Fexmid

KLINICKÁ FARMAKOLOGIE

Fexmid zmírňuje křeče kosterního svalstva lokálního původu bez narušení svalové funkce. Jeúčinný při svalových křečích způsobených onemocněním centrálního nervového systému.

Cyklobenzaprin snížil nebo zrušil hyperaktivitu kosterního svalstva u několika zvířecích modelů. Studie na zvířatech naznačují, že cyklobenzaprin nepůsobí na nervosvalovém spojení ani přímo na kosternísval. Tyto studie ukazují, že cyklobenzaprin působí především v centrálním nervovém systému na úrovni mozkového kmene na rozdíl od míchy, ačkoli jeho působení na míchu může přispívat k jeho celkové relaxační aktivitě na kosterní svalstvo. Důkazy naznačují, že čistým účinkem cyklobenzaprinu je snížení tonické somatické motorické aktivity, přičemž ovlivňuje jak gama (γ), tak alfa (α) motorický systém.

Farmakologické studie na zvířatech ukázaly podobnost mezi účinky cyklobenzaprinu a strukturálně příbuzných tricyklických antidepresiv, včetně antagonismu reserpinu, noradrenergnípotenciace, silných periferních a centrálních anticholinergních účinků a sedace. Cyklobenzaprin způsobovalu zvířat mírné až střední zvýšení srdeční frekvence.

Farmakokinetika

Odhady střední perorální biologické dostupnosti cyklobenzaprinu se pohybují od 33 % do 55 %. Cyklobenzaprinvykazuje lineární farmakokinetiku v rozmezí dávek 2,5 mg až 10 mg a podléhá enterohepatální cirkulaci. Je vysoce vázán na plazmatické bílkoviny. Léčivo se kumuluje při dávkování třikrát denně a dosahuje ustáleného stavu během 3-4 dnů při plazmatických koncentracích přibližně čtyřikrát vyšších než po jednorázovém podání. V ustáleném stavu u zdravých osob, které dostávaly 10 mg t.i.d. (n=18), byla vrcholová plazmatická koncentrace 25,9 ng/ml (rozmezí 12,8-46,1 ng/ml) a plocha pod křivkou koncentrace v čase (AUC) během 8hodinového dávkovacího intervalu byla 177 ng.hod/ml (rozmezí 80-319 ng.

Cyklobenzaprin je rozsáhle metabolizován a vylučuje se především jako glukuronidy ledvinami.Cytochromy P-450 3A4, 1A2 a v menší míře 2D6 zprostředkovávají N-demetylaci, jednu z oxidačních cest pro cyklobenzaprin. Cyklobenzaprin je eliminován poměrně pomalu, s efektivním poločasem 18 hodin (rozmezí 8-37 hodin; n=18); plazmatická clearance je 0,7 l/min.

Plazmatická koncentrace cyklobenzaprinu je obecně vyšší u starších osob a u pacientů s poruchou funkce jater. (Viz PRECAUTIONS, Use In The Elderly a PRECAUTIONS, ImpairedHepatic Function.)

Starší osoby

Vzhledem k těmto zjištěním by léčba cyklobenzaprinem HCl u starších osob měla být zahájena dávkou 5 mg a pomalu titrována směrem nahoru.

Jaterní porucha

Ve farmakokinetické studii na šestnácti subjektech s jaterní poruchou (15 lehkou, 1 středně těžkou podle Child-Pughova skóre) byly AUC i Cmax přibližně dvojnásobné oproti hodnotám pozorovaným u zdravé kontrolní skupiny. Na základě těchto zjištění by měl být cyklobenzaprin HCl používán s opatrností u subjektů s mírnoujaterní poruchou, přičemž by se mělo začít s dávkou 5 mg a pomalu titrovat směrem nahoru. Vzhledem k nedostatku údajů u subjektů s těžší jaterní insuficiencí se použití přípravku Fexmid u subjektů se středně těžkou až těžkou poruchou nedoporučuje.

Nebyl zaznamenán žádný významný vliv na plazmatické hladiny nebo biologickou dostupnost cyklobenzaprinu HCl nebo aspirinupři současném podávání jedné nebo více dávek obou léčivých látek. Současnépodávání cyklobenzaprinu HCl a naproxenu nebo diflunisalu bylo dobře snášeno bez hlášenýchneočekávaných nežádoucích účinků. Kombinovaná léčba cyklobenzaprinem HCl s naproxenem však byla spojena s více nežádoucími účinky než léčba samotným naproxenem, především v podobě ospalosti. Nebyly provedeny žádné dobře kontrolované studie, které by naznačovaly, zda cyklobenzaprin HCl zvyšuje klinický účinek aspirinu nebo jiných analgetik, nebo zda analgetika zvyšují klinickýúčinek cyklobenzaprinu HCl u akutních muskuloskeletálních stavů.

Klinické studie

Bylo provedeno osm dvojitě zaslepených kontrolovaných klinických studií u 642 pacientů, které porovnávaly cyklobenzaprin HCl 10 mg, diazepam** a placebo. Byly hodnoceny svalové křeče, lokální bolest a citlivost,omezení pohyblivosti a omezení aktivit denního života. Ve třech z těchto studiíbylo zaznamenáno významně větší zlepšení při léčbě cyklobenzaprinem HCl než při léčbě diazepamem, zatímco v ostatních studiích bylo zlepšení po obou léčbách srovnatelné.

Ačkoli frekvence a závažnost nežádoucích účinků pozorovaných u pacientů léčených cyklobenzaprinem HCl byly srovnatelné s těmi, které byly pozorovány u pacientů léčených diazepamem, sucho v ústech bylo pozorováno častěji u pacientů léčených cyklobenzaprinem HCl a závratě častěji u pacientů léčených diazepamem. Výskyt ospalosti, nejčastějšího nežádoucího účinku, byl u obou přípravků podobný.

Účinnost cyklobenzaprinu HCl 5 mg byla prokázána ve dvou sedmidenních, dvojitě zaslepených,kontrolovaných klinických studiích, do kterých bylo zařazeno 1405 pacientů. Jedna studie srovnávala cyklobenzaprin HCl 5 a 10 mgt.j. s placebem a druhá studie srovnávala cyklobenzaprin HCl 5 a 2,5 mg t.j. s placebem.primární koncové ukazatele obou studií byly stanoveny na základě údajů získaných od pacientů a zahrnovaly globální dojem změny, užitečnost léku a úlevu od počínající bolesti zad. Každý koncový ukazatel se skládal ze skóre na pětibodové hodnotící škále (od 0, tj. nejhorší výsledek, po 4, tj. nejlepší výsledek).Sekundární koncové ukazatele zahrnovaly lékařské hodnocení přítomnosti a rozsahu hmatných svalových křečí.

Srovnání skupin s 5 mg cyklobenzaprinu HCl a placebem v obou studiích prokázalo statisticky významnou superioritu dávky 5 mg pro všechny tři primární koncové ukazatele v 8. den a ve studii srovnávající 5 a 10 mg také ve 3. nebo 4. den. Podobný účinek byl pozorován u cyklobenzaprinu HCl10 mg (všechny koncové body). Lékařem hodnocené sekundární koncové body také ukázaly, že cyklobenzaprin HCl 5 mg byl spojen s větším snížením hmatných svalových křečí než placebo.

Analýza údajů z kontrolovaných studií ukazuje, že cyklobenzaprin HCl způsobuje klinickézlepšení bez ohledu na to, zda dochází k sedaci.

Program sledování

Program sledování po uvedení na trh byl proveden u 7607 pacientů s akutními muskuloskeletálními poruchami a zahrnoval 297 pacientů léčených cyklobenzaprinem HCl 10 mg po dobu 30 dnů nebo déle. celková účinnost cyklobenzaprinu HCl byla podobná účinnosti pozorované ve dvojitě slepých kontrolovaných studiích; celkový výskyt nežádoucích účinků byl nižší (viz NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY).

.