Fidaxomicin: Fidaxomicin: Nové makrocyklické antibiotikum pro léčbu infekce Clostridium difficile

Abstrakt a úvod

Abstrakt

Cíl Přehled farmakologie, klinické účinnosti, bezpečnosti, dávkování a podávání a místa v terapii fidaxomicinu pro léčbu infekce Clostridium difficile (CDI).
Shrnutí Fidaxomicin, makrocyklické antibiotikum, má úzké spektrum účinnosti proti grampozitivním anaerobům a je baktericidní vůči C. difficile. Nemá žádnou aktivitu proti gramnegativním bakteriím. Fidaxomicin má minimální aktivitu proti druhům Bacteroides, což může být výhodné pro udržení kolonizační rezistence a ochranu gastrointestinálního traktu před kolonizací C. difficile. Minimální inhibiční koncentrace pro 90 % organismů pro fidaxomicin proti C. difficile se ve studiích in vitro pohybovala od 0,0078 do 2 μg/ml. Po perorálním podání jsou zjišťovány koncentrace ve stolici, které jsou přímo úměrné podané dávce. Rezistence na fidaxomicin in vivo nebyla zaznamenána. V klinických studiích bylo prokázáno, že fidaxomicin není v léčbě mírné až středně závažné CDI horší než vankomycin. Profil nežádoucích účinků fidaxomicinu je srovnatelný s vankomycinem. Doporučené dávkování pro léčbu CDI je fidaxomicin 200 mg perorálně dvakrát denně po dobu 10 dnů. Fidaxomicin by měl být zvažován u pacientů, kteří byli dříve léčeni metronidazolem nebo vankomycinem pro CDI a u kterých byla diagnostikována recidivující CDI, při níž byl izolován jiný kmen než NAP1/BI/027. V zařízeních, kde není k dispozici typizace kmene, lze fidaxomicin zvážit u pacientů s rekurentní CDI, kteří nereagovali na léčbu režimem použitým u první epizody CDI.
Závěr Fidaxomicin je dobře tolerovaný přípravek pro léčbu CDI a bylo prokázáno, že v léčbě mírné až středně těžké CDI není horší než vankomycin.

Úvod

Nedávné údaje naznačují, že Clostridium difficile překonalo methicilin-rezistentní Staphylococcus aureus jako hlavní příčinu nozokomiálních infekcí. Závažnost a incidence onemocnění souvisejících s C. difficile v posledním desetiletí stoupá. Vznik nového hypervirulentního, multirezistentního kmene C. difficile (NAP1/BI/027) je celosvětově spojován s tímto nárůstem četnosti, závažnosti a úmrtnosti infekcí. Četnost infekce C. difficile (CDI) ve Spojených státech se v současné době odhaduje na 450 000-700 000 případů ročně. Ačkoli CDI dříve postihovala především těžce nemocné a starší pacienty, stále častěji se vyskytuje u jinak zdravých jedinců s minimální expozicí ve zdravotnickém prostředí. Donedávna byla CDI považována především za nozokomiální onemocnění, ale zprávy o CDI získané v komunitě vyvolávají obavy z toho, co by se potenciálně mohlo stát běžným prostředím pro získání CDI. Zprávy o CDI získané v komunitě vedly ke zkoumání příčin CDI v tomto prostředí.

C. difficile je grampozitivní, sporulující, toxin produkující, anaerobní bacil, který je v přírodě všudypřítomný a snadno se přenáší fekálně-orální cestou. Na rozdíl od většiny patogenů může C. difficile přetrvávat ve formě inertních spor v extrémních podmínkách prostředí, což je vlastnost, která může zvyšovat míru přenosu a reokulace. Při požití mohou spory vyklíčit a kolonizovat tlusté střevo nebo se množit a uvolňovat toxiny. Většina patogenních kmenů produkuje toxiny A a B, primární faktory virulence, které způsobují příznaky CDI. Chronický zánět způsobený působením toxinů vede k průjmu a cyklus pokračuje, protože spory jsou vylučovány zpět do prostředí. Projevy CDI se mohou pohybovat od mírného až středně těžkého průjmu až po fulminantní a někdy fatální pseudomembranózní kolitidu.

S šířením hypervirulentního kmene NAP1/BI/027 C. difficile je spojeno několik faktorů. Jedním z problémů spojených s rozsáhlým šířením tohoto hypervirulentního kmene je nadprodukce toxinů A a B, která je pravděpodobně způsobena mutací v genu (tcdC) kódujícím negativní regulátor produkce toxinů. O tomto endemickém kmeni je také známo, že produkuje binární toxin, ale funkce tohoto toxinu v patogenezi CDI zůstává neznámá.

Další charakteristikou kmene NAP1/BI/027 je rezistence k antibiotikům. Používání širokospektrých antibiotik vedlo k propuknutí epidemií kmenů C. difficile rezistentních na léky, které po omezení podávání antibiotik ustoupily. Příkladem je kmen NAP1/BI/027, který získal rezistenci k fluorochinolonům v reakci na jejich široké používání ve zdravotnictví.

Nadměrné užívání antibiotik a nedostatek dostupných možností léčby zůstávají hlavními problémy v prevenci a léčbě CDI. Užívání antibiotik je rizikovým faktorem CDI i základem léčby. Bohužel užívání širokospektrých antibiotik narušuje normální střevní flóru, čímž připravuje prostředí tlustého střeva pro vznik CDI v důsledku nezabráněného šíření C. difficile.

Metronidazol a perorální vankomycin jsou dvě hlavní dostupné možnosti antibiotické léčby, ale míra recidivy CDI zůstává u obou látek vysoká. Míra recidivy CDI po počáteční léčbě je přibližně 20-25 %, přičemž míra následných recidiv CDI je 50-65 %. Kromě toho byla nedávno hlášena zvýšená míra selhání léčby metronidazolem při léčbě závažné CDI (de-finované v praktických pokynech pro léčbu CDI jako leukocytóza nejméně 15 000 buněk/μl, koncentrace kreatininu v séru nejméně 1,5násobek výchozí hodnoty, hypotenze, šok, ileus nebo megakolon). V důsledku toho doporučují pokyny Americké společnosti pro epidemiologii ve zdravotnictví (Society for Healthcare Epidemiology of America, SHEA) a Americké společnosti pro infekční nemoci (Infectious Diseases Society of America, IDSA) pro léčbu závažné infekce perorální vankomycin.

Vzhledem k nárůstu závažnosti a recidiv CDI a nedostatku alternativních léčebných postupů probíhá zkoumání nových možností léčby. V listopadu 2010 podala společnost Optimer Pharmaceuticals u Úřadu pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) žádost o nový léčivý přípravek pro použití fidaxomicinu v léčbě CDI a prevenci recidivy CDI u dospělých. V lednu 2011 bylo fidaxomicinu uděleno označení léku pro vzácná onemocnění pro léčbu CDI u dětí. Dne 27. května 2011 bylo fidaxomicinu uděleno schválení FDA pro léčbu CDI u dospělých. Tento přehled shrnuje farmakologii, klinické studie, účinnost, údaje o bezpečnosti a místo fidaxomicinu v terapii CDI

.