Flaviviry

POPIS DĚJE

Flaviviry patří do skupiny arbovirů. Na celém světě je známo více než 60 těchto virů. Tyto viry mají některé společné znaky. Většina z nich má průměr 40 až 50 nm a jedná se o obalené viry s pozitivním smyslem a jednořetězcovou ribonukleovou kyselinou (RNA), které jsou přenášeny členovci, zejména komáry a klíšťaty.1 Klinicky mohou tyto viry způsobovat hemoragické horečky a encefalitidu. Tato kapitola se zaměřuje na ty, které způsobují hemoragické horečky: žlutou zimnici, Kyasanurskou lesní nemoc, Omskou hemoragickou horečku a horečku dengue. Existuje přinejmenším potenciál pro výrobu biologických zbraní z těchto virů.

Je třeba si uvědomit, že v přirozeném prostředí mají tyto infekce široké spektrum projevů: od mírných až po závažné. Z klinického hlediska se tyto viry mohou projevovat podobným způsobem s nálezy, které mohou zahrnovat horečku, často bifázickou; relativní bradykardii; hypotenzi; krvácivou diatézu; petechie; epistaxi; hemoptýzu; hematemézu; melénu; hematochézii a hematurii. Laboratorní nálezy mohou zahrnovat leukopenii, trombocytopenii, hemokoncentraci, zvýšené jaterní testy a prodloužený krvácivý nebo protrombinový či aktivovaný parciální tromboplastinový čas. Smrt u infikovaných pacientů je často sekundární v důsledku krvácení, šoku a selhání orgánů. Diferenciální diagnóza těchto infekcí je široká a zahrnuje chřipku, virovou hepatitidu, gramnegativní sepsi, meningokokemii, syndrom toxického šoku, rickettsiové infekce, leptospirózu, břišní tyfus, horečku Q, malárii, jiné virové hemoragické horečky, kolagenní vaskulární onemocnění, akutní leukemii a poruchy krevních destiček.

Žlutá horečka, Omská hemoragická horečka a Kyasanurská lesní nemoc byly pracovní skupinou pro civilní biologickou obranu považovány za látky s některými klíčovými rysy, které charakterizují biologické agens, jež představují obzvláště závažné riziko, pokud jsou použity jako biologické zbraně proti civilnímu obyvatelstvu: (1) vysoká nemocnost a úmrtnost; (2) možnost přenosu z člověka na člověka; (3) nízká infekční dávka a vysoká nakažlivost šířením aerosolem s úměrnou schopností vyvolat rozsáhlé epidemie; (4) nedostupná účinná vakcína nebo dostupná pouze v omezeném množství; (5) možnost vyvolat paniku v zasažené populaci; (6) dostupnost patogenu nebo toxinu; (7) možnost výroby ve velkém měřítku; (8) stabilita prostředí a (9) předchozí výzkum a vývoj jako biologické zbraně.2 Horečka dengue se do této skupiny nepočítá, protože počáteční infekce zřídka způsobuje hemoragickou horečku a není přenosná aerosolem s malými částicemi.3 Žlutá zimnice byla až do svého ukončení v roce 1969 vyzbrojena útočným programem biologických zbraní Spojených států, ale mohla být vyzbrojena i Severní Koreou.3

Inkubační doba žluté zimnice je obvykle 3 až 6 dní, poté se mohou objevit příznaky horečky, malátnosti, bolesti hlavy, světloplachosti, nevolnosti, zvracení a podrážděnosti. Fyzikální vyšetření při nástupu příznaků odhalí pacienta, který je horečnatý; vypadá toxicky; a který má hyperemickou kůži, vpáčené spojivky, povlečený jazyk a citlivost epigastria nebo jater. Může být přítomen Fagetův příznak, relativní bradykardie s horečkou. Po 3 až 5 dnech se pacient buď zotaví, nebo vstoupí do dalšího stadia fulminantního onemocnění, při kterém dochází k rozsáhlému poškození jater se žloutenkou (odtud název „žlutá horečka“). Nezřídka dochází k selhání ledvin. Může se objevit hemoragická diatéza, která způsobuje epistaxi, výtok z dásní, petechie, ekchymózu, hematemézu často popisovanou jako „černé zvracení“, melénu, hematurii, trombocytopenii a diseminovanou intravaskulární koagulaci. Může také dojít k myokarditidě, encefalopatii a šoku. Fatalita případů je 20 % až 50 %. Pokud člověk přežije, lze očekávat úplné uzdravení.

Diagnostika žluté zimnice může být v ojedinělých případech velmi obtížná; při epidemiích jsou lékaři ostražití a diagnóza je zřejmější. V tropech je diagnóza často klinická. Může být provedena jaterní biopsie ve snaze identifikovat charakteristické patologické změny, jako jsou Councilmanova tělíska a midisonální nekrózy. Bioptický nález však není absolutní a nevylučuje možnou diagnózu. Jaterní biopsie u žluté zimnice může být navíc spojena s masivním krvácením. Vyspělé země mají specializované laboratoře, které mohou pomoci při diagnostice. V těchto zařízeních lze diagnózu stanovit na základě virové kultivace, polymerázové řetězové reakce (PCR) nebo nejlépe z testů ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay), které hledají vzestup IgM během akutní infekce nebo později IgG.4

U pacientů s Kyasanurovou lesní nemocí může po inkubační době 3 až 12 dnů následovat těžké horečnaté onemocnění, které může mít bifázický charakter. Pacient si může stěžovat na akutní nástup bolesti hlavy, fotofobie, myalgie, příznaků horních cest dýchacích, zvracení a průjmu. Fyzikální vyšetření může odhalit febrilního pacienta s relativní bradykardií, hypotenzí, erytémem obličeje, konjunktivitidou, patrovými puchýřky, lymfadenopatií, hepatosplenomegalií a projevy krvácivé diatézy, včetně petechií, epistaxe, hematemézy, hemoptýzy, melény a hematochezie. U pacientů se může vyvinout hemoragický plicní edém, který je nejčastější příčinou úmrtí. Úmrtnost se může blížit 8 %.5 Může dojít k selhání ledvin nebo jaterních orgánů. U 20 až 50 % jedinců dojde po několika dnech zdánlivého zlepšení k přechodu do druhé fáze onemocnění. Během této fáze se mohou objevit příznaky encefalitidy.6

Kompletní krevní obraz může vykazovat leukopenii, hemokoncentraci a trombocytopenii. Může se také objevit zvýšení jaterních a renálních funkčních testů. Virus lze během prvních 12 dnů onemocnění izolovat přímo z krve. Při manipulaci s těmito vzorky je třeba dodržovat příslušná laboratorní opatření. K dispozici jsou sérologická vyšetření IgM a IgG.

V přirozeném prostředí je omská hemoragická horečka naštěstí samovolně probíhající akutní infekcí a pouze u malé části pacientů dochází k rozvoji hemoragických komplikací. Úmrtnost je 0,5 až 3 %. Klinicky je inkubační doba 3 až 7 dní a pacient se projevuje podobně jako u pacientů s Kyasanurovou lesní nemocí; obvykle však nedochází k postižení centrálního nervového systému. Diagnostika se provádí detekcí virové RNA pomocí PCR nebo sérodiagnostikou pomocí ELISA IgM a IgG.

Horečka dengue má celosvětové rozšíření v tropech. Četnost virových infekcí horečky dengue od poloviny 50. let 20. století stoupá. V minulosti viry dengue způsobovaly sporadické a málo časté epidemie. V posledním půlstoletí však infekce dengue dosáhly pandemických rozměrů a zdá se, že se u pacientů objevují závažnější klinická onemocnění. V roce 1998 znamenalo 1,5 milionu případů horečky dengue a hemoragické horečky dengue z 56 zemí první celosvětovou pandemii. Po pandemii v roce 1998 následovala o tři roky později další celosvětová epidemie v roce 2001. Během 50 let se výskyt virové infekce dengue zvýšil přibližně 30krát a ročně postihuje přibližně 51 milionů lidí na celém světě. Jen v Portoriku bylo během posledních 10 let vynaloženo více než 250 milionů dolarů ve snaze vypořádat se s následky tohoto onemocnění.7 Dramatická změna epidemiologie onemocnění je připisována přesunu obyvatelstva z venkova do městských center a nárůstu mezinárodního cestování a obchodu, které charakterizují 20. století.

Existují čtyři sérotypy viru dengue: DEN-1, DEN-2, DEN-3 a DEN-4. Všechny způsobují klinickou horečku dengue. Dengue lze od ostatních tropických infekčních onemocnění oddělit tím, že imunologická odpověď na virovou infekci je relativně jedinečná. Předpokládá se, že překonání primární infekce vytváří celoživotní imunitu vůči infikujícímu sérotypu, ale pouze krátkodobou ochranu před ostatními sérotypy. Po přechodném období relativní imunity se exponovaní pacienti stávají náchylnými k sekundárním infekcím jinými sérotypy DEN. Jsou to především sekundární infekce, zejména DEN-2, které s větší pravděpodobností vyústí v závažné onemocnění a hemoragickou horečku dengue.8 Bylo přesvědčivě doloženo, že za zvýšenou virémii a rozvoj hemoragické horečky dengue je zodpovědné na protilátkách závislé zesílení sekundárních infekcí.

Pacienti s prvotní infekcí mají často příznaky horečky dengue, zatímco pacienti se sekundární infekcí jiným sérotypem mohou mít hemoragickou horečku dengue. Inkubační doba horečky dengue je 2 až 15 dní. Klasický projev horečky dengue neboli „horečky zlomených kostí“ je syndrom spojený s horečkou, frontální bolestí hlavy, retroorbitální bolestí, silnou myalgií a těžkou artralgií. Syndrom může doprovázet injekce spojivek, podráždění hltanu, nevolnost, zvracení a jemná makulopapulózní vyrážka, která se šíří centrifugálně. Horečka zpočátku prudce stoupá po dobu 2 až 7 dnů a poté může klesnout, aby se po 24 hodinách znovu objevila (odtud název „sedlovitá horečka“). Zvýšení hladiny jaterních transamináz bylo hlášeno ve více než 80 % případů, přičemž v některých případech došlo k fulminantnímu jaternímu selhání. Transcytopenie může být pozorována 4 až 5 dní po infekci, i když se nejedná o univerzální nález. Ačkoli je horečka dengue obvykle samovolně probíhající infekcí, může být doprovázena krvácivými komplikacemi. Závažné krvácení, zejména gastrointestinální ztráty, může být fatální komplikací horečky dengue.9-11

Hemoragická horečka dengue se od horečky dengue odlišuje na základě zvýšeného kapilárního úniku plazmy s přidruženou hemokoncentrací (zvýšení hematokritu o více než 20 %) a trombocytopenií. Možnými komplikacemi mikrovaskulárního úniku jsou pleurální výpotky a ascites. Náhlá extravazace plazmy, která obvykle probíhá současně s deferescencí, je zodpovědná za oběhovou kompromitaci spojenou se syndromem šoku z horečky dengue. Přesná patologická kaskáda, která stojí za mikrovaskulárním únikem u hemoragické horečky dengue, není jasná, ale zdá se, že souvisí s vysokými titry viru, které způsobují aktivaci komplementu a uvolňování cytokinů, které následně způsobují endoteliální dysfunkci a z ní vyplývající únik plazmy.12 Mortalita může dosahovat až 50 %. Diagnóza se stanoví sérologicky. Lze použít turniketový test, který však není specifický pro dané onemocnění

.