Gardasil 9 injekční suspenze

Farmakoterapeutická skupina: Vakcíny, vakcíny proti papilomavirům, ATC kód: J07BM03

Mechanismus účinku

Gardasil 9 je adjuvantní neinfekční rekombinantní 9-valentní vakcína. Je připravena z vysoce purifikovaných částic podobných viru (VLP) hlavního kapsidového proteinu L1 ze stejných čtyř typů HPV (6, 11, 16, 18) ve vakcíně qHPV a z dalších 5 typů HPV (31, 33, 45, 52, 58). Používá stejné amorfní adjuvans hydroxyfosforečnan hlinitý jako vakcína qHPV. VLP nemohou infikovat buňky, rozmnožovat se ani způsobovat onemocnění. Předpokládá se, že účinnost L1 VLP vakcín je zprostředkována rozvojem humorální imunitní odpovědi. Genotypy pro vakcínu složenou z HPV typů 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58 budou označovány jako vakcinační HPV typy.

Na základě epidemiologických studií se předpokládá, že Gardasil 9 chrání proti HPV typům, které způsobují přibližně: 90 % karcinomů děložního hrdla, více než 95 % adenokarcinomu in situ (AIS), 75-85 % cervikální intraepiteliální neoplazie vysokého stupně (CIN 2/3), 85-90 % karcinomů vulvy souvisejících s HPV, 90-95 % vulvární intraepiteliální neoplazie vysokého stupně související s HPV (VIN 2/3), 80-85 % rakoviny pochvy související s HPV, 75-85 % vaginální intraepiteliální neoplazie vysokého stupně související s HPV (VaIN 2/3), 90-95 % rakoviny konečníku související s HPV, 85-90 % anální intraepiteliální neoplazie vysokého stupně související s HPV (AIN 2/3) a 90 % genitálních bradavic.

Indikace přípravku Gardasil 9 je založena na:

– prokázání účinnosti qHPV vakcíny k prevenci perzistující infekce a onemocnění souvisejících s HPV typy 6, 11, 16 a 18 u žen ve věku 16 až 45 let a mužů ve věku 16 až 26 let.

– prokázání non-inferiorní imunogenicity mezi vakcínou Gardasil 9 a vakcínou qHPV u HPV typů 6, 11, 16 a 18 u dívek ve věku 9 až 15 let, žen a mužů ve věku 16 až 26 let; účinnost vakcíny Gardasil 9 proti perzistující infekci a onemocnění souvisejícím s HPV typy 6, 11, 16 nebo 18 lze odvodit jako srovnatelnou s účinností vakcíny qHPV.

– prokázání účinnosti proti perzistující infekci a onemocnění souvisejícím s HPV typy 31, 33, 45, 52 a 58 u dívek a žen ve věku 16 až 26 let a

– prokázání nesnížené imunogenicity proti HPV typům vakcíny Gardasil 9 u chlapců a dívek ve věku 9 až 15 let, mužů ve věku 16 až 26 let a žen ve věku 27 až 45 let ve srovnání s dívkami a ženami ve věku 16 až 26 let.

Klinické studie přípravku Gardasil 9

Účinnost a/nebo imunogenita přípravku Gardasil 9 byly hodnoceny v deseti klinických studiích. Klinické studie hodnotící účinnost přípravku Gardasil 9 oproti placebu nebyly přijatelné, protože očkování proti HPV je v mnoha zemích doporučováno a prováděno za účelem ochrany proti HPV infekci a onemocnění.

V klíčové klinické studii (Protokol 001) byla proto hodnocena účinnost přípravku Gardasil 9 s použitím vakcíny qHPV jako komparátoru.

Účinnost proti HPV typům 6, 11, 16 a 18 byla primárně hodnocena pomocí překlenovací strategie, která prokázala srovnatelnou imunogenicitu (měřenou pomocí geometrických průměrných titrů ) přípravku Gardasil 9 ve srovnání s vakcínou qHPV (Protokol 001, GDS01C/Protokol 009 a GDS07C/Protokol 020).

V klíčové studii Protokol 001 byla hodnocena účinnost přípravku Gardasil 9 proti HPV typům 31, 33, 45, 52 a 58 ve srovnání s vakcínou qHPV u žen ve věku 16 až 26 let (N=14 204: 7 099 dostávajících Gardasil 9; 7 105 dostávajících vakcínu qHPV).

Protokol 002 hodnotil imunogenicitu přípravku Gardasil 9 u dívek a chlapců ve věku 9 až 15 let a u žen ve věku 16 až 26 let (N=3 066: 1 932 dívek; 666 chlapců a 468 žen dostávajících přípravek Gardasil 9).

Protokol 003 hodnotil imunogenicitu přípravku Gardasil 9 u mužů ve věku 16 až 26 let a žen ve věku 16 až 26 let (N=2 515:1 103 heterosexuálních mužů ; 313 mužů, kteří mají sex s muži ; a 1 099 žen dostávajících Gardasil 9).

Protokol 004 hodnotil imunogenicitu přípravku Gardasil 9 u žen ve věku 16 až 45 let (N=1 210: 640 žen ve věku 27 až 45 let a 570 žen ve věku 16 až 26 let).

Protokoly 005 a 007 hodnotily přípravek Gardasil 9 podávaný současně s vakcínami doporučovanými rutinně u dívek a chlapců ve věku 11 až 15 let (N=2 295).

Protokol 006 hodnotil podávání přípravku Gardasil 9 dívkám a ženám ve věku 12 až 26 let dříve očkovaným qHPV vakcínou (N=921; 615 dostávalo Gardasil 9 a 306 placebo).

GDS01C/Protokol 009 hodnotil imunogenicitu přípravku Gardasil 9 u dívek ve věku 9 až 15 let (N=600; 300 dostávajících Gardasil 9 a 300 dostávajících qHPV vakcínu).

GDS07C/Protokol 020 hodnotil imunogenitu přípravku Gardasil 9 u mužů ve věku 16 až 26 let (N=500; 249 dostávajících Gardasil 9 a 251 dostávajících qHPV vakcínu).

Protokol 010 hodnotil imunogenicitu 2 dávek přípravku Gardasil 9 u dívek a chlapců ve věku 9 až 14 let a 3 dávek přípravku Gardasil 9 u dívek ve věku 9 až 14 let a žen ve věku 16 až 26 let (N=1 518; 753 dívek; 451 chlapců a 314 žen).

Studie podporující účinnost vakcíny Gardasil 9 proti HPV typům 6, 11, 16, 18

Účinnost vakcíny qHPV proti HPV typům 6, 11, 16, 18

Účinnost a dlouhodobá účinnost vakcíny qHPV proti koncovým bodům onemocnění spojených s HPV 6, 11, 16 a 18 byla prokázána v klinických studiích v populaci PPE (Per Protocol Efficacy). Populaci PPE tvořili jedinci, kteří obdrželi všechna 3 očkování vakcínou qHPV v základní studii do 1 roku od zařazení do studie bez větších odchylek od protokolu studie, byli séronegativní na příslušný(é) typ(y) HPV (typy 6, 11, 16 a 18) před dávkou 1 a mezi subjekty staršími 16 let při zařazení do základní studie byli PCR negativní na příslušný(é) typ(y) HPV před dávkou 1 až jeden měsíc po dávce 3 (měsíc 7).

U žen ve věku 16 až 26 let (N=20 541) byla účinnost proti CIN2/3, AIS nebo karcinomu děložního hrdla souvisejícím s HPV 16 a 18 98,2 % (95% CI: 93,5, 99,8) na základě sledování po dobu 4 let (medián 3,6 let); účinnost proti onemocněním souvisejícím s HPV 6, 11, 16 nebo 18 byla 96,0 % (95% CI: 92,3, 98).2) pro CIN nebo AIS, 100 % (95% CI: 67,2, 100) pro VIN2/3, 100 % (95% CI: 55,4, 100) pro VaIN2/3 a 99,0 % (95% CI: 96,2, 99,9) pro genitální bradavice.

U žen ve věku 24 až 45 let (N=3 817) byla účinnost proti perzistující infekci související s HPV 6, 11, 16 a 18, genitálním bradavicím, vulvárním a vaginálním lézím, CIN jakéhokoli stupně, AIS a karcinomu děložního hrdla 88,7 % (95%CI: 78,1, 94,8).

U mužů ve věku 16 až 26 let (N=4 055) byla účinnost proti onemocněním souvisejícím s HPV 6, 11, 16 nebo 18 74,9 % (95% CI: 8,8, 95,4) pro AIN 2/3 (medián doby sledování 2.15 let), 100,0 % (95% CI: -52,1, 100) pro penilní/perineální/perianální intraepiteliální neoplazii (PIN) 1/2/3 a 89,3 % (95% CI: 65,3, 97,9) pro genitální bradavice (medián trvání sledování 4 roky).

V dlouhodobé rozšiřující registrační studii pro ženy ve věku 16-23 let (n = 2 121) nebyly přibližně do 14 let pozorovány žádné případy CIN vysokého stupně. V této studii byla statisticky prokázána trvalá ochrana přibližně do 12 let.

V dlouhodobých prodloužených klinických studiích nebyly pozorovány žádné případy intraepiteliální neoplazie vysokého stupně a žádné případy genitálních bradavic:

– do 10,7 let u dívek (n = 369) a 10,6 let u chlapců (n = 326), ve věku 9-15 let v době očkování (medián sledování 10 let.0 let a 9,9 let);

– do 11,5 let u mužů (n=917), v době očkování ve věku 16-26 let (medián sledování 9,5 let); a do 10,1 let u žen (n=685), v době očkování ve věku 24-45 let (medián sledování 8,7 let).

Přemostění imunogenicity z vakcíny qHPV na vakcínu Gardasil 9 pro typy HPV 6, 11, 16, 18

Srovnání vakcíny Gardasil 9 s vakcínou qHPV s ohledem na typy HPV 6, 11, 16 a 18 bylo provedeno u populace žen ve věku 16-26 let z protokolu 001, dívek ve věku 9-15 let z protokolu GDS01C/Protokol 009 a mužů ve věku 16-26 let z protokolu GDS07C/Protokol 020. Vakcína Gardasil 9 byla porovnána s vakcínou qHPV.

V 7. měsíci byla provedena statistická analýza non-inferiority porovnávající cLIA anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 a anti-HPV 18 GMT mezi jedinci, kterým byl podán Gardasil 9, a jedinci, kterým byl podán Gardasil. Imunitní odpovědi měřené pomocí GMT u přípravku Gardasil 9 nebyly horší než imunitní odpovědi u přípravku Gardasil (tabulka 3). V klinických studiích se 98,2 % až 100 % osob, kterým byl podán Gardasil 9, stalo séropozitivními na protilátky proti všem 9 typům vakcín do 7. měsíce ve všech testovaných skupinách. V protokolu 001 byly GMT pro HPV-6, -11, -16 a -18 srovnatelné u subjektů, které dostávaly vakcínu qHPV nebo Gardasil 9 po dobu nejméně 3,5 roku.

Tabulka 3: Srovnání imunitních odpovědí (na základě cLIA) mezi vakcínou Gardasil 9 a vakcínou qHPV pro typy HPV 6, 11, 16, a 18 v populaci PPI (Per Protocol Immunogenicity)* ve věku 9 až 15 let.dívek a 16 až 26letých žen a mužů

*Populaci PPI tvořili jedinci, kteří obdrželi všechna tři očkování v předem definovaných denních rozmezích, neměli větší odchylky od protokolu studie, splňovali předem definovaná kritéria pro interval mezi návštěvou v 6. a 7. měsíci, séronegativní na příslušný typ (typy) HPV (typy 6, 11, 16 a 18) před dávkou 1 a mezi ženami ve věku 16 až 26 let byly PCR negativní na příslušný typ (typy) HPV před dávkou 1 až jeden měsíc po dávce 3 (měsíc 7).

§mMU=mili-Merckovy jednotky.

¶p-hodnota <0,001.

#Prokázání non-inferiority vyžadovalo, aby dolní hranice 95% CI poměru GMT byla větší než 0.67.

CI=Interval spolehlivosti.

GMT=Geometrický průměr titrů.

cLIA=Konkurenční imunoanalýza Luminex.

N=Počet jedinců randomizovaných do příslušné vakcinační skupiny, kteří dostali alespoň jednu injekci.

n=Počet jedinců přispívajících do analýzy.

Studie podporující účinnost přípravku Gardasil 9 proti HPV typům 31, 33, 45, 52 a 58

Účinnost přípravku Gardasil 9 u žen ve věku 16 až 26 let byla hodnocena v aktivní komparátorem kontrolované, dvojitě zaslepené, randomizované klinické studii (Protokol 001), která zahrnovala celkem 14 204 žen (Gardasil 9 = 7 099; vakcína qHPV = 7 105). Subjekty byly sledovány až 67 měsíců po podání dávky 3 s mediánem trvání 43 měsíců po podání dávky 3.

Gardasil 9 byl účinný v prevenci perzistentních infekcí a onemocnění souvisejících s HPV 31, 33, 45, 52 a 58 (tabulka 4). Přípravek Gardasil 9 rovněž snížil výskyt abnormalit souvisejících s HPV 31-, 33-, 45-, 52- a 58 v Pap testu, výkonů na děložním čípku a zevních rodidlech (tj. biopsií) a výkonů definitivní léčby děložního čípku (tabulka 4).

Tabulka 4: Analýza účinnosti přípravku Gardasil 9 proti HPV typům 31, 33, 45, 52, a 58 v populaci PPE‡ žen ve věku 16 až 26 let

‡Populaci PPE tvořili jedinci, kteří podstoupili všechna 3 očkování během jednoho roku od zařazení do studie, neměli větší odchylky od protokolu studie, byli naivní (PCR negativní a séronegativní) na příslušný(é) typ(y) HPV (typy 31, 33, 45, 52 a 58) před dávkou 1 a kteří zůstali PCR negativní na příslušný(é) typ(y) HPV do jednoho měsíce po dávce 3 (měsíc 7).

N=Počet jedinců randomizovaných do příslušné vakcinační skupiny, kteří obdrželi alespoň jednu injekci.

n=Počet jedinců přispívajících do analýzy.

§Persistentní infekce zjištěná ve vzorcích ze dvou nebo více po sobě jdoucích návštěv s odstupem 6 měsíců (±1 měsíc okna návštěv).

¶Persistentní infekce zjištěná ve vzorcích ze tří nebo více po sobě jdoucích návštěv s odstupem 6 měsíců (±1 měsíc okna návštěv).

#Papanicolaouův test.

CI=Interval spolehlivosti.

ASC-US=Atypické dlaždicové buňky neurčitého významu.

HR=Vysoké riziko.

*Počet jedinců s alespoň jednou kontrolní návštěvou po 7. měsíci.

**Subjekty byly sledovány až 67 měsíců po 3. dávce (medián 43 měsíců po 3. dávce).

αV populaci PPE nebyly diagnostikovány žádné případy rakoviny děložního čípku, VIN2/3, vulvy a vagíny.

†Loop electrosurgical excision procedure (LEEP) nebo konizace.

Další hodnocení účinnosti přípravku Gardasil 9 proti očkovacím typům HPV

Protože účinnost přípravku Gardasil 9 nemohla být hodnocena proti placebu, byly provedeny následující průzkumné analýzy.

Vyhodnocení účinnosti přípravku Gardasil 9 proti onemocněním děložního čípku vysokého stupně způsobeným vakcinálními typy HPV v PPE

Účinnost přípravku Gardasil 9 proti CIN 2 a horším souvisejícím s vakcinálními typy HPV ve srovnání s vakcínou qHPV byla 94,4 % (95% CI 78,8, 99,0) s 2/5 952 oproti 36/5 947 případům. Účinnost přípravku Gardasil 9 proti CIN 3 související s vakcinačními typy HPV ve srovnání s vakcínou qHPV byla 100 % (95% CI 46,3, 100,0) s 0/5 952 oproti 8/5 947 případům.

Vliv přípravku Gardasil 9 proti biopsii děložního čípku a definitivní léčbě související s vakcinačními typy HPV v PPE

Účinnost přípravku Gardasil 9 proti biopsii děložního čípku související s vakcinačními typy HPV ve srovnání s vakcínou qHPV byla 95,9 % (95% CI 92,7, 97,9) s 11/6 016 versus 262/6 018 případů. Účinnost přípravku Gardasil 9 proti definitivní léčbě děložního čípku (včetně kličkové elektrochirurgické excize nebo konizace) související s vakcinačními typy HPV ve srovnání s vakcínou qHPV byla 90,7 % (95% CI 76,3, 97,0) u 4/6 016 versus 43/6 018 případů.

Dlouhodobé studie účinnosti

Podskupina subjektů je sledována po dobu 10 až 14 let po očkování vakcínou Gardasil 9 z hlediska bezpečnosti, imunogenicity a účinnosti proti klinickým onemocněním souvisejícím s typy HPV obsaženými ve vakcíně.

V dlouhodobém prodloužení klinických studií Protokol 001 a 002 byla účinnost pozorována u populace PPE. Populaci PPE tvořili jedinci:

– kteří obdrželi všechna 3 očkování během 1 roku od zařazení do studie bez větších odchylek od protokolu studie,

– kteří byli séronegativní na příslušný(é) typ(y) HPV vakcíny před dávkou 1 a u žen ve věku 16 až 26 let PCR negativní na příslušný(é) typ(y) HPV vakcíny před dávkou 1 až jeden měsíc po dávce 3 (měsíc 7).

V protokolu 001registrační studie nebyly u žen (n = 1 448), které byly v době očkování vakcínou Gardasil 9 ve věku 16 až 26 let, pozorovány žádné případy CIN vysokého stupně související s vakcinačními typy HPV po dobu 9,5 roku po 3. dávce (medián sledování 6,3 roku).

V prodloužené studii protokolu 002 nebyly pozorovány žádné případy intraepiteliální neoplazie vysokého stupně nebo genitálních bradavic do 8,2 let po podání dávky 3 (medián sledování 7,6 let) u dívek (n = 864) a do 8,1 let po podání dávky 3 (medián sledování 7 let).6 let) u chlapců (n = 261), kteří byli v době očkování vakcínou Gardasil 9 ve věku 9 až 15 let.

Imunogenicita

Minimální titr anti-HPV, který poskytuje ochrannou účinnost, nebyl stanoven.

K hodnocení imunogenicity vůči jednotlivým typům HPV vakcíny byly použity typově specifické imunoanalýzy s typově specifickými standardy. Tyto testy měřily protilátky proti neutralizačním epitopům pro každý typ HPV. Stupnice pro tyto testy jsou jedinečné pro každý typ HPV, proto není vhodné srovnávat jednotlivé typy a jiné testy.

Imunitní odpověď na Gardasil 9 v 7. měsíci

Imunitní odpověď byla měřena pomocí (1) procenta jedinců, kteří byli séropozitivní na protilátky proti příslušnému typu vakcíny HPV, a (2) geometrického průměrného titru (GMT).

Gardasil 9 vyvolal robustní odpovědi anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16, anti-HPV 18, anti-HPV 31, anti-HPV 33, anti-HPV 45, anti-HPV 52 a anti-HPV 58 měřené v 7. měsíci, v protokolech 001, 002, 004, 005, 007 a GDS01C/Protokol 009. V klinických studiích se 99,2 % až 100 % osob, které dostaly Gardasil 9, stalo séropozitivními na protilátky proti všem 9 typům vakcín v 7. měsíci ve všech testovaných skupinách. GMT byly vyšší u dívek a chlapců než u žen ve věku 16 až 26 let a vyšší u chlapců než u dívek a žen. Jak se očekávalo u žen ve věku 27 až 45 let (protokol 004), pozorované GMT byly nižší než u žen ve věku 16 až 26 let.

Odpovědi anti-HPV v 7. měsíci u dívek/chlapců ve věku 9 až 15 let byly srovnatelné s odpověďmi anti-HPV u žen ve věku 16 až 26 let v kombinované databázi studií imunogenicity přípravku Gardasil 9. U dívek/chlapců ve věku 9 až 15 let byly pozorované GMT nižší než u žen ve věku 16 až 26 let.

Na základě tohoto přemostění imunogenicity se usuzuje na účinnost přípravku Gardasil 9 u dívek a chlapců ve věku 9 až 15 let.

V protokolu 003 byly hodnoty anti-HPV protilátek GMT v 7. měsíci u chlapců a mužů (HM) ve věku 16 až 26 let srovnatelné s hodnotami anti-HPV protilátek GMT u dívek a žen ve věku 16 až 26 let pro očkovací typy HPV. Vysoká imunogenicita u MSM ve věku 16 až 26 let byla rovněž pozorována, i když nižší než u HM, podobně jako u vakcíny qHPV. V protokolu 020/GDS07C byly GMT protilátek anti-HPV v 7. měsíci u chlapců a mužů (HM) ve věku 16 až 26 let srovnatelné s GMT protilátek anti-HPV u chlapců a mužů (HM) ve věku 16 až 26 let, kterým byla podána vakcína qHPV pro HPV 6, 11, 16 a 18. Tyto výsledky podporují účinnost vakcíny Gardasil 9 v mužské populaci.

V protokolu 004 byly GMT protilátek anti-HPV v 7. měsíci mezi ženami ve věku 27 až 45 let non-inferiorní k GMT protilátek anti-HPV mezi dívkami a ženami ve věku 16 až 26 let pro HPV 16, 18, 31, 33, 45, 52 a 58 s poměrem GMT mezi 0,66 a 0,73. U žen ve věku 27 až 45 let byly GMT protilátek anti-HPV v 7. měsíci nižší než u dívek a žen ve věku 16 až 26 let. V post hoc analýze pro HPV 6 a 11 byly poměry GMT 0,76, respektive 0,81. Tyto výsledky podporují účinnost přípravku Gardasil 9 u žen ve věku 27 až 45 let.

Přetrvávání imunitní odpovědi na přípravek Gardasil 9

V dlouhodobém následném prodloužení klinických studií Protokol 001 a 002 bylo pozorováno přetrvávání protilátkové odpovědi:

– po dobu nejméně 5 let u žen, které byly v době očkování přípravkem Gardasil 9 ve věku 16 až 26 let, bylo v závislosti na typu HPV séropozitivních 78 až 100 % subjektů; účinnost však byla zachována u všech subjektů bez ohledu na stav séropozitivity pro jakýkoli typ HPV vakcíny až do konce studie (až 67 měsíců po 3. dávce, medián doby sledování 43 měsíců po 3. dávce),

– po dobu nejméně 7 let u dívek a chlapců, kteří byli v době očkování přípravkem Gardasil 9 ve věku 9 až 15 let; v závislosti na typu HPV bylo 91 až 99 % subjektů séropozitivních.

Důkaz anamnestické (imunitní paměti) odpovědi

Důkaz anamnestické odpovědi byl pozorován u očkovaných žen, které byly před očkováním séropozitivní na příslušný typ (typy) HPV. Kromě toho se u žen (n = 150), které obdržely 3 dávky přípravku Gardasil 9 v protokolu 001 a výzvu k podání dávky o 5 let později, projevila rychlá a silná anamnestická odpověď, která přesáhla hodnoty anti-HPV GMT pozorované 1 měsíc po podání 3 dávky.

Podání přípravku Gardasil 9 osobám dříve očkovaným qHPV vakcínou

Protokol 006 hodnotil imunogenicitu přípravku Gardasil 9 u 921 dívek a žen (ve věku 12 až 26 let), které byly dříve očkovány qHPV vakcínou. U osob, které dostaly přípravek Gardasil 9 po podání 3 dávek vakcíny qHPV, byl mezi ukončením očkování vakcínou qHPV a zahájením očkování přípravkem Gardasil 9 s třídávkovým schématem interval nejméně 12 měsíců (časový interval se pohyboval přibližně od 12 do 36 měsíců).

Seropozitivita na očkované typy HPV v populaci podle protokolu se u osob, které dostaly přípravek Gardasil 9, pohybovala od 98,3 do 100 % v 7. měsíci. GMT na HPV typy 6, 11, 16, 18 byly vyšší než u populace, která dříve nedostala qHPV vakcínu v jiných studiích, zatímco GMT na HPV typy 31, 33, 45, 52 a 58 byly nižší. Klinický význam tohoto pozorování není znám.

Imunogenita u osob infikovaných HIV

Nebyla provedena žádná klinická studie přípravku Gardasil 9 u osob infikovaných HIV.

Studie dokumentující bezpečnost a imunogenicitu vakcíny qHPV byla provedena u 126 osob infikovaných HIV ve věku 7 až 12 let s výchozím CD4% ≥15 a nejméně 3 měsíce trvající vysoce aktivní antiretrovirovou terapií (HAART) u osob s CD4% <25 (z nichž 96 dostalo vakcínu qHPV). Sérokonverze na všechny čtyři antigeny nastala u více než 96 % subjektů. Hodnoty GMT byly poněkud nižší než hodnoty uváděné u subjektů stejného věku neinfikovaných HIV v jiných studiích. Klinický význam nižší odpovědi není znám. Bezpečnostní profil byl podobný jako u subjektů neinfikovaných HIV v jiných studiích. Vakcinace neměla vliv na CD4 % ani na plazmatickou HIV RNA.

Imunitní odpovědi na vakcínu Gardasil 9 při použití dvoudávkového schématu u jedinců ve věku 9 až 14 let

Protokol 010 měřil odpovědi protilátek proti 9 typům HPV po očkování vakcínou Gardasil 9 u následujících kohort: dívky a chlapci ve věku 9 až 14 let, kteří obdrželi 2 dávky v intervalu 6 nebo 12 měsíců (+/- 1 měsíc); dívky ve věku 9 až 14 let, které obdržely 3 dávky (v 0, 2, 6 měsících); a ženy ve věku 16 až 26 let, které obdržely 3 dávky (v 0, 2, 6 měsících).

Jeden měsíc po podání poslední dávky přiděleného režimu bylo 97,9 % až 100 % subjektů ve všech skupinách séropozitivních na protilátky proti 9 typům HPV vakcíny. GMT byly vyšší u dívek a chlapců, kteří obdrželi 2 dávky přípravku Gardasil 9 (buď v 0, 6 měsících nebo 0, 12 měsících), než u dívek a žen ve věku 16 až 26 let, které obdržely 3 dávky přípravku Gardasil 9 (v 0, 2, 6 měsících) pro každý z 9 vakcinačních typů HPV. Na základě tohoto přemostění imunogenicity se odvozuje účinnost dvoudávkového schématu vakcíny Gardasil 9 u dívek a chlapců ve věku 9 až 14 let.

V téže studii byly u dívek a chlapců ve věku 9 až 14 let hodnoty GMT jeden měsíc po poslední dávce vakcíny číselně nižší u některých typů vakcín po 2dávkovém schématu než po 3dávkovém schématu (tj. u typů HPV 18, 31, 45 a 52 po 0, 6 měsících a u typu HPV 45 po 0, 12 měsících). Klinický význam těchto zjištění není znám.

U dívek a chlapců, kteří dostávali 2 dávky v intervalu 6 nebo 12 měsíců (+/- 1 měsíc), bylo prokázáno přetrvávání protilátkové odpovědi do 36. měsíce; v závislosti na typu HPV bylo séropozitivních 81 % až 99 % dívek a chlapců, kteří dostávali 2 dávky v intervalu 6 měsíců, a 88 % až 100 % dívek a chlapců, kteří dostávali 2 dávky v intervalu 12 měsíců. Ve 36. měsíci zůstaly hodnoty GMT u dívek a chlapců ve věku 9 až 14 let, kteří dostávali 2 dávky v 6měsíčním intervalu (+/- 1 měsíc), nesrovnatelné s hodnotami GMT u žen ve věku 16 až 26 let, které dostávaly 3 dávky přípravku Gardasil 9.

V klinické studii bylo prokázáno přetrvávání protilátkové odpovědi po dobu nejméně 5 let u dívek ve věku 9 až 13 let, které dostaly 2 dávky vakcíny qHPV.

Délka ochrany u dvoudávkového schématu vakcíny Gardasil 9 nebyla stanovena.

Těhotenství

Specifické studie přípravku Gardasil 9 u těhotných žen nebyly provedeny. Během programu klinického vývoje přípravku Gardasil 9 byla jako aktivní kontrola použita vakcína qHPV.

Během klinického vývoje přípravku Gardasil 9; 2 586 žen (1 347 ve skupině s přípravkem Gardasil 9 oproti 1 239 ve skupině s vakcínou qHPV) hlásilo alespoň jedno těhotenství. Typy anomálií nebo podíl těhotenství s nežádoucím výsledkem u osob, které dostaly vakcínu Gardasil 9 nebo qHPV, byly srovnatelné a odpovídaly celkové populaci.

.