Funkce genu

Témata na této stránce:

• Transkripce
• Translace
• Shrnutí funkce genu

Chromozomy v našich buňkách obsahují obrovské množství informací. Odhaduje se, že člověk má někde kolem 30 000 genů. Každý gen kóduje molekulu RNA, která se buď přímo používá, nebo slouží jako vodítko pro tvorbu bílkoviny, jako je například dříve uvedený inzulín. Informace v našich buňkách obecně proudí v předvídatelném pořadí od paměťové formy informace (DNA) přes pracovní formu (RNA) do konečného produktu (bílkoviny). Další informace o tématech na této stránce najdete také ve většině úvodních učebnic biologie, doporučujeme Campbell Biology, 11. vydání.1 Tuto cestu využívají všechny organismy a je znázorněna níže.

Jak je znázorněno, DNA se používá jako vodítko nebo šablona pro výrobu další DNA. Tento proces, známý jako replikace, je zde řešen.

Proces, při kterém jsou určité úseky DNA (geny) použity k výrobě RNA, je znám jako transkripce. Transkripcí se budeme zabývat poměrně podrobně, protože změny v transkripci určitých genů jsou velmi důležité pro vznik rakoviny.

Soubor genů, které jsou v daném okamžiku „zapnuté“, je rozhodující. Proměnlivé prostředí, ve kterém žijeme, znamená, že různé geny musí být „zapnuty“ v různou dobu. Například pokud jídlo obsahuje velké množství laktózy, cukru obsaženého v mléce, pak naše tělo reaguje zapnutím (přepisem) genů, které vedou k produkci enzymů štěpících laktózu. Pokud je přítomen jiný cukr nebo živina, je třeba zapnout správné geny pro jejich zpracování.

Transkripce

Cílem transkripce je vytvořit kopii RNA genu. Tato RNA může řídit tvorbu proteinu nebo může být použita přímo v buňce. Všechny buňky s jádrem obsahují přesně stejnou genetickou informaci. Jak již bylo řečeno, pouze malé procento genů je v daném okamžiku v konkrétní buňce skutečně použito k tvorbě RNA. Proces transkripce je v normálních buňkách velmi přísně regulován.

• Geny musí být přepsány ve správný čas.
• RNA vytvořená z genu musí být vytvořena ve správném množství.
• Přepisovat by se měly pouze potřebné geny.
• Vypnutí transkripce je stejně důležité jako její zapnutí.

Můžete si to představit jako důmyslnou výrobní linku, jakou najdete v továrně. Chtěli byste, aby montážní linka pracovala, když potřebujete výrobek, a vypnula se, když už výrobek nepotřebujete.

Lidské chromozomy obsahují obrovské množství informací. Každý chromozom se skládá z jediného extrémně dlouhého kusu DNA složeného z milionů nukleotidů. Jednotlivý gen zabírá jen malý úsek chromozomu.

Na následující animaci je znázorněno uspořádání DNA v chromozomu. DNA je pevně svinutá a zacyklená, aby zabírala méně místa, podobně jako při navíjení nitě na cívku. Níže zobrazený chromozom byl zkopírován nebo replikován a má charakteristický tvar písmene X. Takto vypadají chromozomy před buněčným dělením.

Kroky transkripce

Aby transkripce fungovala, musí existovat nějaký způsob, jak určit, kde má proces začít a kde skončit. K tomu slouží speciální bílkoviny, které se vážou na začátek genů, jež mají být přepsány. Tyto bílkoviny se nazývají transkripční faktory.

Proces transkripce se dělí na několik kroků:

1. Transkripční faktor rozpozná počáteční místo (promotor) genu, který má být přepsán.

2. Enzym, který vytváří RNA (RNA polymeráza), se naváže na transkripční faktor a rozpozná startovací oblast.

3. Enzym postupuje po DNA a vytváří kopii, dokud nedosáhne konce genu.

4. Enzym odpadne a RNA se uvolní. Tento proces kopírování se může mnohokrát opakovat.

5. Je-li RNA taková, že kóduje protein, opustí jádro a dostane se do cytosolu.

Pamatujte si, že výše zobrazený gen je vlastně úsek nukleotidů podél molekuly DNA (chromozomu).

Nepřiměřená aktivita transkripčních faktorů byla zjištěna téměř u všech známých typů rakoviny. Vzhledem k tomu, že tyto faktory jsou nezbytné pro řádnou činnost buňky, může mít nesprávně fungující složka důležité účinky pro všechny ostatní části buňky. Vrátíme-li se k analogii s výrobní linkou, může nesprávně fungující transkripční faktor vést k tomu, že montážní linka bude zapnutá, i když nemá, a vytvoří příliš mnoho produktu. Případně nemusí být linka zapnutá, když je to potřeba, což vede k nedostatku určitého produktu.

Transkripční faktory

Několik příkladů transkripčních faktorů, které špatně fungují u lidských nádorů:

• p53 (TP53)- Gen, který kóduje transkripční faktor (protein) p53, je mutován u více než poloviny všech typů rakoviny. Protein, který gen p53 kóduje, je důležitý, protože řídí transkripci genů, které se podílejí na tom, že se buňky dělí. Další informace o genu p53 naleznete v části věnované nádorovým supresorům.
• Rb – proteinový produkt tohoto genu je transkripční faktor se zajímavou funkcí. Ve skutečnosti funguje tak, že blokuje jiné transkripční faktory. Tímto způsobem Rb brání přepisu klíčových genů potřebných pro průběh buněčného dělení. Původně byl popsán jako gen zmutovaný u retinoblastomu, což je rakovina oka, od níž je odvozen název genu, ale dnes je známo, že protein Rb hraje roli u mnoha různých typů rakoviny. Další informace o genu Rb naleznete v části věnované nádorovým supresorům.
• Estrogenový receptor (ER) – Tento protein se váže na estrogen, který vstupuje do buňky. Estrogen je steroidní (lipidový) hormon produkovaný vaječníky. Kombinace bílkoviny a hormonu pak působí jako transkripční faktor, který zapíná geny umožňující dělení cílových buněk. Receptor je aktivní v buňkách ženských reprodukčních orgánů, jako jsou prsa a vaječníky. Z tohoto důvodu je estrogen považován za faktor, který zvyšuje růst některých druhů rakoviny vznikajících v těchto tkáních.

Mechanismus působení estrogenu je uveden níže.

Malá zelená kulička představuje estrogen. Je to malá hydrofobní molekula a do buněk se dostává průnikem přes lipidovou membránu. Po vstupu do buňky se estrogen naváže na svůj receptor (zbarvený oranžově) a komplex se naváže na DNA v jádře a způsobí přepis genů.

Vyvinuto bylo několik léků, které se snaží blokovat funkci estrogenu aktivující geny. Běžně předepisovaným příkladem je tamoxifen, lék, který částečně inhibuje aktivitu estrogenu. Tamoxifen je v následující animaci zbarven růžově.

Tyto léky by měly zpomalit růst rakoviny, která roste v reakci na přítomnost estrogenu a jeho receptoru. Více informací o estrogenových receptorech a rakovině najdete v části věnované léčbě rakoviny.

Důležitost transkripčních faktorů pro dělení buněk byla již několikrát zdůrazněna. Rakovina vzniká v důsledku nekontrolovaného dělení buněk, takže dalším probíraným procesem je dělení buněk. Je důležité pochopit, jak tento proces normálně funguje, abychom mohli ocenit, co se stane, když se něco pokazí.

Translace

Po vytvoření messengerové RNA (mRNA) právě popsaným procesem transkripce je mRNA zpracována v jádře a poté uvolněna do cytosolu.

MRNA je poté rozpoznána ribozomálními podjednotkami přítomnými v cytosolu a zpráva je „přečtena“ ribozomem za účelem výroby bílkoviny. Informace pro směr tvorby bílkoviny je zakódována v sekvenci nukleotidů, které tvoří mRNA. Skupiny tří nukleotidů (nazývané kodony) jsou „čteny“ ribozomem a vedou k přidání konkrétní aminokyseliny do rostoucího polypeptidu (bílkoviny). Tento proces je schematicky znázorněn v následující animaci.

Po vytvoření bílkoviny získá bílkovina aktivní složený stav a je schopna plnit své funkce v buňce. Správné skládání, transport, aktivita a případná destrukce proteinů jsou vysoce regulované procesy.

Geny, které tyto procesy řídí, jsou v nádorových buňkách často poškozené a nefungují správně.

Více informací o tomto tématu najdete v 1. kapitole knihy The Biology of Cancer od Roberta A. Weinberga.

Shrnutí funkce genů

Ústřední dogma

• DNA v našich chromozomech obsahuje geny, které se přepisují do RNA.
• Existuje několik různých typů RNA (tRNA, mRNA, rRNA atd.). Skládají se ze stejných stavebních bloků, ale mají různé funkce, umístění a strukturu.
• Messengerová RNA (mRNA) může být přeložena do bílkoviny. Standardní tok informací je:
  • DNA→RNA→Protein
• Soubor genů, které jsou v daném okamžiku „zapnuté“, je rozhodující. Různé geny musí být „zapnuté“ v různou dobu v závislosti na potřebách a funkcích té které buňky.

Transkripce

• Cílem transkripce je vytvořit RNA kopii genu.
• Transkripční faktory se vážou na počáteční bod genů, aby určily místo, kde transkripce začíná.
• p53, Rb, estrogenový receptor jsou transkripční faktory, které špatně fungují při rakovině.
• Proces transkripce se dělí na několik různých kroků:
  1. Transkripční faktor rozpozná a naváže se na počáteční místo genu (promotor).
  2. Na transkripční faktor se naváže enzym tvořící RNA (RNA polymeráza).
  3. Enzym vytvoří kopii RNA genu.
  4. Enzym odpadne a RNA se uvolní.
  5. RNA buď zůstane v jádře, nebo odejde do cytosolu.

Translace

• Cílem translace je vytvořit protein pomocí informace zakódované v mRNA.
• Proces translace je rozdělen do několika kroků:
  1. mRNA opouští jádro a je rozpoznána a vázána ribozomálními podjednotkami v cytosolu.
  2. Ribozom „čte“ RNA po třech nukleotidech (jednom kodonu).
  3. Ribosom vloží aminokyselinu odpovídající kodonu do rostoucího proteinu.
  4. Ribosom narazí na stop kodon a ukončí syntézu proteinu.
  5. Protein vstoupí do vysoce regulovaného procesu skládání a získá plně složenou strukturu.
• Geny, které řídí správné skládání, transport, aktivitu a případnou destrukci proteinů, jsou u rakoviny často poškozeny nebo špatně fungují.

• 1. Geny, které řídí správné skládání, transport, aktivitu a případnou destrukci proteinů. Urry, L. A., Cain, M. L., Wasserman, S. A., Minorsky, P. V., & Reece, J. B. (2017). Campbell Biology (11. vydání). Pearson.