FGG

Dysfibrinogenemie (OMIM 134820 Aα-Chain, 134830 Bβ-Chain a 134850 γ-Chain)

U dysfibrinogenemie cirkulují v plazmě strukturální varianty fibrinogenu.9,10 Případy, kdy je dysfunkční protein přítomen v nízkých hladinách, lze označit jako hypodysfibrinogenemii. První rodina s dysfibrinogenemií (inzerce 15 aminokyselin za Gln350 v γ-řetězci ) byla popsána v roce 1964. Skutečný výskyt vrozené dysfibrinogenemie není znám, protože většina postižených jedinců je pravděpodobně asymptomatická.

Vrozené dysfibrinogenemie jsou téměř všechny autozomálně dominantní znaky způsobené missense mutacemi v genu pro fibrinogen (www.geht.or/databaseand/fibrinogen).6,9,10 Byly popsány záměny aminokyselin, které mění uvolňování fibrinopeptidů, síťování, polymeraci nebo degradaci. Diagnóza se stanoví na základě zjištění nízké hladiny fibrinogenu v testu srážlivosti založeném na rychlosti srážení ve srovnání s imunoreaktivním fibrinogenem. Nejčastěji uváděné funkční defekty jsou zjevně ovlivněny testy dostupnými v klinických laboratořích a pravděpodobně nepředstavují celé spektrum mutací způsobujících dysfunkci fibrinogenu. Varianty snadno detekovatelné v klinických laboratořích mají obvykle poruchy uvolňování fibrinopeptidů (např. FGA-Arg16His a FGA-Arg16Cys ) nebo pomalu polymerují (např. FGG-Ser434Asn , FGG-Arg275Cys a FGG-Arg275His). Ve skutečnosti přibližně 45 % mutací v databázi dysfibrinogenemie zahrnuje záměny na FGA-Arg16 nebo FGG-Arg275, což přinejmenším částečně odráží snadnost, s jakou jsou tyto varianty detekovány běžnými funkčními testy.

Většina jedinců s dysfibrinogenemií je asymptomatická.9,10 V nedávné multicentrické studii vrozené dysfibrinogenemie bylo 58 % identifikováno náhodně na základě abnormálního koagulačního testu. Během průměrné doby sledování 8,8 let byla incidence závažného krvácení 2,5 a trombózy 18,7 na 1000 pacientských let,10 přičemž odhadovaná kumulativní incidence činila 19,2 % a 30,1 % ve věku 50 let. Nebyly zjištěny žádné jasné souvislosti mezi příznaky a hladinou fibrinogenu, funkčními abnormalitami nebo genovými mutacemi, což odpovídá starším pozorováním, že běžné záměny, jako jsou FGA-Arg16His a FGA-Arg16Cys, se vyskytují jak u asymptomatických jedinců, tak u pacientů s krvácením nebo trombózou.

Příznaky krvácení bývají relativně mírné, častá je epistaxe, snadná tvorba modřin a menoragie.9,10 Závažnější krvácivé příhody včetně hematomů měkkých tkání, hemartróz, pooperačního krvácení a krvácení během těhotenství a po něm se sice vyskytují, ale jsou vzácnější. Zdá se, že k závažnému krvácení dochází především mezi 20. a 40. rokem života, částečně v důsledku hemostatických problémů souvisejících s porodem. Bylo hlášeno abnormální hojení ran a spontánní potraty.

Trombotické příhody se týkají především žilního oběhu, i když se vyskytují i arteriální příhody.9,10 Průměrný věk žilních a arteriálních příhod v jedné studii (34 a 49 let) byl výrazně nižší než u běžné populace.10 V době stanovení diagnózy byla zaznamenána vysoká prevalence žilního tromboembolismu (VTE) s výskytem během sledování podobným jako u nosičů polymorfismu faktoru V Leiden (G1691A). Mezi některými variantami fibrinogenu a žilní trombózou existuje silný vztah. Mutace spojené s trombózou se obvykle shlukují na C-konci řetězce Aα a v blízkosti místa štěpení trombinu na řetězci Bβ. Byly popsány abnormality v polymerizaci a zesíťování fibrinu, struktuře sraženiny a náchylnosti k fibrinolýze. „Dusartův syndrom“ způsobený FGA-Arg554Cys (fibrinogen Paris V) byl v několika rodinách spojen s žilní trombózou a náhlou smrtí u dospívajících a mladých dospělých. Dysfibrinogenemie byla zaznamenána u 5 z 33 pacientů s chronickou tromboembolickou plicní hypertenzí, přičemž substituce FGB-Pro235Leu byla identifikována u tří nepříbuzných pacientů. Změněná struktura fibrinu a náchylnost k fibrinolýze může mít u těchto pacientů za následek špatné rozpouštění sraženin. Navzdory těmto souvislostem byla v přehledu 2376 pacientů s žilní trombózou zjištěna dysfibrinogenemie u méně než 1 %, takže testování na abnormální fibrinogen u pacientů s žilní trombózou se obecně nedoporučuje.

Jak je uvedeno v části o nedostatku fibrinogenu, mateřský fibrinogen je nutný k udržení těhotenství. U žen s dysfibrinogenemií byla hlášena ztráta těhotenství, stejně jako peripartální krvácení a trombóza. Na rozdíl od starších zpráv výše citovaný průzkum nezjistil zvýšené riziko spontánního potratu, ale bylo zjištěno významné riziko poporodního krvácení, zejména u pacientek s předchozím krvácením v anamnéze.

Skupina mutací v C-konci řetězce Aα fibrinogenu je spojena s autozomálně dominantní dědičnou amyloidózou. Amyloidní depozita obsahují fragmenty variantního fibrinogenu. Zpočátku jsou postiženy ledviny, ale může se objevit i širší viscerální a nervové postižení. Následně dochází k postižení ledvinných štěpů amyloidem a lepší možností léčby může být transplantace jater. Alela pro jednu ze zodpovědných mutací, FGA-Glu526Val, je poměrně častá a může tvořit 5 % pacientů se zjevným sporadickým amyloidem. Získaná dysfibrinogenemie je nejčastěji diagnostikována při onemocnění jater, přičemž 80 % až 90 % pacientů s cirhózou nebo jaterním selháním vykazuje dysfunkci fibrinogenu. Zdá se, že zvýšený obsah kyseliny sialové podobně jako u fetálního fibrinogenu zhoršuje polymerizaci fibrinu in vitro, ale tento proces pravděpodobně nepřispívá podstatně k abnormální hemostáze. Monoklonální paraprotein u pacientů s mnohočetným myelomem může nespecificky interferovat s polymerací fibrinu, ale obvykle nezpůsobuje abnormální hemostázu. Získaná dysfibrinogenemie byla spojena s jinými malignitami a transplantací kostní dřeně.

Dysfibrinogenemie se často projevuje jako abnormalita při rutinním koagulačním vyšetření (PT nebo aPTT). Trombinový čas se často používá jako screeningový test dysfibrinogenemie, i když jeho senzitivita není stanovena. Test zahrnuje měření doby do vzniku sraženiny v plazmě po přidání standardního množství trombinu. Specificita pro dysfibrinogenemii je nízká, protože heparin, přímé inhibitory trombinu (argatroban, dabigatran, hirudin), zvýšené množství produktů degradace fibrinu, paraproteiny a nízké hladiny fibrinogenu prodlužují trombinový čas. Reptilázový čas se používá jako alternativní screening a je užitečný v kombinaci s trombinovým časem. Test zahrnuje vyvolání tvorby sraženiny enzymem z hadího jedu (Bothrops jararaca nebo Bothrops atrox), který uvolňuje fibrinopeptid A (ale ne fibrinopeptid B) z fibrinogenu, a není citlivý na heparin nebo přímé inhibitory trombinu. Zdánlivá plazmatická koncentrace fibrinogenu stanovená von Claussovou metodou (viz oddíl Deficit fibrinogenu) může být u některých typů dysfibrinogenemie nízká. Hladiny imunoreaktivního fibrinogenu jsou obvykle normální, ale v případech hypodysfibrinogenemie jsou snížené. U některých variant se může zdát, že produkty degradace fibrinu v séru jsou zvýšené, protože variantní fibrinogen je neúplně inkorporován do sraženiny. To může vést k falešnému dojmu, že je přítomna DIC.

Většina pacientů s dysfibrinogenemií je asymptomatická a symptomy špatně korelují s abnormalitami koagulačních testů, takže je obtížné stanovit obecná terapeutická doporučení. Pro orientaci v terapii je užitečná osobní a rodinná anamnéza pacienta. Aktivní krvácení lze léčit substituční léčbou jako u afibrinogenemie a tato léčba může být u některých pacientů indikována před invazivními zákroky. Obecně by pacienti s trombózou a dysfibrinogenemií měli být léčeni stejným způsobem jako ostatní pacienti s trombózou. Nejsou k dispozici údaje, na jejichž základě by bylo možné formulovat doporučení ohledně délky léčby; v úvahu se tedy bere anamnéza, rodinná anamnéza, koexistující onemocnění a povaha (idiopatická, související s těhotenstvím nebo operací) a závažnost trombotické příhody. Jako u každé trombotické příhody je třeba zvážit riziko krvácení spojené s prodlouženou léčbou. V několika rodinách byly s dysfibrinogenemií spojeny opakované spontánní potraty a při použití substituční léčby byla těhotenství donošena. I když někteří vyšetřovatelé doporučují začít s náhradou fibrinogenu již na počátku těhotenství, stejně jako u pacientek s afibrinogenemií, protrombotická povaha peripartálního období může u některých pacientek tento přístup odmítat

.