1
Infekce a nákazy
Nasofaryngitida	6	< 1	3	0
Infekce močových cest	5	1	2	< 1
a Nežádoucí účinky uvedené v části „Poruchy krve a lymfatického systému“ odrážejí ty, které zkoušející nahlásil jako klinicky významné.

Tabulka 5 : Post-Základní laboratorní abnormality (výskyt ≥ 10 % a ≥ 2 % vyšší v rameni GAZYVA) u pacientů s CLL (stadium 2)

.

Laboratorní abnormality	GAZYVA + Chlorambucil n = 336		Přípravek Rituximab + Chlorambucil n = 321
	Všechny stupně %	Stupně 3 až 4 %	Všechny stupně %	Stupně 3 až 4 %
Hematologie
Leukopenie	84	35	62	16
Lymfopenie	80	39	50	16
Neutropenie	76	46	69	41
Trombocytopenie	48	13	40	8
Anémie	39	10	37	10
Chemie
Hypokalcémie	37	3	32	< 1
ALT zvýšený	28	2	21	1
AST zvýšený	27	2	21	< 1
Hyponatrémie	26	7	18	2
Hypoalbuminémie	23	< 1	16	< 1
Hypokalémie	14	1	10	< 1

Ne-Hodgkinův lymfom

GADOLIN

Studie GADOLIN hodnotila bezpečnost u 407 pacientů s relabovaným nebo refrakterním NHL, včetně FL (81 %), malým lymfocytárním lymfomem a lymfomem marginální zóny (onemocnění, pro které není přípravek GAZYVA indikován), kteří neodpověděli na léčbu přípravkem s rituximabem nebo režimem obsahujícím rituximab nebo u nich došlo k progresi během 6 měsíců po léčbě. V populaci pacientů s FL byl profil nežádoucích účinků konzistentní s celkovou populací pacientů s NHL. Pacienti dostávali buď přípravek GAZYVA v kombinaci s bendamustinem (204 pacientů), následovaný monoterapií přípravkem GAZYVA u pacientů, u nichž nedošlo k progresi, nebo samotný bendamustin (203 pacientů).

Pacienti randomizovaní do ramene GAZYVA + bendamustin dostávali tři týdenní dávky 1 000 mg přípravku GAZYVA v prvním cyklu a jednu dávku 1 000 mg jednou za 28 dní po dobu 5 dalších cyklů v kombinaci s bendamustinem 90 mg/m² intravenózně ve dnech 1 a 2 ve všech 6 cyklech. Pacienti, u nichž nedošlo k progresi na kombinaci, dostávali jednu dávku 1 000 mg přípravku GAZYVA v monoterapii každé dva měsíce až do progrese nebo maximálně po dobu dvou let. Kontrolní rameno dostávalo bendamustin 120 mg/m² ve dnech 1 a 2 každého cyklu po dobu 6 cyklů s délkou cyklu 28 dní. V rameni GAZYVA dostalo 78 % pacientů 6 cyklů bendamustinu a 82 % dostalo plných 6 cyklů GAZYVA; 72 (46 %) ze 158 pacientů, kteří zahájili monoterapii GAZYVA, dostalo všechny plánované dávky. V kontrolním rameni dostalo 6 cyklů bendamustinu 72 % pacientů.

Závažné nežádoucí účinky se vyskytly u 45 % pacientů v rameni s přípravkem GAZYVA a u 37 % pacientů v rameni pouze s bendamustinem. Fatální nežádoucí reakce se během 90 dnů léčby vyskytly u 3,4 % a 2,5 % pacientů. Během léčby a následného sledování se fatální nežádoucí reakce vyskytly u 10 % příjemců přípravku GAZYVA a u 7,4 % příjemců samotného bendamustinu, přičemž hlavními příčinami byly infekce a druhé primární malignity.

K úpravě dávky z důvodu nežádoucích reakcí došlo u 50 % pacientů v rameni GAZYVA a u 42 % pacientů v kontrolním rameni a k přerušení podávání jakéhokoli studijního léku z důvodu nežádoucích reakcí došlo u 20 %, resp. 17 % pacientů.

V tabulce 6 jsou uvedeny vybrané nežádoucí reakce ve studii GADOLIN. Mezi nejčastější nežádoucí reakce (výskyt ≥ 20 %) u příjemců přípravku GAZYVA patřily reakce související s infuzí, únava, neutropenie, kašel, infekce horních cest dýchacích a muskuloskeletální bolesti.

Tabulka 6 : Nežádoucí reakce (výskyt ≥ 10 % a ≥ 2 % vyšší v rameni s přípravkem GAZYVA) u pacientů s relabovaným nebo refrakterním NHL (GADOLIN)

>

Tělesný systém Nežádoucí reakcea,b	GAZYVA + Bendamustin následovaná monoterapií GAZYVA n = 204		Bendamustin n = 203
	všechny stupně %	Třídy 3 až 5 %	Všechny třídy %	Třídy 3 až 5 %
Procedurální komplikace
Infuze-Související reakcec	67	11	63	5
Obecné poruchy
Únava	40	3	36	3
Pyrexie	19	1	15	1
Krevní a lymfatické onemocnění Systémové poruchy
Neutropenie	37	35 d	29	27
Infekce a nákazy
Infekce horních cest dýchacích	36	3	23	1
Infekce dýchacích cest, Neurčeno	14	1	8	0
Infekce močových cest	13	3	7	0
Respirační, Hrudní a mediastinální poruchy
Kašel	31	<1	21	0
Muskuloskeletální a pojivové tkáně Poruchy
Bolesti pohybového aparátu	28	1	20	0
Arthralgie	12	<1	5	0
Postižení kůže a podkožní tkáně
Vyrážka	17	<1	14	<1
Pruritus	11	0	6	0
a Zahrnuje nežádoucí účinky hlášené během léčby ve studii a po ní.sledování. b Zahrnuje skupinové termíny. c S výjimkou případů, kdy je to uvedeno, jsou jednotlivé události, které splňují definici „reakce související s infuzí“, vyloučeny z výše uvedené tabulky 6, protože jsou zahrnuty ve skupinovém termínu „reakce související s infuzí“. d Zahrnuje 1 fatální událost.

Reakce související s infuzí jsou definovány jako jakákoli související nežádoucí reakce, která se vyskytla během infuze nebo do 24 hodin po ní.

Únava zahrnuje únavu, letargii, astenii.

Pyrexie zahrnuje pyrexii, hypertermii, zvýšenou tělesnou teplotu.

Kašel zahrnuje kašel, produktivní kašel, syndrom kašle horních cest dýchacích.

Neutropenie zahrnuje neutropenii, agranulocytózu, granulocytopenii, snížení počtu neutrofilů.

Infekce horních cest dýchacích zahrnuje překrvení horních cest dýchacích, zánět horních cest dýchacích, plísňovou infekci horních cest dýchacích, rhinovirovou infekci a všechny termíny obsahující: infekce horních cest dýchacích, laryngitida, nazofaryngitida, faryngitida, rinitida, tonzilitida a sinusitida s výjimkou sinobronchitidy.

Infekce dýchacích cest blíže neurčená zahrnuje infekci dýchacích cest, virovou infekci dýchacích cest, chřipku, chřipce podobné onemocnění, sinobronchitidu, infekci respiračním syncytiálním virem.

Infekce močových cest zahrnuje všechny termíny obsahující: infekci močových cest, cystitidu, pyelonefritidu.

Bolest pohybového aparátu zahrnuje nekardiální bolest na hrudi, bolest kostí, bolest páteře, myalgii, bolest zad, bolest šíje, muskuloskeletální diskomfort, bolest končetin a všechny termíny obsahující: „muskuloskeletální bolest“.

Vyrážka zahrnuje lékovou erupci, kožní reakci, všechny termíny obsahující „vyrážka“, kopřivku a vybrané termíny obsahující „dermatitida“.

Pruritus zahrnuje pruritus, pruritus generalizovaný.

Další klinicky významné nežádoucí účinky (incidence < 10 % a ≥ 2 % vyšší v rameni GAZYVA) zahrnovaly:

Poruchy krve a lymfatického systému: febrilní neutropenie (6 %)

• Infekce: sepse (7 %)

Během monoterapie přípravkem GAZYVA (158 pacientů) zahrnovaly nežádoucí účinky u ≥ 10 % pacientů infekce horních a dolních cest dýchacích, kašel, neutropenii, muskuloskeletální bolesti, únavu, průjem, vyrážku a infekci močových cest.

Tabulka 7 uvádí vybrané nové nebo zhoršující se laboratorní abnormality ve studii GADOLIN.

Tabulka 7 : Nové nebo zhoršující se laboratorní abnormality (výskyt ≥ 10 % a ≥ 2 % vyšší ve studii GAZYVA Arma) u pacientů s relabovaným nebo refrakterním NHL (GADOLIN)

.

.

Laboratorní abnormality	GAZYVA + Bendamustin následovaná monoterapií GAZYVA n = 204		Bendamustin n = 203
	Všechny stupně %	Stupně 3 až 4 %	Všechny stupně %	Stupně 3 až 4 %
Hematologie
Lymfopenie	97	92	96	84
Leukopenie	84	47	87	34
Neutropenie	76	53	75	42
Chemie
Hypofosfatemie	41	8	38	7
Hypokalcémie	39	3	24	1
Zvýšený ALT/SGPT	36	2	31	3
Alkalická fosfatáza zvýšená	27	0	23	0
Hyperbilirubinémie	21	2	17	2
Hyperkalémie	20	3	18	0
a Dvouprocentní rozdíl buď v jakémkoli-stupně nebo laboratorních abnormalit 3. až 4. stupně.

V monoterapeutické fázi GAZYVA zahrnovaly nové nebo zhoršující se abnormality stupně 3 nebo 4 neutropenii u 25 % pacientů (stupeň 4, 10 %) a lymfopenii u 23 % (stupeň 4, 5 %).

GALLIUM

Randomizovaná, otevřená multicentrická studie (GALLIUM) hodnotila bezpečnost přípravku GAZYVA ve srovnání s přípravkem rituximab u 1385 pacientů s dříve neléčeným folikulárním lymfomem (86 %) nebo lymfomem marginální zóny (14 %). Pacienti dostávali chemoterapii (bendamustin, CHOP nebo CVP) v kombinaci s přípravkem GAZYVA (691 pacientů) nebo rituximabem (694 pacientů), po níž u pacientů s odpovědí následovala monoterapie přípravkem GAZYVA nebo rituximabem každé dva měsíce až do progrese onemocnění nebo maximálně po dobu dvou let. Ze studie byli vyloučeni pacienti, kteří měli absolutní počet neutrofilů (ANC) < 1500 / μl, trombocyty < 75 000 / μl, CLcr < 40 ml/min a, pokud to nebylo způsobeno lymfomem, jaterní transaminázy > 2,5 x horní hranice normy.

Medián věku byl 60 let (rozmezí: 23-88), 47 % tvořili muži, 82 % běloši a 97 % mělo výkonnostní stav podle ECOG 0 nebo 1. Chemoterapií byl bendamustin u 59 %, CHOP u 31 % a CVP u 10 % pacientů. Po kombinované léčbě dostávalo monoterapii 624 pacientů (90 %) v rameni s přípravkem GAZYVA a 612 pacientů (88 %) v rameni s přípravkem rituximab.

Závažné nežádoucí účinky se vyskytly u 50 % pacientů v rameni s přípravkem GAZYVA a u 43 % pacientů v rameni s přípravkem rituximab. Fatální nežádoucí reakce byly během léčby hlášeny u 3 % v rameni GAZYVA a u 2 % v rameni s přípravkem rituximab, nejčastěji v důsledku infekcí v rameni GAZYVA. Během léčby a následného sledování dohromady byly fatální nežádoucí reakce hlášeny u 5 % v rameni GAZYVA a u 4 % v rameni s přípravkem rituximab, přičemž hlavními příčinami byly infekce a druhé malignity. V rameni GAZYVA se fatální infekce vyskytly u 2 % pacientů ve srovnání s < 1 % v rameni s přípravkem rituximab.

Během kombinované léčby absolvovalo 93 % pacientů všechny léčebné cykly v rameni GAZYVA a 92 % pacientů absolvovalo všechny léčebné cykly v rameni s přípravkem rituximab. Z odpovídajících pacientů, kteří zahájili monoterapii přípravkem GAZYVA nebo rituximabem, dokončilo celou léčbu 76 %, resp. 73 %. K úpravě dávky z důvodu nežádoucích účinků došlo u 74 % v rameni s přípravkem GAZYVA a 63 % v rameni s přípravkem rituximab v průběhu léčby ve studii a k přerušení podávání jakéhokoli studijního přípravku z důvodu nežádoucích účinků došlo u 18 %, resp. 15 %.

Po celou dobu léčby a následného sledování patřily k nejčastějším nežádoucím reakcím (výskyt ≥ 20 %) pozorovaným nejméně o 2 % častěji v rameni GAZYVA reakce související s infuzí, neutropenie, infekce horních cest dýchacích, zácpa a průjem (tabulka 8). Neutropenie, reakce související s infuzí, febrilní neutropenie a trombocytopenie byly nejčastější nežádoucí účinky stupně 3 až 5 (incidence ≥ 5 %) pozorované častěji v rameni GAZYVA.

Tabulka 8 : Nežádoucí reakce (výskyt ≥ 10 % a ≥ 2 % vyšší v rameni GAZYVA) u pacientů s dříve neléčeným NHL (GALLIUM)

Tělesný systém Nežádoucí reakcea,b	GAZYVA + chemoterapie následovaná monoterapií přípravkem GAZYVA n = 691			přípravek rituximabu + chemoterapie následovaná přípravkem rituximabu monoterapie n = 694
	Všechny stupně %	Stupně 3 až 5 %		Všechny stupně %	Stupně 3 až 5 %
Zranění, Otravy a procedurální komplikace
Infuze-Reakce související c	72	12		60	8
Poruchy krve a lymfatického systému
Neutropenie d	53	49		47	41
Trombocytopenie d	14	7		8	3
Infekce a infekce
Infekce horních cest dýchacích	50	3		43	1
Herpesvirové infekce	18	3		14	1
Pneumonie	14	7		12	6
Respirační, Hrudní a mediastinální poruchy
kašel	35	< 1		28	< 1
Gastrointestinální Poruchy
Zácpa	32	< 1		29	< 1
Průjem	30	3		26	2
Nervy
Bolesti hlavy	18	< 1		15	< 1
Poruchy pohybového aparátu a pojivové tkáně
Arthralgie	16	0		14	< 1
Psychiatrické poruchy
Nespavost	15	< 1		12	< 1
Poruchy metabolismu a výživy
Snížená chuť k jídlu	14	< 1	12		< 1
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Pruritus	11	< 1	9		0
a Zahrnuje nežádoucí účinky hlášené během léčby ve studii a po ní.sledování. b Zahrnuje skupinové termíny. c S výjimkou případů, kdy je to uvedeno, jsou jednotlivé události, které splňují definici „reakce související s infuzí“, z výše uvedené tabulky 8 vyloučeny, protože jsou již zahrnuty ve skupinovém termínu „reakce související s infuzí“. Nejčastějšími jednotlivými pojmy v rámci seskupeného pojmu „reakce související s infuzí“ v sestupném pořadí četnosti jsou nevolnost, zimnice, pyrexie a zvracení. d Zahrnuje nežádoucí účinky hlášené jako reakce související s infuzí.

Reakce související s infuzí jsou definovány jako jakákoli související nežádoucí reakce, která se vyskytla během infuze nebo do 24 hodin po ní.

Neutropenie zahrnuje neutropenii, agranulocytózu, granulocytopenii a snížení počtu neutrofilů.

Febrilní neutropenie zahrnuje febrilní neutropenii, neutropenickou infekci, neutropenickou sepsi a febrilní aplazii kostní dřeně.

Trombocytopenie zahrnuje trombocytopenii a snížení počtu krevních destiček.

Infekce horních cest dýchacích zahrnuje překrvení horních cest dýchacích, zánět horních cest dýchacích, infekci horních cest dýchacích, rhinovirovou infekci a všechny termíny obsahující: laryngitidu, nazofaryngitidu, faryngitidu, rinitidu, tonzilitidu a sinusitidu s výjimkou sinobronchitidy.

Herpesvirová infekce zahrnuje všechny termíny obsahující: „herpes“ nebo „varicella“

Pneumonie zahrnuje všechny termíny obsahující: „pneumonie“, bakteriální pneumonie, hemofilová pneumonie, pneumokoková pneumonie, plísňová pneumonie, infekce pneumocystis jirovecii, plicní infekce a infiltrace plic.

Průjem zahrnuje průjem, naléhavou defekaci, častou stolici a všechny termíny obsahující „gastroenteritida“.

Bolest hlavy zahrnuje všechny termíny obsahující „bolest hlavy“ a migrénu.

Nespavost zahrnuje všechny termíny obsahující „nespavost“ a poruchy spánku.

Pruritus zahrnuje pruritus a pruritus generalizovaný.

Během monoterapie byly nejčastějšími nežádoucími účinky (incidence ≥ 10 %) pozorovanými nejméně o 2 % častěji u přípravku GAZYVA infekce horních cest dýchacích (40 %), kašel (23 %), muskuloskeletální bolest (20 %), neutropenie (19 %) a herpesvirová infekce (13 %).

Tabulka 9 shrnuje laboratorní abnormality vzniklé v průběhu léčby a následného sledování. Abnormality stupně 3 až 4 hlášené nejméně o 2 % častěji v rameni s přípravkem GAZYVA byly lymfopenie, leukopenie, neutropenie, trombocytopenie a hyperurikémie. Pacienti v rameni s přípravkem GAZYVA měli ve srovnání s ramenem s přípravkem rituximab vyšší výskyt neutropenie stupně 4 (38 % oproti 30 %), lymfopenie stupně 4 (33 % oproti 22 %) a leukopenie stupně 4 (17 % oproti 12 %).

Tabulka 9 : Nové nebo zhoršující se laboratorní abnormality (výskyt ≥ 10 % a ≥ 2 % vyšší v rameni GAZYVA) u pacientů s dříve neléčeným NHL (GALLIUM)

Laboratorní abnormality a	GAZYVA+ chemoterapie následovaná monoterapií GAZYVA n =691		Přípravek rituximab + chemoterapie následovaná monoterapií přípravkem rituximab n =694
	Všechny stupně %	Stupně 3 až 4 %	Všechny stupně %	Stupně 3 až 4 %
Hematologie
Lymfopenie	97	83	95	67
Leukopenie	92	49	89	39
Neutropenie	84	59	76	50
Trombocytopenie	68	11	50	4
Chemie
ALT zvýšený	50	3	43	2
AST zvýšený	44	1	41	1
Hypofosfatemie	36	5	33	5
Hypoalbuminemie	33	1	25	1
Hypoproteinémie	32	0	30	0
Hypokalcémie	32	1	26	1
Hyperurikemie	28	28	22	22
Hyponatrémie	26	4	20	3
Hyperkalémie	23	1	17	1
Hypernatrémie	16	< 1	13	0
a Zahrnuje laboratorní abnormality, hlášené v průběhu léčby a následného sledování, které byly nové nebo se zhoršily, nebo zhoršení oproti výchozímu stavu neznámé.

V monoterapeutické fázi byla nově vzniklá neutropenie stupně 3 nebo 4 hlášena u 21 % pacientů v rameni s přípravkem GAZYVA (stupeň 4, 10 %) a u 17 % pacientů v rameni s přípravkem rituximab (stupeň 4, 9 %).

Reakce související s infuzí

Chronická lymfocytární leukémie

Výskyt reakcí souvisejících s infuzí (IRR) ve studii CLL11 byl 65 % při první infuzi přípravku GAZYVA. Výskyt IRR 3. nebo 4. stupně byl 20 %, přičemž 7 % pacientů přerušilo léčbu. Výskyt reakcí při následujících infuzích byl 3 % při druhé infuzi 1 000 mg a < 1 % poté. Po první infuzi 1 000 mg nebyly hlášeny žádné IRR stupně 3 nebo 4.

Z prvních 53 pacientů, kteří dostávali přípravek GAZYVA u CLL11, se IRR vyskytla u 47 (89 %). Po této zkušenosti byly provedeny úpravy protokolu studie, které vyžadovaly premedikaci kortikosteroidem, antihistaminikem a paracetamolem. První dávka byla také rozdělena do dvou infuzí (100 mg v den 1 a 900 mg v den 2). U 140 pacientů, u nichž byla tato zmírňující opatření provedena, se u 74 pacientů (53 %) vyskytla reakce na prvních 1 000 mg (u 64 pacientů v den 1, u 3 pacientů v den 2 a u 7 pacientů v oba dny) a < 3 % poté .

Non-Hodgkinův lymfom

Celkově se během léčby přípravkem GAZYVA v kombinaci s bendamustinem vyskytla IRR (všech stupňů) u 67 % pacientů ve studii GADOLIN. Výskyt IRR 3. až 4. stupně ve studii GADOLIN byl 11 %. V cyklu 1 byl výskyt IRR (všech stupňů) 53 % u pacientů, kteří dostávali přípravek GAZYVA v kombinaci s bendamustinem, z toho 34 (9 %) bylo stupně 3 až 4 závažnosti. U pacientů dostávajících přípravek GAZYVA v kombinaci s bendamustinem byl výskyt IRR nejvyšší 1. den (37 %) a postupně klesal 2., 8. a 15. den (23 %, 6 % a 4 %).

Během cyklu 2 byl výskyt IRR u pacientů dostávajících přípravek GAZYVA v kombinaci s bendamustinem 24 % a s dalšími cykly se snižoval.

Během monoterapie přípravkem GAZYVA v přípravku GADOLIN byly IRR (všech stupňů) pozorovány u 8 % pacientů. Během monoterapie přípravkem GAZYVA byl hlášen jeden IRR stupně 3 a žádný IRR stupně 4.

Ve studii GADOLIN se IRR vedoucí k ukončení léčby přípravkem GAZYVA vyskytl u 2 % pacientů.

V studii GALLIUM se IRR (všech stupňů) vyskytl u 72 % pacientů v rameni léčeném přípravkem GAZYVA. Výskyt IRR 3. až 4. stupně byl u těchto pacientů 12 %. V cyklu 1 byl výskyt IRR (všech stupňů) v rameni léčeném přípravkem GAZYVA 62 %, přičemž IRR 3. až 4. stupně byl hlášen u 10 % pacientů. Výskyt IRR (všech stupňů) byl nejvyšší 1. den (60 %) a klesal 8. a 15. den (9 %, resp. 6 %).

V průběhu 2. cyklu byl výskyt IRR (všech stupňů) v rameni léčeném přípravkem GAZYVA 13 % a s dalšími cykly klesal.

V průběhu léčby přípravkem GAZYVA v monoterapii GALLIUM byly IRR (všech stupňů) pozorovány u 9 % pacientů.

Všechny IRR vedoucí k ukončení léčby přípravkem GAZYVA se vyskytly u 1 % pacientů ve studii GALLIUM.

Neutropenie

Chronická lymfocytární leukémie

Výskyt neutropenie hlášené jako nežádoucí účinek u CLL11 byl 38 % v rameni léčeném přípravkem GAZYVA a 32 % v rameni léčeném přípravkem rituximab, přičemž výskyt závažných nežádoucích účinků byl 1 % a < 1 % (tabulka 4). Případy pozdní neutropenie (vyskytující se 28 dní po ukončení léčby nebo později) byly 16 % v rameni léčeném přípravkem GAZYVA a 12 % v rameni léčeném přípravkem rituximab.

Non-Hodgkinův lymfom

Výskyt neutropenie ve studii GADOLIN byl vyšší v rameni GAZYVA plus bendamustin (37 %) ve srovnání s ramenem léčeným pouze bendamustinem (30 %). V rameni GAZYVA plus bendamustin byly rovněž hlášeny případy prodloužené neutropenie (3 %) a pozdní neutropenie (8 %). Výskyt neutropenie byl vyšší během léčby přípravkem GAZYVA v kombinaci s bendamustinem (30 %) ve srovnání s fází léčby přípravkem GAZYVA v monoterapii (13 %).

Ve studii GALLIUM byl výskyt neutropenie vyšší v rameni léčeném přípravkem GAZYVA (53 %) ve srovnání s ramenem léčeným přípravkem rituximab (47 %). V rameni léčeném přípravkem GAZYVA byly rovněž hlášeny případy prodloužené neutropenie (1 %) a pozdní neutropenie (4 %). Výskyt neutropenie byl vyšší během léčby přípravkem GAZYVA v kombinaci s chemoterapií (45 %) ve srovnání s fází léčby přípravkem GAZYVA v monoterapii (20 %).

Infekce

Chronická lymfocytární leukémie

Výskyt infekcí byl podobný mezi rameny léčenými přípravkem GAZYVA a rituximabem. Infekce se vyskytla u 38 % pacientů v rameni léčeném přípravkem GAZYVA a u 37 % pacientů v rameni léčeném přípravkem rituximab, přičemž výskyt infekcí stupně 3 až 4 byl 11 %, resp. 13 %. Fatální příhody byly hlášeny u 1 % pacientů v obou ramenech.

Non-Hodgkinův lymfom

Výskyt infekce ve studii GADOLIN byl 68 % v rameni s přípravkem GAZYVA plus bendamustin a 59 % v rameni s bendamustinem, přičemž příhody stupně 3 až 4 byly hlášeny u 20 %, resp. 16 %. Fatální příhody byly hlášeny u 3 % pacientů v rameni GAZYVA plus bendamustin a u 3 % v rameni s bendamustinem.

Výskyt infekcí ve studii GALLIUM byl 82 % v rameni léčeném přípravkem GAZYVA a 73 % v rameni léčeném přípravkem rituximab, přičemž příhody stupně 3 až 4 byly hlášeny u 21 %, resp. 17 %. V rameni s přípravkem GAZYVA se fatální infekce vyskytly u 2 % pacientů ve srovnání s <1 % v rameni s přípravkem rituximab.

Výskyt infekcí 3. až 4. stupně v rameni s přípravkem GAZYVA a v rameni s přípravkem rituximab byl nižší u pacientů, kteří dostávali profylaxi GCSF (14 %; 16 %), ve srovnání s pacienty, kteří profylaxi GCSF nedostávali (24 %; 18 %). Výskyt fatálních infekcí u pacientů dostávajících profylaxi GCSF v ramenech léčených přípravkem GAZYVA a rituximabem byl 2 %, resp. 0 %, a u pacientů nedostávajících profylaxi GCSF byl 2 %, resp. 1 % <.

Trombocytopenie

Chronická lymfocytární leukémie

Celkový výskyt trombocytopenie hlášené jako nežádoucí účinek byl vyšší v rameni léčeném přípravkem GAZYVA (14 %) ve srovnání s ramenem léčeným přípravkem rituximab (7 %), přičemž výskyt příhod stupně 3 až 4 byl 10 %, resp. 3 % (tabulka 4). Rozdíl v incidenci mezi léčebnými rameny je dán příhodami, které se vyskytly během prvního cyklu. Výskyt trombocytopenie (všech stupňů) v prvním cyklu byl 11 % v rameni léčeném přípravkem GAZYVA a 3 % v rameni léčeném přípravkem rituximab, přičemž výskyt 3. až 4. stupně byl 8 %, resp. 2 %. U čtyř procent pacientů v rameni léčeném přípravkem GAZYVA se vyskytla akutní trombocytopenie (vyskytující se do 24 hodin po infuzi přípravku GAZYVA).

Celkový výskyt krvácivých příhod a počet fatálních krvácivých příhod byl v obou léčebných ramenech podobný, 3 v rameni léčeném přípravkem rituximab a 4 v rameni léčeném přípravkem GAZYVA. Všechny fatální krvácivé příhody u pacientů léčených přípravkem GAZYVA se však vyskytly v cyklu 1.

Non-Hodgkinův lymfom

Výskyt trombocytopenie ve studii GADOLIN byl nižší v rameni GAZYVA plus bendamustin (15 %) ve srovnání s ramenem léčeným pouze bendamustinem (25 %). Výskyt krvácivých příhod u pacientů léčených přípravkem GAZYVA plus bendamustin byl ve srovnání s pacienty léčenými samotným bendamustinem 12 %, resp. 11 %. Krvácivé příhody 3. až 4. stupně byly v obou léčebných ramenech podobné (4 % v rameni s přípravkem GAZYVA plus bendamustin a 2 % v rameni s bendamustinem).

V přípravku GALLIUM byla trombocytopenie hlášena jako nežádoucí účinek u 14 % pacientů v rameni léčeném přípravkem GAZYVA a 8 % v rameni léčeném přípravkem rituximab, přičemž výskyt příhod 3. až 4. stupně byl 7 %, resp. 3 %. Rozdíl v incidenci mezi léčebnými rameny je dán příhodami, které se vyskytly během prvního cyklu. Incidence trombocytopenie (všech stupňů) v prvním cyklu byla 9 % v rameni léčeném přípravkem GAZYVA a 3 % v rameni léčeném přípravkem rituximab, přičemž incidence 3. až 4. stupně byla 5 %, resp. 1 %. V případě přípravku GALLIUM byl v obou léčebných ramenech celkový výskyt krvácivých příhod 12 % a <1 % výskyt fatálních krvácivých příhod.

Syndrom nádorové lýzy

Výskyt syndromu nádorové lýzy stupně 3 nebo 4 u pacientů léčených přípravkem GAZYVA byl 2 % u CLL11, 0,5 % u přípravku GADOLIN a 0,9 % u přípravku GALLIUM.

Muskuloskeletální poruchy

Chronická lymfocytární leukémie

Nežádoucí reakce související s muskuloskeletálními poruchami (všechny příhody z tělesného systému), včetně bolesti, byly hlášeny v rameni léčeném přípravkem GAZYVA s vyšší incidencí než v rameni léčeném přípravkem rituximab (18 % oproti 15 %).

Non-Hodgkinův lymfom

U přípravku GADOLIN byly nežádoucí účinky související s muskuloskeletálními poruchami (všechny příhody z tělesného systému), včetně bolesti, hlášeny v rameni léčeném přípravkem GAZYVA plus bendamustin s vyšší incidencí než v rameni léčeném samotným bendamustinem (44 % oproti 30 %).

V přípravku GALLIUM byly muskuloskeletální poruchy hlášeny u 54 % pacientů v rameni léčeném přípravkem GAZYVA a u 49 % pacientů v rameni léčeném přípravkem rituximab.

Zvýšení jaterních enzymů

U pacientů s CLL, kteří v klinických studiích dostávali přípravek GAZYVA a měli normální výchozí hladiny jaterních enzymů (AST, ALT a ALP), došlo ke zvýšení jaterních enzymů. Tyto příhody se nejčastěji vyskytly během 24-48 hodin po první infuzi. U některých pacientů bylo zvýšení jaterních enzymů pozorováno současně s reakcemi souvisejícími s infuzí nebo syndromem nádorové lýzy. Ve studii CLL11 nebyl zaznamenán klinicky významný rozdíl v celkovém výskytu nežádoucích účinků hepatotoxicity mezi všemi rameny (4 % pacientů v rameni léčeném přípravkem GAZYVA). Na těchto příhodách se mohou podílet i léky běžně používané k prevenci reakcí souvisejících s infuzí (např. paracetamol). Během léčby, zejména během prvního cyklu, sledujte jaterní testy. V případě hepatotoxicity zvažte přerušení nebo ukončení léčby.

Gastrointestinální perforace

U pacientů užívajících přípravek GAZYVA byly hlášeny případy gastrointestinální perforace, především u NHL.

Zhoršení již existujících srdečních stavů

U pacientů léčených přípravkem GAZYVA byly hlášeny fatální srdeční příhody.

Imunogenicita

Stejně jako u všech terapeutických proteinů existuje možnost imunogenicity. Detekce tvorby protilátek je vysoce závislá na citlivosti a specifičnosti testu. Kromě toho může být pozorovaný výskyt pozitivity protilátek (včetně neutralizačních protilátek) v testu ovlivněn několika faktory, včetně metodiky testu, manipulace se vzorky, načasování odběru vzorků, souběžných léků a základního onemocnění. Z těchto důvodů může být porovnání výskytu protilátek v níže popsaných studiích s výskytem protilátek v jiných studiích nebo s jinými přípravky zavádějící.

Sedm procent (18/271) pacientů s CLL bylo pozitivních na protilátky anti-GAZYVA v jednom nebo více časových bodech CLL11. Během léčby přípravkem GAZYVA nebo po ní se u žádného pacienta nevyskytly protilátky anti-GAZYVA u přípravku GADOLIN, zatímco u 1 pacienta (1/564, 0,2 %) se protilátky anti-GAZYVA objevily u přípravku GALLIUM. Neutralizační aktivita anti-GAZYVA protilátek nebyla hodnocena.

Postmarketingové zkušenosti

Během poregistračního užívání přípravku GAZYVA byly zjištěny následující nežádoucí účinky. Vzhledem k tomu, že tyto reakce jsou hlášeny dobrovolně z populace nejisté velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich četnost nebo stanovit příčinnou souvislost s expozicí léčivu.

• Imunitní/Autoimunitní příhody: Sérová nemoc

Lékové interakce

Nebyly poskytnuty žádné informace